CC BY
194
УДК 616.248:575
Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2012. Вып. 4
В. Н. Минеев, Л. Н. Сорокина, А. В. Еремеева
ТРАНСКРИПЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ GATA-3, FOXP3 И ИХ КООПЕРАТИВНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова» Минздравсоцразвития России
В последнее время все больший интерес представляет изучение генетических механизмов развития различных заболеваний. Предполагается, что исследования в данной сфере помогут разработать и внедрить в область практического применения новые лекарственные препараты.
В связи с широкой распространенностью бронхиальной астмы становится актуальным изучение межклеточных взаимодействий при данном заболевании. Т-лимфоциты играют важнейшую роль в возникновении воспаления, посредством выработки цито-кинов. Важно отметить, что иммунный ответ способен развиваться лишь в одном направлении, так как цитокины Th2 ингибируют активность и наоборот. Несмотря на то, что в процессе задействован целый ряд клеток, именно инфильтрация Th2 обусловливает развитие гиперреактивности дыхательных путей и, как следствие, клиническую картину бронхиальной астмы [1].
Одними из ключевых компонентов, участвующих в этом механизме, являются транскрипционные факторы, антагонистичные по своему действию — GATA-3 и FOXP3, взаимодействующие с с-Ма£ T-bet, NF-kB и NFAT во время реализации своих функций.
Данная система представляет большой интерес с позиции изучения патогенеза воспалительных заболеваний легких, так как все больше исследований выявляет повышение уровня GATA-3 и c-Maf у пациентов, страдающих бронхиальной астмой [2-5], и связанное с ним изменение уровня экспрессии T-bet и FOXP3.
Транскрипционный фактор GATA-3. GATA-3 относится к семейству, включающему в себя 6 транскрипционных факторов (GATA 1-6), содержащих общий ДНК фрагмент (A/G)GATA(A/G) и концевой цинксодержащий домен [6].
Установлено, что GATA-белки можно разделить на гемопоэтические (GATA-1, GATA-2, GATA-3) и негемопоэтические (GATA-4, GATA-5, GATA-6). Так, дефекты GATA-1 выявлялись при острой мегакариоцитарной лейкемии, GATA-2 — при апла-стической анемии, миелодиспластическом синдроме [7]. Удаление гена GATA-3 у мыши влечет за собой гибель эмбриона в результате дефектов гемопоэза и центральной нервной системы [8]. В то же время GATA-6 представляет собой фактор, вырабатывающийся в тканях мезодермального и энтодермального происхождения, мутации и гиперэкспрессия которого выявляется при онкозаболеваниях легких, желудочно-кишечного тракта, яичников. Кроме того, в рамках нашего обзора представляет интерес способность моноцитов и клеток бронхиального эпителия продуцировать GATA-4 и GATA-6.
© В. Н. Минеев, Л. Н. Сорокина, А. В. Еремеева, 2012
GATA-3 играет важнейшую роль в развитии аллергических заболеваний, участвуя в регуляции высвобождения цитокинов из Th2 [3, 9, 10]. Т-клетки экспрессируют именно GATA-3, а не другие белки этого семейства [6]. В ходе проведения исследований было убедительно доказано, что уровень GATA-3 значительно выше у больных бронхиальной астмой, чем у здоровых людей [11].
В 2001 г. группа исследователей (G. Caramori е! al.) изучала вопрос возможности повышения секреции других GATA-белков при бронхиальной астме. Было выявлено, что моноциты и клетки бронхиального эпителия экспрессируют одинаковое количество GATA-4 и GATA-6 у больных бронхиальной астмой и у здоровых людей. Свидетельств повышения уровня GATA-4 и GATA-6 при бронхиальной астме не найдено [6].
При изучении связи между клеточным составом периферической крови и уровнем экспрессии GATA-3 была выявлена положительная зависимость между абсолютным количеством периферических лимфоцитов и эозинофилов. В то же время количество нейтрофилов в мокроте и уровень экспрессии GATA-3 имели отрицательную корреляционную связь [12].
В исследованиях была продемонстрирована непосредственная связь между возрастанием экспрессии GATA-3 и усиленной выработкой цитокинов Th2 [13]. Кроме того, была выявлена закономерность между значениями ОФВ1 и уровнем GATA-3 в мокроте, что позволило сделать предположение о возможности оценки степени тяжести бронхиальной астмы в зависимости от выраженности экспрессии GATA-3 [11]. Однако по результатам другого исследования, корреляционная связь между ОФВ1 и уровнем GATA-3 в лимфоцитах периферической крови отрицательная [12].
Транскрипционный фактор FOXP3. FOXP3 (forkhead transcription fаctor) вырабатывается в регуляторных T-лимфоцитах. Одной из его составных частей является fork-head (FKH) домен, чей дефект неоднократно выявлялся у пациентов с X-linked синдромом (IPEX). Мутации в гене FOXP3 ведут к развитию фатальных лимфопроли-феративных заболеваний, сопровождающихся развитием мультиорганной патологии, за счет аномалий развития и функционирования популяции Т-клеток [14, 15].
Среди FOXP-группы транскрипционных факторов, включающей FOXP1, FOXP2 и FOXP3, только последний обладает способностью ингибировать выработку IL-2, IL-4 и inf-y в Т-лимфоцитах. Предполагалось, что если FOXP содержит идентичный ДНК-связывающий домен, то в этом случае все представители данной группы связывают и ингибируют активность IL-2. Однако исследования показали, что только FOXP3 обладает способностью влиять на экспрессию генов Т-клеток [8].
Tранскрипционный фактор T-bet. T-bet — транскрипционный фактор, вырабатываемый CD4+-клетками (T-лимфоцитами), связанный с возникновением гиперреактивности дыхательных путей. Т-bet оказывает непосредственное влияние на диффе-ренцировку наивных Т-лимфоцитов в ТЫ [16].
Основная функция T-bet в развивающихся Th1 — снижение уровня GATA-3 и подавление ее функций. Так, у мышей с целенаправленно удаленным геном T-bet развивалась гиперреактивность и воспаление дыхательных путей. Также выявлялось их ремоделирование, возможно, вследствие диспозиции коллагена III типа в результате трансформации фибробластов в миофибробласты [4, 17].
Tранскрипционный фактор с-Ма£ Он необходим для активации синтеза IL-4 в Th2 [5]. В настоящее время считается, что c-Maf непосредственно активирует экспрессию гена IL-4 совместно с другими транскрипционными факторами (напри-
мер, NFAT, junB), и подавляет выработку IFN-y независимо от IL-4. Однако в ходе проведения исследований разными группами ученых были получены противоположные результаты.
По одним данным у c-Maf -/- мышей выявлялась гиперпродукция IL-4, в то время как уровень IL-5 и IL-13 оставался неизменным [18]. На основании этих результатов предполагалось, что c-Maf является ключевым фактором регуляции синтеза IL-4 и не оказывает значительного влияния на синтез других цитокинов.
Однако в рамках других исследований было установлено, что c-Maf не представляется важным фактором, необходимым для активации промотора IL-4 [2]: показано, что мутация в c-Maf-связывающем сайте (в промоторе гена IL-4) оказывает незначительное влияние на его функцию [19].
Регуляция дифференцировки Т-клеток. Рассмотрим подробнее внутриклеточные механизмы, регулирующие дифференцировку Т-клеток при участии описанных транскрипционных факторов.
При воздействии на наивный СD4-лимфоцит IL-4 или IL-12, INF-y происходит его дифференцировка в Th2 или Th1 соответственно. В T-лимфоцитах происходит запуск белков, отвечающих за синтез соответствующих цитокинов. В Th1 активируется T-bet, а в Th2 — GATA-3 [20]. Важнейшим фактом, обусловливающим развитие воспаления, является способность GATA-3 и Т-bet ингибировать друг друга.
Активация и реализация функций GATA-3. Активация GATA-3 возможна двумя путями: через TCR-рецептор (при небольшом количестве воздействующего антигена [21]) и через IL-4 — STAT6 активацию (при большом количестве антигена). По данным Zhang et al. активация TCR-рецептора может включать стимуляцию цАМФ-зависимых клеточных путей. Опыты подтвердили, что связывание TCR с антигеном ведет к повышению внутриклеточного уровня цАМФ. Таким образом, нельзя исключить, что GATA-3 непосредственно влияет на функционирование цАМФ во время активации и дифференцировки Т-клеток [22].
Реализация функций GATA-3 осуществляется путем непосредственного связывания с локусами генов Th2. Кроме того, под действием GATA-3 происходит изменение гистонов (Н3К4, Н3К14), расположенных в локусах генов, кодирующих IL-4, IL-5, IL-13. В результате этого процесса происходит трансформация хроматина, делающая его способным связываться с транскрипционными факторами (рис. 1).
Необходимо отметить, что кроме ремоделирования хроматина, GATA-3 может индуцировать транскрипцию генов IL5 и IL13, связываясь с их промотором напрямую [21].
Рассмотрим способы, с помощью которых GATA-3 подавляет функционирование Th1. Этот процесс протекает двумя путями: за счет выработки IL-4 [20], который подавляет продукцию INF-y, и непосредственно под действием GATA-3.
Остановимся на втором пути подробнее. Влияние GATA-3 реализуется несколькими способами:
— посредством ингибирования STAT4, фактора, играющего ключевую роль в дифференцировке Th1 и участвующего в экспрессии рецептора IL-12R^2;
— за счет блокирования Runx3-зависимого (RUNT-related transcription factor) синтеза INF-y;
— путем непосредственного подавления мРНК IL-12R^2, что резко снижает способность клеток взаимодействовать с IL-12 (рис. 2).
Рис. 1. Молекулярные механизмы регуляции дифференцировки Th1 и Th2: CNS-1 (conserved non-coding sequence), HSVa, CGRE (the conserved GATA response element) являются частью IL4 и IL13 генов, необходимых для синтеза IL-4 и IL-13 соответственно. LCR (locus control region) содержит 3 сайта, с которыми связывается GATA-3: RHS5 и RHS6 (2 сайта) (ген Rad50) (модифицировано по [21]).
Рис. 2. Пути подавления функционирования под непосредственным влиянием ОАТА-3 (модифицировано по [21])
Runx3 обладает способностью связываться с сайтами гена (HS-сайт и С№-регион). Основной функцией этого транскрипционного фактора является регулирование Ш-12 — независимой выработки ШБ-7. Кроме того, данный процесс может осуществляться посредством взаимодействия с факторами семейства Т-Бй [21].
Связывание ОАТА-3 напрямую с геном с последующим включением сайта С№+40, имеет аналогичный эффект — подавление функционирования (рис. 2) [21].
Также ОАТА-3 может выполнять роль ингибитора экспрессии Т-Бй за счет связывания с локусом ТЬх21 с последующим ремоделированием хроматина и супрессией
посредством блокирования функций ^1-связанных белков ^ипх3, Т-Бй) и генов ^ (Ш12ф2, STAT4, ТЬх21 и Ifng).
Еще одним путем влияния на выработку цитокинов является воздействие на р38 МАРК. Было показало, что для переноса ОАТА-3 из цитоплазмы в ядро необходимо фосфорилирование посредством р38 МАРК с последующим участием транспортного белка импортина-в (рис. 1, 2). Соответственно, экспрессия генов цитокинов ^2 блокируется при ингибировании р38 МАРК, что и было доказано в ходе исследований. Кроме того, удалось подтвердить предыдущие сообщения о прямом фосфори-лировании ОАТА-3 р38 МАРК в ответ на действие цАМФ [10, 23].
STAT-белки и фактор c-Maf. Остановимся подробнее на роли STAT-белков и фактора с-МАБ. STAT6 играет важнейшую роль в Ш-4-зависимом пути регуляции синтеза №N-7 в^1 [9]. Исследования показали, что связывание Ш-4 рецептора ведет к активации STAT6 в ^1, процессу, необходимому для Ш-4-зависимого ингибирования №N-7 и последующей активации ОАТА-3 [24]. Предполагается, что ингибирование происходит за счет способности STAT6 и STAT6-индуцированных факторов негативно влиять на транскрипцию гена №N-7 [20]. Представляется закономерным выявление повышения экспрессии STAT6 у больных аллергической бронхиальной астмой [25, 26].
В то же время в исследовании Yamamoto й а1. была продемонстрирована обратная закономерность: под действием №N-7 наблюдалось неполное подавление Ш-4-индуцированной активации STАT6 и немедленное блокирование фосфорилирования STAT6 [27].
Посредством воздействия ШБ-7, Ш-12 на STAT1 и STAT4 происходит подавление ОАТА-3 [24]. Обращает на себя внимание тот факт, что в зависимости от вида триггера возможна активация как STAT1, так и STAT6, что влечет за собой дифференцировку соответствующего Т-лимфоцита [28] (рис. 3).
По данным Р. Christodoulopoulos et а1. количество клеток, вырабатывающих STAT6, в противоположность клеткам, экспрессирующим ОАТА-3 и с-Ма£ значительно ниже при неатопической астме, чем при атопической [9]. Уровень c-Maf и STAT6 в бронхиальном секрете выше у больных бронхиальной астмой. Таким образом, предполагается, что Ш-4 и STAT6 больше связаны с атопией.
Оценивая функции STAT-белков в дифференцировке Т-клеток, важно отметить несколько важных моментов. STAT5 активируется в после взаимодействия с Ш-12 и анти-Ш-4. Однако выборочная активация STAT3 и STAT5 в происходит не только после поляризации, но также и после TCR-индуцированной рестимуля-ции в отсутствии Ш-12 и анти-Ш-4. Это показывает, что ^1-зависимая активация STAT3 и STAT5 связана с дифференцировкой больше, чем с действием Ш-12 [31].
Рис. 3. Ключевые транскрипционные факторы в дифференцировке и Th2:
Взаимодействуя с факторами транскрипции NFAT, NF-kB, STAT1 индуцирует экспрессию T-bet, который, в свою очередь, стимулирует синтез IL-12R, усиливающего IL-12-STAT4 взаимодействие. Выявлено, что T-bet и Runx3 обладают способностью ингибировать Th2, подавляя активность GATA-3 и путем прямой репрессии гена IL-4 с помощью активации сайленсера в локусе IL-4. GATA-3 активирует c-Maf-транскрипционный фактор, стимулирующий транскрипцию IL-4. Предполагается, что c-Maf не способен индуцировать экспрессию IL-4 и инициировать «программу» Th2 в развивающихся Th1 в одиночку [29, 30].
STAT4 способен индуцировать экспрессию IL-12R^2 в отсутствие T-bet. Закономерен обратный процесс: ингибирование IL-12R^2 посредством GATA-3 осуществляется за счет подавления STAT4 [32]. В CD4+-лимфоцитах экспрессия T-bet инициируется взаимодействием TCR и IL-12/STAT4 и достигает своего максимума на фоне IFN-Y/STAT1 влияния [31, 32].
Реализация функций FOXP3. В физиологических условиях FOXP3 является ре-прессором двух факторов, являющихся ключевыми для экспрессии генов цитокинов NF-kB и NFAT [8].
NF-kB относится к семейству Rel белков. В неактивной клетке находится в цитоплазме в форме, связанной с белком-ингибитором kB, для активации необходимо фосфорилирование этого белка. Исследования показали, что у животных с дефектами генов, кодирующих компоненты NF-kB, отмечаются дефекты иммунного и воспалительного ответа [33]. Важность NF-kB обусловлена его способностью активировать многие медиаторы воспаления [34].
NFAT — Nuclear factor of activated T cells. Потенциальные мишени NFAT — гены, кодирующие IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, GM-CSF и т. д. В рамках нашего обзора он представляется интересным своей ролью в развитии эозинофилии при бронхиальной астме [33].
Под действием FOXP3 происходит прямое блокирование NF-kB, кроме того, проксимальный сайт NFAT — Р0, влияющий на транскрипцию гена IL-4, теряет способность активировать его экспрессию [19]. За счет этих процессов происходит подавление функций зрелых периферических Т-лимфоцитов.
Выявлены две изоформы гена FOXP3. При искусственном удалении предполагаемых ключевых экзонов сохранялась способность FOXP3 к подавлению активации Т-клеток. Остается неясным, будут ли изоформы иметь разные функции [35].
Чем же обусловлен уровень FOXP3? Подавление экспрессии осуществляется путем непосредственного связывания GATA-3 с промотором гена, кодирующего FOXP3. Также было продемонстрировано, что FOXP3 негативно регулируется некоторыми ци-токинами, например IL-4 [36].
В то же время для синтеза FOXP3 необходима цитокин-индуцированная активация STAT5. Удаление цитокинов, активирующих STAT5, вызывало снижение экспрессии FOXP3. Способностью индуцировать экспрессию FOXP3 обладает не только IL-2, но и IL-7 и IL-15 — другие, активирующие STAT5, цитокины [35].
Обобщая влияние GATA-3 на экспрессию различных цитокинов, отметим, что GATA-3 может влиять на снижение уровня IFN-y не только в зрелых Th1, но и непосредственно в наивных T-клетках [15]. Предполагается, что избыточная экспрессия GATA-3 не влечет за собой увеличения количества IL-4, в то время как выработка IL-5 и IL-13 является полностью GATA-3 зависимой.
В то же время в ходе исследований было установлено: ген IL-5 не экспрессируется в неактивированном Th2, несмотря на высокий базальный уровень GATA-3. Возможны два объяснения этого процесса:
— активация посредством GATA-3 требует посттрансляционной модификации (было обнаружено два сайта фосфорилирования протеинкиназы А и протеин-киназы С);
— активация промотора IL-5 требует связывания белка с АР-1 сайтом [22]. АР-1 (activator protein-1) — транскрипционный фактор, состоящий из прото-онкогенов c-fos, c-jun, участвует в транскрипции многих воспалительных медиаторов [33].
Изучение механизмов кооперативных взаимодействий при бронхиальной астме описанных выше транскрипционных факторов может оказать сильное влияние на разработку подходов к лечению заболеваний бронхолегочной системы путем подавления самого воспалительного процесса на клеточном уровне. В процессе проведения исследований, анализирующих возможность влияния на транскрипционные факторы (GATA-3, FOXP3, T-bet, c-Maf) в терапевтических целях, были получены первые положительные результаты [37], что обусловливает целесообразность дальнейшего проведения исследований в этом направлении с целью выявления новых мишеней действия лекарственных препаратов.
Литература
1. Yamashita N., Tashimo H., Ishida H. et al. Involvement of GATA-3-dependent Th2 lymphocyte activation in airway hyperresponsiveness // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006. Vol. 290, Iss. 6. P. 1045-1051.
2. Georas S. N., Guo J., De Fanis U. et al. T-helper cell type-2 regulation in allergic disease // Eur. Respir. J. 2005. Vol. 26, Iss. 6. P. 1119-1137.
3. Kowalski M. L., Alam R. Signal transduction mechanisms as new targets for allergists // Allergy. 2001. Vol. 56, Iss. 6. P. 199-203.
4. Little F. F., Center D. M. Induced sputum analysis for T helper type 2 cell regulation: closing the loop // Chest. 2003. Vol. 123, N 6. P. 1786-1788.
5. Taha R., Hamid Q., Cameron L., Olivenstein R. T helper type 2 cytokine receptors and associated transcription factors GATA-3, c-MAF, and signal transducer and activator of transcription factor-6 in induced sputum of atopic asthmatic patients // Chest. 2003. Vol. 123, N 6. P. 2074-2082.
6. Caramori G., Lim S., Ito K. et al. Expression of GATA family of transcription factors in T-cells, monocytes and bronchial biopsies // Eur. Respir. J. 2001. Vol. 18, Iss.3. P. 466-473.
7. Fadilah S. A., Cheong S. K., Roslan H. et al. GATA-1 and GATA-2 gene expression is related to the severity of dysplasia in myelodysplastic syndrome // Leukemia. 2002. Vol. 16, Iss. 8. P. 1563-1565.
8. Bettelli E., Dastrange M., Oukka M. Foxp3 interacts with nuclear factor of activated T cells and NF-kB to repress cytokine gene expression and effector functions of T helper cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102, Iss. 14. P. 5138-5143.
9. Christodoulopoulos P., Cameron L., Nakamura Y. et al. Th2 cytokine-associated transcription factors in atopic and nonatopic asthma: evidence for differential signal transducer and activator of transcription 6 expression // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. Vol. 107, N 4. P. 586-591.
10. Maneechotesuwan K., Xin Y., Ito K. et al. Regulation of Th2 cytokine genes by p38 MAPK-medi-ated phosphorylation of GATA-3 // J. Immunol. 2007. Vol. 178, Iss. 4. P. 2491-2498.
11. Eman M., Manal E., Hoda B., Dalia E. GATA-3 mRNA expression in bronchial asthma. Effect of inhaled corticosteroid therapy // Tanta Med. Sc. J. 2007. Vol. 2, N 2. P. 5-15.
12. Минеев В. Н., Сорокина Л. Н., Нёма М. А. Экспрессия транскрипционного фактора GATA-3 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2010. Т. 12, № 1-2. С. 21-28.
13. Tamauchi H., Terashima M., Ito M. et al. Evidence of GATA-3-dependent Th2 commitment during the in vivo immune response // Int. Immunol. 2004. Vol. 16, N 1. P. 179-187.
14. Fontenot J. D., Gavin M. A., Rudensky A. Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells // Nat. Immunol. 2003. Vol. 4, Iss. 3. P. 330-336.
15. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3 // Science. 2003. Vol. 299, Iss. 5609. Р. 1057-1061.
16. Raby B. A., HwangE. S., Van Steen K. et al. T-bet polymorphisms are associated with asthma and airway hyperresponsiveness //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. Vol. 173, N 1. P. 64-70.
17. Finotto S., HausdingM., Doganci A. et al. Asthmatic changes in mice lacking T-bet are mediated by IL-13 // Int. Immunol. 2005. Vol. 17, N 8. P. 993-1007.
18. Ray A., Cohn L. Th2 cells and GATA-3 in asthma: new insights into the regulation of airway inflammation // J. Clin. Invest. 1999. Vol. 104, Iss. 8. P. 985-993.
19. Wierenga E. A., Walchner M., Kick G. et al. Evidence for suppressed activity of the transcription factor NFAT1 at its proximal binding element P0 in the IL-4 promoter associated with enhanced IL-4 gene transcription in T cells of atopic patients // Int. Immunol. 1999. Vol. 11, N 2. P. 297-306.
20. Wurtz O., Bajenoff M., Guerder S. IL-4-mediated inhibition of IFN-y production by CD4+ T cells proceeds by several developmentally regulated mechanisms // Int. Immunol. 2004. Vol. 16, N 3. P. 501-508.
21. Yagi R., Zhu J., Paul W. E. An updated view on transcription factor GATA3-mediated regulation of Th1 and Th2 cell differentiation // Int. Immunol. 2011. Vol. 23, N 7. P. 415-420.
22. Zhang D. H., Cohn L., Ray P. et al. Transcription factor GATA-3 is differentially expressed in murine Th1 and Th2 cells and controls Th2-specific expression of the interleukin-5 gene // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272, N 34. P. 21597-21603.
23. Tokoyoda K., Tsujikawa K., Matsushita H. et al. Up-regulation of IL-4 production by the activated cAMP/cAMP-dependent protein kinase (protein kinase A) pathway in CD3/CD28-stimulated naive T cells // Int. Immunol. 2004. Vol. 16, N 5. P. 643-653.
24. Farrar D. J., Asnagli H., Murphy K. M. T helper subset development: roles of instruction, selection, and transcription // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 109, Iss. 4. P. 431-435.
25. Минеев В. Н., Сорокина Л. Н. Экспрессия STAT6 в лимфоцитах периферической крови у больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2007. Т. 9, № 4-5. С. 405-410.
26. Минеев В. Н., Сорокина Л. Н., Трофимов В. И. Фундаментальные и клинические аспекты JAK-STAT-сигнализации. СПб.: ВВМ, 2010. 120 с.
27. Yamamoto S., Kobayashi I., Tsuji K. et al. Upregulation of interleukin-4 receptor by interferon-^: enhanced interleukin-4-induced eotaxin-3 production in airway epithelium // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2004. Vol. 31, N 4. P. 456-462.
28. Yu H. R., Chang J. C., Chen R. F. et al. Different antigens trigger different Th1/Th2 reactions in neonatal mononuclear cells (MNCs) relating to T-bet/GATA-3 expression // J. Leukoc. Biol. 2003. Vol. 74, Iss. 5. P. 952-958.
29. Naito T., Tanaka H., Naoe Y., Taniuchi I. Transcriptional control of T-cell development // Int. Immunol. 2011. Vol. 23, N 11. P. 661-668.
30. Passerini L., Allan S., Battaglia M. et al. STAT5-signaling cytokines regulate the expression of FOXP3 in CD4+CD25+ regulatory T cells and CD4+CD25 — effector T-cells // Int. Immunol. 2008. Vol. 20, N 3. P. 421-431.
31. Yamada S., Tsukada J., Yoshimura A., Kubo M. Computer simulation of the role of SOCS family protein in helper T cell differentiation // Int. Immunol. 2006. Vol. 18, N 2. P. 335-345.
32. Usui T., Preiss J. C., Kanno Y. et al. T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IF№y gene acetylation and transcription // J. Exp. Med. 2006. Vol. 203, N 3. P. 755-766.
33. Rahman I., MacNee W. Role of transcription factors in inflammatory lung diseases // Thorax. 1998. Vol. 53, N 7. P. 601-612.
34. Gagliardo R., Chanez P., Mathieu M. et al. Persistent activation of nuclear factor-кВ signaling pathway in severe uncontrolled asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. Vol. 168, N 10. P. 11901198.
35. Smith E. L., Finney H. M., Nesbitt A. M. et al. Splice variants of human FOXP3 are functional inhibitors of human CD4+ T-cell activation // Immunology. 2006. Vol. 119. P. 203-211.
36. Mantel P. Y., Kuipers H., Boyman O. et al. GATA3-driven Th2 responses inhibit TGF-b1-induced FOXP3 expression and the formation of regulatory T cells // PLoS Biol. 2007. N 12.
37. Finotto S., De Sanctis G. T., Lehr H. A. et al. Treatment of allergic airway inflammation and hy-perresponsiveness by antisense-induced local blockade of GATA-3 expression // J. Exp. Med. 2001. Vol. 193, Iss. 11. P. 1247-1260.
Статья поступила в редакцию 2 июля 2012 г.
