CC BY
42022, том 25, № 4
УДК: 616-006.66: 616-091.8: 571.27
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ DOI: 10.29039/2070-8092-2022-25-4-29-36
РЕГИОНАЛЬНАЯ СПЕЦИФИКА МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РЕСПУБЛИКЕ КРЫМ
Кальфа М. А.1, Грицкевич О. Ю.2, Макалиш Т. П.2, Голубинская Е. П.2, Кубышкин А. В.3, Фомочки-
на И. И.3, Зяблицкая Е. Ю.2, Беренштейн М. В.2, Крамарь Т. П.2, Архипенко А. Л.2, Моцарь В. В.4
'Клинический медицинский многопрофильный центр Святителя Луки (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 29505', бул. Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
2Центральная научно-исследовательская лаборатория, Зкафедра общей и клинической патофизиологии, 4кафедра педиатрии с курсом детских инфекционных болезней, Институт «Медицинская академия имени С. И. Ггоргиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 29505', бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Кальфа Маргарита Алексеевна, к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики отделения лабораторных исследований, клинический медицинский многопрофильный центр Святителя Луки (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», e-mail: rita.kalfa@mail.ru For correspondence: Kalfa M.A., PhD, Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics, Department of Laboratory Research, Clinical Medical Multidisciplinary Center of St. Luke of Vernadsky CFU, e-mail: rita.kalfa@mail.ru
Information about authors:
Ralfa M. A., https://orcid.org/0000-0002-7179-3402 Gritskevich O. Yu., https://orcid.org/0000-0002-0312-9972 Makalish T. P., https://orcid.org/0000-0003-1884-2620 Golubinskaya E. P., https://orcid.org/0000-0003-3917-924X Kubyshkin A. V., https://orcid.org/0000-0002-1309-4005 Fomochkina I. I., https://orcid.org/0000-0003-3065-5748 Zyablitskaya E. Yu., https://orcid.org/0000-0001-8216-4196 Berenshteyn M. V., https://orcid.org/0000-0002-4569-513 Archipenko A. L., https://orcid.org/0000-0002-0738-7936 Kramar T. P., https://orcid.org/0000-0003-2632-0451 Motsar V. V., https://orcid.org/0000-0001-7458-7121
РЕЗЮМЕ
Рак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день является одним из основных злокачественных неопластических процессов по распространенности среди лиц мужского пола в большинстве стран мира. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации частота встречаемости локализованного рака предстательной железы при наличии мутации BRCA1 и BRCA2 составляет 19%, и 23% при метастатической его форме. Для определения максимально эффективной терапевтической стратегии необходимо выявление новых биомаркеров, указывающих на агрессивность либо индолентное течение опухолевого процесса. Одним из потенциальных биомаркеров агрессивного течения РПЖ может являться экспрессия молекул белка PD-L1. Целями нашей работы было определение уровня экспрессии PD-L1 тенденцию встречаемости терминальных и спорадических мутаций на территории Республике Крым среди коренного населения полуострова. Предметом исследования являлись венозная кровь и опухолевая ткань пациентов с РПЖ. Полученные результаты позволяют утверждать, что позитивный PD-L1-статус чаще определяется у пациентов с распространенным опухолевым процессом, в Республике Крым у коренных жителей региона спорадический тип мутаций при РПЖ преобладает над герминальным и необходимо более углубленное исследование экспрессии маркеров PDL-1 с тщательным подбором групп пациентов в зависимости от стадии и наличии либо отсутствии гормональной резистентности.
Ключевые слова: рак предстательной железы, PD-L1, BRCA2, прогностические биомаркеры
REGIONAL SPECIFICITY OF MOLECULAR GENETIC SIGNS OF PROSTATE CANCER
IN THE REPUBLIC OF CRIMEA
Ealfa M. A.1, Gritskevich O. Yu.2, Makalish T. P.2, Golubinskaya E. P.2, Kubyshkin A. V.2, Fomochkina I. I.2, Zyablitskaya E. Yu.2, Berenshteyn M. V.2, Archipenko A. L.2, Kramar T. P.2, Motsar V. V.2
'Clinical Medical Multidisciplinary Center of St. Luke of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia 2lnstitution «Medical Academy named after S. I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Prostate cancer (PC) is currently one of the main malignant neoplastic processes in terms of prevalence among males in most countries of the world. According to the Ministry of Health of the Russian Federation, the incidence of localized prostate cancer in the presence of BRCA1 and BRCA2 mutations is 19%, and 23% in its
metastatic form. To determine the most effective therapeutic strategy, it is necessary to identify new biomarkers that indicate the aggressiveness or indolent course of the tumor process. One of the potential biomarkers of the aggressive course of prostate cancer may be the expression of PD-L1 protein molecules. The aim of our work was to determine the level of expression of PD-L1, the trend in the occurrence of germline and sporadic mutations in the territory of the Republic of Crimea among the indigenous population of the peninsula. The subject of the study was venous blood and tumor tissue of patients with prostate cancer. The results obtained allow us to state that a positive PD-L1 status is more often determined in patients with a widespread tumor process, in the Republic of Crimea, in the indigenous inhabitants of the region, the sporadic type of mutations in prostate cancer prevails over the germinal type, and a more in-depth study of the expression of PDL-1 markers with careful selection of groups is needed. patients depending on the stage and the presence or absence of hormonal resistance.
Key words: prostate cancer, PD-L1, BRCA2, prognostic biomarkers.
Рак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день является одним из основных злокачественных неопластических процессов по распространенности среди лиц мужского пола в большинстве стран мира [1]. В тоже, время РПЖ является достаточно противоречивой патологией. Учитывая частоту встречаемости данной нозологии, многие страны на государственном уровне проводят дорогостоящие скрининги мужского населения с целью ранней выявляемости РПЖ, что в последующем приводит к еще большим затратам на лечение. Отличительной чертой медицинского менеджмента РПЖ является гипердиагностика и агрессивное лечение, однако, более 70% мужчин в возрасте старше 70 лет имеют гистологические признаки РПЖ [2]. Необходимо отметить, что у значительной части данной когорты пациентов неопластический процесс будет иметь латентное течение, медленную либо умеренно быструю скорость роста. Пятилетняя выживаемость мужчин с верифицированным заболеванием при местных формах превышает 99%, а при метастатическом РПЖ (мРПЖ) - 31%, общий показатель выживаемости достигает 98%. Многие пациенты, особенно с локализованными формами РПЖ, не нуждаются в агрессивной терапии, т.к. данные опухоли не имеют выраженного летального потенциала и зачастую являются клинически неактивными [3]. Однако у части пациентов РПЖ имеет агрессивное течение и именно данным пациентам необходима не только своевременная диагностика, но и подбор оптимальной терапии [5].
Оптимальная стратегия наблюдения за мужчинами, получающими лечение от рака предстательной железы, не определена. Необходимо выявление пациентов с потенциально агрессивными формами РПЖ. Критериями, позволяющие оценить агрессивность течения опухолевого процесса, являются уровень простатспецифиче-ского антигена (ПСА) в периферической крови, дифференцировка опухоли, оцененная по шкале Глиссон, прогностические группы по классификации ISUP (International Society of Uropatologist). Однако, данные показатели не всегда позволяют оценить агрессивность РПЖ, что может приво-
дить либо к неоправданно агрессивной тактике лечения, либо наоборот - недооценке тяжести заболевания [6].
При оценке эффективности лечения, раннего выявления рецидива или прогрессирования заболевания, использование суррогатных контрольных точек для принятия клинических решений является спорным вопросом, и доказательства того, что изменение тактики ведения пациентов на основе данных показателей приводит к клинической пользе, слабы. Часто считается, что повышение уровня ПСА в периферической крови является маркером прогрессирования опухоли. Однако даже если повышение онкомаркера может ассоциироваться с высоким риском прогрессирования рака предстательной железы, он может являться очень плохим предиктором и иметь очень ограниченную полезность при принятии терапевтических решений [7].
Сегодня пациентам с агрессивными формами РПЖ предлагают различные варианты лечения, включая радикальную простатэктомию, лучевую терапию с гормональной андрогендепривацион-ной терапией (АДТ), брахитерапию и гормональную терапию. В течение многих лет лучевая терапия была основным методом лечения данной группы пациентов, но современные тенденции все больше смещаются в сторону радикального хирургического лечения. Часто радикальная про-статэктомия является начальным этапам лечебного протокола. Необходимо отметить, что данный вид лечения имеет немалое количество осложнений, которые могут привести к снижению качества жизни [8].
АДТ приводит к быстрому терапевтическому эффекту, который, однако, всегда ограничен по времени и обычно длится 24-36 месяцев. По истечению данного времени неопластические клетки теряют чувствительность к проводимой терапии, что приводит к росту опухоли с частым развитием кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ) [9].
Иными словами, для определения максимально эффективной терапевтической стратегии необходимо выявление новых биомаркеров, указывающих на агрессивность либо индолентное течение опухолевого процесса.
2022, том 25, № 4
Одним из потенциальных биомаркеров агрессивного течения РПЖ может являться экспрессия молекул белка PD-L1. Данный маркер, в соответствии с клиническими рекомендациями, ассоциирован с низкими показателями эффективности терапии и снижением выживаемости у больных с меланомой, уротелиальных карциномах мочевого пузыря, карциномами поджелудочной железы и т.д. Его прогностическое значение для карцинома ПЖ на сегодняшний день до конца не изучено [10; 11].
Проводится много исследований, направленных на изучение экспрессии PDL-1 как с целью подбора иммунноонкологической терапии, так и с целью определения прогностического значения данного маркера [12]. Однако эти исследования продемонстрировали и объективные трудности при тестировании статуса PD-L1 у больных РПЖ. На сегодняшний день не определены протоколы, регламентирующие оценку PD-L1- статуса для данной когорты больных, способы оценки наличия положительной реакции. Часть исследований указывает на эффективность применения пембролизумаба у пациентов с метастатическим КРРПЖ, однако проведение oценки PD-L1 статуса не рекомендуется [14].
Последние исследования указывают на то, что генетические мутации также играют важную роль в развитии РПЖ, о чем свидетельствуют более 60 локусов, связанных примерно с 30% семейного РПЖ. Гены BRCA1 и BRCA2 относятся к группе генов-супрессоров, которые кодируют ядерные фосфобелки. Неудивительно, что в данных генах наблюдаются мутации чаще, чем в других, так как ген BRCA1 включает в свой состав 43 тысячи пар нуклеотидов, а BRCA2 - 32 тысячи пар, что открывает большое количество вариаций среди их полиморфных областей [15]. Белки, которые кодируют гены BRCA1 и 2 участвуют в репарации разрывов ДНК, запуская процесс перераспределения нуклеотидов или гомологичную рекомбинацию, вследствие чего происходит обмен между двумя хромосомами [16]. Кроме того, данные гены способствую контролю клеточного цикла, регулируя размножение клеток, и в тех случаях, когда произошли поломки и разрывы ДНК, поступает сигнал тормозящий процесс деления и клетка находится в процессе «ожидания» репарации [17]. В свою очередь, при возникновении двуни-тевых разрывов, ген репарации CHEK2 запускает процесс апоптоза, что также не даёт вступать клеткам в митоз [18]. Возникновение мутаций в этих генах приводит к нарушению регуляции клеточного цикла, процессов дифференцировки и апоптоза, а также к нарастанию хромосомной нестабильности, приводящей к повышению риска возникновения различных злокачественных
новообразований, в том числе и предстательной железы.
Исследование для выявления мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2 и PALB2, помогает определить наиболее эффективный алгоритм лечения как PARP-ингибиторами (группой таргетных препаратов), так и выстроить рациональный режим применения химиотерапии, кроме того, определение мутаций является основополагающим в тактике прогнозирования течения заболевания.
По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации частота встречаемости локализованного рака предстательной железы при наличии мутации BRCA1 и BRCA2 составляет 19%, и 23% при метастатической его форме. При этом доля соматических мутаций в гене BRCA2 при РПЖ значительно выше, так же, как и встречаемость герминальной мутации выше по сравнению со спорадическим вариантом возникновения РПЖ. Однако, Национальная сеть по борьбе с раком (NCCN) в 2018 году опубликовали обновлённые рекомендации, в которых призвали проводить тестирование на наличие мутаций в генах репарации ДНК BRCA 1 и 2 всех пациентов с диагностированным метастатическим раком предстательной железы независимо от наследственного анамнеза заболевших [19].
Целями нашей работы было: определить уровень экспрессии PD-L1 у пациентов с РПЖ; определить тенденцию встречаемости терминальных и спорадических мутаций на территории Республике Крым среди коренного населения полуострова.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для достижения цели были использованы следующие критерии включения пациентов в исследование.
1. Впервые выявленное онкологическое заболевание с абсолютными показаниями для радикальной простатэктомии (клиническая стадия заболевания не менее сТ2Ь).
2. Возраст пациентов от 40 лет до 60 лет.
3. Отсутствие иммунодефицитных состояний (ВИЧ/СПИД, туберкулез) и аутоиммунных заболеваний.
4. Верификация первичного диагноза путем междисциплинарного комплексного подхода, регламентированного Клиническими рекомендациями по ведению пациентов с РПЖ.
5. Отсутствие редких гистологических вариантов РПЖ, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом.
6. Коренные жители Крымского региона.
Степень дифференцировки опухоли была
различной. Из исследования исключались лица
старше 60 лет и при наличии коморбидной патологии.
Для определение PDL-1 статуса было исследовано 30 образцов ткани, полученных в результате радикальной простатэктомии по поводу РПЖ, выполненных в клиническом медицинском многопрофильном центре Святителя Луки ФГАОУ ВО КФУ им. В.И. Вернадского.
Предметом морфологического исследования являлись парафиновые блоки с достаточным количеством материала для рутинного гистологического исследования и определения экспрессии PD-L1 иммуногистохимическим методом (ИГХ) с использованием негативного и позитивного контролей. Исследование проводилось иммуно-гистохимическим методом с использованием набора PD-L1 IHC 73-10 производства Leica. В качестве контроля при ИГХ-исследовании применяли стекла с образцами ткани плаценты.
Просмотр и получение цифровых фотографий микропрепаратов осуществляли с помощью ци-томорфометрического комплекса Olympus CX-31, включающего в себя: микроскоп Olympus CX-31 с объективами: Plan 4x да/-, Plan 10x x/0,25, Plan 40x x/0,65, х/0,17, цифровой фотоаппарат Olympus C 5050Z.
Для определения мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2 и PALB2 в лабораторных условиях было проведено исследование методом мультиплексной аллель-специфической полимеразной цепной реакцией в режиме реального времени с детекцией кривых плавления в пробах геномной ДНК человека, выделенных из периферической крови пациентов.
Исследования проведены на оборудовании ЦКП «Молекулярная биология» Института «Медицинская академия им. С. И. Георгиевского»: термоциклер CFX96 Touch Real Time с флуоресцентной детекцией в комплексе с русифицированным ПО, Bio-Rad; центрифуга 5810R с охлаждением для микрообъёмов, Eppendorf; микроцентрифуга MiniSpin, Eppendorf; термостат твердотельный «Гном», ДНК-технологии.
Материалы, используемые для проведения ПЦР: 96-луночные, планшеты для проведения ПЦР с оптической прозрачной плёнкой, Rosh; микроцентрифужные пробирки типа Eppendorf; одноразовые стерильные наконечники с аэрозольным барьером до 1000 мкл, 200 мкл, 20 мкл и 10 мкл, Axygen; магнитный штатив; набор реагентов для выделения нуклеиновых кислот из крови «ДНК-кровь-М», Тест Ген; набор реагентов для качественного выявления мутаций в генах системы HRR, Тест Ген.
Целевому анализу подвергались мутации в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, которые являются генами системы HRR ответственных
за репарацию ДНК и ассоциированы с развитием наследственных и приобретённых опухолевых синдромов - BRCA1 (c.5266dupC, c.181T>G, c.5251C>T, c.4035delA, c.5161C>T, c.4675G>A, c.68_69del, c.3700_3704del, c.1961delA); BRCA2 (c.3749dupA, c.961_962insAA); CHEK2 (с.470>Т, an00delC, с.444+Ш>А, с.893_897del); PALB2 (c.1592delT).
Всеми пациентами было предоставлены информированные согласия на проведение данных исследований.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Все пациенты были в возрасте от 41 до 60 лет (54,9±3,78). Каждый случай был простадирован в соответствии с клинической классификацией TNM и распределены следующим образом: Т2а - 2 случая (6,7%), Т2Ь - 4 (13,3%), T2c - 8 (26,7%), T3a -7 (23,3%) и T3b - 9 случаев (30%). В 4 случаях отмечалось наличие метастатического поражения региональных паховых лимфатических узлов.
При рутинном гистологическом исследовании аденокарцинома предстательной железы, в зависимости от дифференцировки, имела разное гистологическое строение и была представлена железисто-тубулярными, криброзными структурами либо солидными полями опухолевой ткани из округлых клеток с эозинофильной либо оптически пустой цитоплазмой с тонкими клеточными мембранами, округлыми базофильными ядрами с визуализирующимися ядрышками. В соответствии с шкалой Глиссон, нами были выделены следующие степени дифференцировки опухолей: к 6 баллам было отнесено 6 (20%) образцов, к 7 (3+4) - 5 (16,6%), к 7 (4+3) - 6 (20%), к 8 - 7 (23,3%), к 9 - 4 (13,3%) и 2 (6,7%) случая были оценены, как 10 баллов.
На первом этапе анализа оценивалась правильность окрашивания негативного и позитивного тканевого контроля, после чего проводили анализ реакций непосредственно на опухолевой ткани. Оценка ИГХ реакции проводилась визуально (Manual Scoring), PD-L1-статус опухоли оценивали по пороговому значению (cut-off). Нами оценивалось отношение количества позитивно окрашенных опухолевых клеток ко всем жизнеспособным опухолевым клеткам, как позитивно, так и негативно окрашенным, в образце, умноженное на 100 (TPS). Пороговое значение (cut-off) > 1%.
Позитивным окрашиванием считалось заметное мембранное окрашивание любой степени интенсивности.
Визуальная оценка гистологических препаратов проводилась двумя патоморфологами. При расхождении в оценке препаратов специалисты принимали консенсусное решение.
2022, том 25, № 4
При использовании cut-off в 1% экспрессии на ОК было выявлено 3 позитивных образца (27 — негативных). Выраженность экспрессии антитела
РБ-Ь1 была различной от слабой до выраженной и определялась как частичное либо полное мембранное окрашивание опухолевых клеток (рис. 1).
Рис. 1. Экспрессия маркера PD-L1 в ткани предстательной железы и контрольных тканях. А - выраженное позитивное мембранное окрашивание в опухолевых клетках. ИГХИ. Ув. х 300. Б - умеренное и слабое позитивное мембранное окрашивание в опухолевых клетках. ИГХИ. Ув. х 200. В -негативный контроль (ткань предстательной железы). ИГХИ. Ув. х 200. Г - позитивный контроль
(ткань плаценты). ИГХИ. Ув. х 400.
Позитивный РБ^1-статус был определен у следующих пациентов: 1) возраст 42 года, сумма баллов по шкале Глиссон 8 (4+4), сТ3Ь N0; 2) возраст 53 года, сумма баллов по шкале Глиссон 7 (4+3), сТ3Ь N1; 3) возраст 58 лет, сумма баллов по шкале Глиссон 8 (5+3), сТ3а N0.
Для выявления мутаций в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2 и PALB2 у больных РПЖ методом ПЦР было исследовано 40 образов периферической крови. Из них 10 пациентам был установлен диагноз - гиперплазия предстательной железы, которые составили контрольную группу, и оставшиеся 30 пациентов имели различные стадии рака предстательной железы.
Выделение ДНК из образцов осуществлялось с использованием магнитных частиц. С пробами ДНК проводилась реакция амплификации участков генов при помощи специфичных к этим участкам ДНК праймеров в реакционном буфере. В состав ПЦР-буфера входили все основные реагенты, включая термостабильную ДНК-полимеразу, смесь dNTP, ионы магния и оптимизированный буфер. В составе праймер-микса присутствовали флуоресцентномеченые олигонуклеотидные зонды, которые гибридизировались с комплементарным участком амплифицируемой ДНК-мишени. По окончании ПЦР проводился этап температур-
ного плавления дуплексов, вследствие чего происходило изменение уровня флуоресценции, который фиксировался программным обеспечением прибора и представлялся в виде графиков кривых плавления (рис. 2).
Анализ результатов показал, что среди исследуемых образцов только у одного пациента 42 лет с ацинарной аденокарциномой ПЖ (сумма баллов по шкале Глиссона 4+4=8), была выявлена мутация в виде инсерции двух нуклеотидов АА между 961 и 962 нуклеотидом кДНК в гене BRCA2. Это говорит о том, что в Республике Крым у коренных жителей региона, у которых было выявлено злокачественное новообразование предстательной железы, спорадический тип мутаций при РПЖ преобладает над герминальным.
ОБСУЖДЕНИЕ
Определение оптимальной терапевтической стратегии ведения пациентов с РПЖ является важным вопросом современной онкоурологии. Распространенность РПЖ высока, в том числе и на территории Республики Крым. По нашему мнению, учитывая тенденции развития персонализированной медицины, необходим поиск новых прогностических биомаркеров, направленных непосредственно на определение агрессив-
Рис.2. График ПЦР с кривыми плавления.
ности опухолевого процесса и эффективности терапевтического лечения. По нашему мнению, подобным маркером может являться определение PD-L1-статуса. Учитывая позитивный PD-L1-статус, выявленный у пациентов с распространенным опухолевым процессом, в том числе и у пациента с мутацией в гене BRCA2, необходимо более углубленное исследование экспрессии маркеров PDL-1 с тщательным подбором групп пациентов в зависимости от стадии и наличии либо отсутствии гормональной резистентности.
ВЫВОДЫ
1. Позитивный PD-L1-статус был выявлен у пациентов с распространенным опухолевым процессом.
2. В Республике Крым у коренных жителей региона, у которых было выявлено злокачественное новообразование предстательной железы, спорадический тип мутаций при РПЖ преобладает над герминальным.
3. Необходимо более углубленное исследование экспрессии маркеров PDL-1 с тщательным подбором групп пациентов в зависимости от стадии и наличии либо отсутствии гормональной резистентности.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке в рамках государственного
задания номер FZEG-2020-0060 Минобрнауки России в сфере научной деятельности темы «Алгоритмы молекулярно-генетической диагностики злокачественных новообразований и подходы к их таргетной терапии с применением клеточных и генетических технологий».
Funding. The work was financially supported within the framework of the state order No FZEG-2020-0060 by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation in the field of scientific activity on the topic «Algorithms for the molecular genetic diagnosis of malignant neoplasms and approaches to targeted therapy using cellular and genetic technologies.»
ЛИТЕРАТУРА
1. Trock B. J., Han M., Freedland S. J., Humphreys E. B., DeWeese T. L., Partin A. W., Walsh P. C. Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA. 2008;299(23):2760-9. doi: 10.1001/ jama.299.23.2760.
2. Jansson K. F., Akre O., Garmo H., Bill-Axelson A., Adolfsson J., Stattin P., Bratt O. Concordance of tumor differentiation among brothers with prostate cancer. Eur Urol. 2012;62(4):656-61. doi:10.1016/j.eururo.2012.02.032.
3. Thompson I. M., Goodman P. J., Tangen C. M., Lucia M. S., Miller G. J., Ford L. G., Lieber M. M., Cespedes R. D., Atkins J. N., Lippman S. M., Carlin S. M., Ryan A., Szczepanek C. M., Crowley J. J., Coltman C. A. Jr. The influence of finasteride on
2022, tom 25, № 4
the development of prostate cancer. N Engl J Med. 2003;349(3):215-24. doi:10.1056/NEJMoa030660.
4. Zhou C. K., Levine P. H., Cleary S. D., Hoffman H. J., Graubard B. I., Cook M. B. Male Pattern Baldness in Relation to Prostate Cancer-Specific Mortality: A Prospective Analysis in the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am J Epidemiol. 2016;183(3):210-7. doi: 10.1093/aje/ kwv190.
5. Ilic D., O'Connor D., Green S., Wilt T. J. Screening for prostate cancer: an updated Cochrane systematic review. BJU Int. 2011;107(6):882-91. doi:10.1111/j.1464-410X.2010.10032.x.
6. Loeb S., Sanda M. G., Broyles D. L., Shin S. S., Bangma C. H., Wei J. T., Partin A. W., Klee G. G., Slawin K. M., Marks L. S., van Schaik R. H., Chan D. W., Sokoll L. J., Cruz A. B., Mizrahi I. A., Catalona W. J. The prostate health index selectively identifies clinically significant prostate cancer. J Urol. 2015;193(4):1163-9. doi:10.1016/j.juro.2014.10.121.
7. Hu J. C., Nguyen P., Mao J., Halpern J., Shoag J., Wright J. D. Increase in Prostate Cancer Distant Metastases at Diagnosis in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(5):705-707. doi: 10.1001/ jamaoncol.2016.5465.
8. Tyson M. D. 2nd, Koyama T., Lee D., Hoffman K. E., Resnick M. J., Wu X. C., Cooperberg MR, et al. Effect of Prostate Cancer Severity on Functional Outcomes After Localized Treatment: Comparative Effectiveness Analysis of Surgery and Radiation Study Results. Eur Urol. 2018;74:26-33. doi:10.1016/j.eururo.2018.02.012.
9. Ledermann J. A., Drew Y., Kristeleit R. S. Homologous recombination deficiency and ovarian cancer. Eur J Cancer. 2016;60:49-58. doi: 10.1016/j. ejca.2016.03.005.
10. Messing E. M., Manola J., Sarosdy M., Wilding G., Crawford E. D., Trump D. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med. 1999;341(24):1781-88. doi:10.1056/ NEJM199912093412401.
11. Topalian S. L., Hodi F. S., Brahmer J. R., Gettinger S. N., Smith D. C., McDermott D. F., Powderly J. D., Carvajal R. D., Sosman J. A., Atkins M. B., Leming P. D., Spigel D. R., Antonia S. J., Horn L., Drake C. G., Pardoll D. M., Chen L., Sharfman W. H., Anders R. A., Taube J. M., McMiller T. L., Xu H., Korman A. J., Jure-Kunkel M., Agrawal S., McDonald D., Kollia G. D., Gupta A., Wigginton J. M., Sznol M. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443-54. doi: 10.1056/ NEJMoa1200690.
12. Ness N., Andersen S., Khanehkenari M. R., Nordbakken C. V., Valkov A., Paulsen E. E.,
Nordby Y., Bremnes R. M., Donnem T., Busund L. T., Richardsen E. The prognostic role of immune checkpoint markers programmed cell death protein 1 (PD-1) and programmed death ligand 1 (PD-L1) in a large, multicenter prostate cancer cohort. Oncotarget. 2017;8(16):26789-26801. doi:10.18632/ oncotarget.15817.
13. Chang K., Qin X. J., Zhang H. L., Dai B., Zhu Y., Shi G. H., Shen Y. J., Zhu Y. Y., Ye D. W. Comparison of two adjuvant hormone therapy regimens in patients with high-risk localized prostate cancer after radical prostatectomy: primary results of study CU1005. Asian J Androl. 2016;18(3):452-5. doi: 10.4103/1008-682X.160884.
14. Roy R., Chun J., Powell S. N. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. 2011;12(1):68-78. doi: 10.1038/nrc3181.
15. Gorodetska I., Kozeretska I., Dubrovska A. BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. J Cancer. 2019;10(9):2109-2127. doi: 10.7150/jca.30410.
16. Yoshida K., Miki Y. Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage. Cancer Sci. 2004;95(11):866-71. doi: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x.
17. CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium. CHEK2*1100delC and susceptibility to breast cancer: a collaborative analysis involving 10,860 breast cancer cases and 9,065 controls from 10 studies. Am J Hum Genet. 2004;74(6):1175-82. doi:10.1086/421251.
18. Mohler J. L., Antonarakis E. S., Armstrong A. J., D'Amico A. V., Davis B. J., Dorff T., Eastham J. A., Enke C. A., Farrington T. A., Higano C. S., Horwitz E. M., Hurwitz M., Ippolito J. E. , Kane C. J., Kuettel M. R., Lang J. M., McKenney J., Netto G., Penson D. F., Plimack E. R., Pow-Sang J. M., Pugh T. J., Richey S., Roach M., Rosenfeld S., Schaeffer E., Shabsigh A., Small E. J., Spratt D. E., Srinivas S., Tward J., Shead D. A., Freedman-Cass D. A. NCCN Guideline with Evidence Blocks - Prostate Cancer Version 2.2021. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(5):479-505. doi: 10.6004/jnccn.2019.0023.
REFERENCES
1. Trock B. J., Han M., Freedland S. J., Humphreys E. B., DeWeese T. L., Partin A. W., Walsh P. C. Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA. 2008;299(23):2760-9. doi: 10.1001/ jama.299.23.2760.
2. Jansson K. F., Akre O., Garmo H., Bill-Axelson A., Adolfsson J., Stattin P., Bratt O. Concordance of tumor differentiation among brothers
with prostate cancer. Eur Urol. 2012;62(4):656-61. doi: 10.1016/j.eururo.2012.02.032.
3. Thompson I. M., Goodman P. J., Tangen C. M., Lucia M. S., Miller G. J., Ford L. G., Lieber M. M., Cespedes R. D., Atkins J. N., Lippman S. M., Carlin S. M., Ryan A., Szczepanek C. M., Crowley J. J., Coltman C. A. Jr. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med. 2003;349(3):215-24. doi: 10.1056/NEJMoa030660.
4. Zhou C. K., Levine P. H., Cleary S. D., Hoffman H. J., Graubard B. I., Cook M. B. Male Pattern Baldness in Relation to Prostate Cancer-Specific Mortality: A Prospective Analysis in the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am J Epidemiol. 2016;183(3):210-7. doi: 10.1093/aje/ kwv190.
5. Ilic D., O'Connor D., Green S., Wilt T. J. Screening for prostate cancer: an updated Cochrane systematic review. BJU Int. 2011;107(6):882-91. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.10032.x.
6. Loeb S., Sanda M. G., Broyles D. L., Shin S. S., Bangma C. H., Wei J. T., Partin A. W., Klee
G. G., Slawin K. M., Marks L. S., van Schaik R.
H., Chan D. W., Sokoll L. J., Cruz A. B., Mizrahi
I. A., Catalona W. J. The prostate health index selectively identifies clinically significant prostate cancer. J Urol. 2015;193(4):1163-9. doi: 10.1016/j. juro.2014.10.121.
7. Hu J. C., Nguyen P., Mao J., Halpern J., Shoag J., Wright J. D. Increase in Prostate Cancer Distant Metastases at Diagnosis in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(5):705-707. doi: 10.1001/ jamaoncol.2016.5465.
8. Tyson M. D. 2nd, Koyama T., Lee D., Hoffman K. E., Resnick M. J., Wu X. C., Cooperberg MR, et al. Effect of Prostate Cancer Severity on Functional Outcomes After Localized Treatment: Comparative Effectiveness Analysis of Surgery and Radiation Study Results. Eur Urol. 2018;74:26-33. doi: 10.1016/j.eururo.2018.02.012.
9. Ledermann J. A., Drew Y., Kristeleit R. S. Homologous recombination deficiency and ovarian cancer. Eur J Cancer. 2016;60:49-58. doi: 10.1016/j. ejca.2016.03.005.
10. Messing E. M., Manola J., Sarosdy M., Wilding G., Crawford E. D., Trump D. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med. 1999;341(24):1781-88. doi: 10.1056/ NEJM199912093412401.
11. Topalian S. L., Hodi F. S., Brahmer J. R., Gettinger S. N., Smith D. C., McDermott D. F., Powderly J. D., Carvajal R. D., Sosman J. A., Atkins M. B., Leming P. D., Spigel D. R., Antonia
S. J., Horn L., Drake C. G., Pardoll D. M., Chen L., Sharfman W. H., Anders R. A., Taube J. M., McMiller T. L., Xu H., Korman A. J., Jure-Kunkel M., Agrawal S., McDonald D., Kollia G. D., Gupta
A., Wigginton J. M., Sznol M. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443-54. doi: 10.1056/ NEJMoa1200690.
12. Ness N., Andersen S., Khanehkenari M. R., Nordbakken C. V., Valkov A., Paulsen E. E., Nordby Y., Bremnes R. M., Donnem T., Busund L. T., Richardsen E. The prognostic role of immune checkpoint markers programmed cell death protein 1 (PD-1) and programmed death ligand 1 (PD-L1) in a large, multicenter prostate cancer cohort. Oncotarget. 2017;8(16):26789-26801. doi: 10.18632/ oncotarget.15817.
13. Chang K., Qin X. J., Zhang H. L., Dai
B., Zhu Y., Shi G. H., Shen Y. J., Zhu Y. Y., Ye D. W. Comparison of two adjuvant hormone therapy regimens in patients with high-risk localized prostate cancer after radical prostatectomy: primary results of study CU1005. Asian J Androl. 2016;18(3):452-5. doi: 10.4103/1008-682X.160884.
14. Roy R., Chun J., Powell S. N. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. 2011;12(1):68-78. doi: 10.1038/nrc3181.
15. Gorodetska I., Kozeretska I., Dubrovska A. BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. J Cancer. 2019;10(9):2109-2127. doi: 10.7150/jca.30410.
16. Yoshida K., Miki Y. Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage. Cancer Sci. 2004;95(11):866-71. doi: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x.
17. CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium. CHEK2*1100delC and susceptibility to breast cancer: a collaborative analysis involving 10,860 breast cancer cases and 9,065 controls from 10 studies. Am J Hum Genet. 2004;74(6):1175-82. doi: 10.1086/421251.
18. Mohler J. L., Antonarakis E. S., Armstrong A. J., D'Amico A. V., Davis B. J., Dorff T., Eastham J. A., Enke C. A., Farrington T. A., Higano C. S., Horwitz E. M., Hurwitz M., Ippolito J. E. , Kane C. J., Kuettel M. R., Lang J. M., McKenney J., Netto G., Penson D. F., Plimack E. R., Pow-Sang J. M., Pugh T. J., Richey S., Roach M., Rosenfeld S., Schaeffer E., Shabsigh A., Small E. J., Spratt D. E., Srinivas S., Tward J., Shead D. A., Freedman-Cass D. A. NCCN Guideline with Evidence Blocks - Prostate Cancer Version 2.2021. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(5):479-505. doi: 10.6004/jnccn.2019.0023.
