CC BY
8
Редукция стадии заболевания и показатели лечебного патоморфоза при различных вариантах программы полирадиомодификации в схемах комбинированного лечения больных раком прямой кишки
О.А. Власов, Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, С.С. Гордеев, В.Ф. Царюк, В.А. Алиев
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Олег Александрович Власов vlasoff@mail.ru
Цель исследования — изучить показатели лечебного патоморфоза и редукцию стадии заболевания по индексам Т и N при различных вариантах программы полирадиомодификации в схемах комбинированного лечения больных раком прямой кишки. Материалы и методы. Комбинированное лечение с применением 4 вариантов программы полирадиомодификации выполнено 241 пациенту, изучены показатели лечебного патоморфоза и редукции стадии заболевания. У82 (34 %) больных проведены программы полирадиомодификации с 14-дневным приемом капецитабина (Кап) в лечебной дозе 2 г/м2 поверхности тела (Кап14 + метрони-дазол (МЗ) и Кап14 + МЗ + сверхвысокочастотная гипертермия (СВЧ-ГТ)), у 159 (66 %) — программы полирадиомодификации с 5-дневным приемом Кап врадиосенсибилизирующей дозе 1,5г/м2 поверхности тела (Кап5 + МЗ и Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ). Результаты. Лечебный патоморфоз IV степени диагностирован у 19,5 % пациентов при использовании программ полирадиомодификации с 14-дневным приемом Кап (Кап14 + МЗ и Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ) против 1,3 % (p = 0,00001) при использовании программ полирадиомодификации с 5-дневным приемом Кап (Кап5 + МЗ и Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ). В этой же группе достоверно чаще отмечалось снижение стадии опухоли по индексу Т (41,5 % по сравнению с 9,4 % после проведения курсов лечения с 5-дневным приемом Кап, p = 0,00001). Регрессия метастазов в регионарных лимфатических узлах диагностирована у 51,1 % пациентов и только в условиях применения программ полирадиомодификации с 14-дневным приемом Кап.
Заключение. Проведенный анализ позволил установить, что наиболее часто лечебный патоморфоз III—IV степени и редукция стадии заболевания достигаются при использовании схем полирадиомодификации с 14-дневным приемом Кап в лечебной дозе 2 г/м2 (Кап14 + МЗ и Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ).
Ключевые слова: рак прямой кишки, комбинированное лечение, полирадиомодификация, лечебный патоморфоз
Для цитирования: Власов О.А., Барсуков Ю.А., Ткачев С.И. и др. Редукция стадии заболевания и показатели лечебного патоморфоза при различных вариантах программы полирадиомодификации в схемах комбинированного лечения больных раком прямой кишки. Онкологическая колопроктология 2018;8(2):63—72.
DOI: 10.17650/2220-3478-2018-8-2-63-72
TUmor downstaging and therapeutic pathomorphosis in rectal cancer patients receiving combination therapy with various
polyradiomodification regimens
O.A. Vlasov, Yu.A. Barsukov, S.I. Tkachev, S.S. Gordeev, V.F. Tsaryuk, V.A. Aliev
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
Objective: to evaluate therapeutic pathomorphosis and T- and N-downstaging in response to various polyradiomodification regimens used in the combination therapy for rectal cancer.
Materials and methods. A total of 241 patients received combination therapy for rectal cancer using 4 different polyradiomodification regimens. We assessed therapeutic pathomorphosis and tumor downstaging in these patients. Eighty-two participants (34 %) underwent polyradiomodification with a 14-day course of capecitabine (Cap) given in a therapeutic dose (2 g/m2 body surface) (Cap14 + metronidazole (MZ) and Cap14 + MZ + microwave hyperthermia (MW-HT)), whereas the remaining 159 participants (66 %) underwent polyradiomodification with a 5-day course of Cap in a radiosensitizing dose (1.5 g/m2 body surface) (Cap5 + MZ and Cap5 + MZ + MW-HT).
Results. Grade IV therapeutic pathomorphosis was observed in 19.5 % of patients treated with a 14-day course of Cap (Cap14 + MZ and Cap14 + MZ + MW-HT) and 1.3 % of patients treated with a 5-day course of Cap (Cap5 + MZ and Cap5 + MZ + MW-HT) (p = 0.00001). Patients receiving a 14-day course of Cap demonstrated T-downstaging significantly more often than those receiving a 5-day course (41.5 % compared to 9.4 % respectively, p = 0,00001). Regression of regional lymph node metastases was diagnosed in 51.1 % of patients from the Cap14 group only.
Conclusion. Our findings suggest that grade III—IV therapeutic pathomorphosis and tumor downstaging are more frequently achieved in polyradiomodification regimens with a 14-day course of Cap at a dose of 2 g/m2 (Cap14 + MZ and Cap14 + MZ + MW-HT).
Key words: rectal cancer, combination therapy, polyradiomodification, therapeutic pathomorphosis
For citation: Vlasov O.A., Barsukov Yu.A., Tkachev S.I. et al. Tumor downstaging and therapeutic pathomorphosis in rectal cancer patients receiving combination therapy with various polyradiomodification regimens. Onkologicheskaya Koloproktologiya = Colorectal Oncology 2018;8(2):63—72.
Введение
Эффективность комбинированного лечения рака прямой кишки (РПК) находится в непосредственной взаимосвязи с показателями лечебного патоморфоза и редукцией стадии заболевания [1—4], которые, в свою очередь, зависят от примененных вариантов неоадъювантной химиолучевой терапии.
В Европе наиболее широкое распространение получила неоадъювантная лучевая терапия (ЛТ) в режиме коротких курсов (5 Гр х 5), которая является более удобной для пациентов и экономически выгодной по сравнению с «пролонгированной» ЛТ [5]. Однако по причине относительной радиорезистентности аде-ногенного РПК и ограниченного эффекта в отношении регрессии опухоли данный вариант комбинированного лечения не применяется в США и некоторых других странах [6—8]. Отрицательным моментом при использовании коротких курсов интенсивно-концентрированной предоперационной ЛТ является недостаточный уровень подводимых при этом виде облучения доз, которые не могут обеспечить заметного повреждения опухоли, а главное, стойкого подавления субклинических метастазов в зонах, не подлежащих оперативному вмешательству, в связи с чем при данном варианте неоадъювантной ЛТ показано применение различных радиомодификаторов [9]. Однако применение 1 радиомодификатора (например, локальной сверхвысокочастотной гипертермии (СВЧ-ГТ) или ме-тронидазола (МЗ), или противоопухолевых препаратов) в схемах ЛТ, несмотря на полученные положительные результаты лечения (снижение частоты рецидивов и уменьшение размеров опухоли), не привело к улучшению отдаленных результатов.
Для усиления лучевого воздействия на опухоль профессором С.П. Ярмоненко в 1982 г. была предложена концепция полирадиомодификации, сочетающая одновременное или последовательное использование нескольких радиомодифицирующих агентов [10]. В основу концепции полирадиомодификации положены данные о супрааддитивном взаимодействии 2 и более радиомодифицирующих агентов, обладающих самостоятельными разнонаправленными векторами противоопухолевого действия.
Исходя из вышеизложенного, в отделении онко-проктологии совместно с радиологическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина»
Минздрава России были созданы новые варианты комбинированного лечения РПК с включением в схемы коротких курсов неоадъювантной ЛТ с одновременным применением в определенной последовательности нескольких радиомодифицирующих агентов — локальной СВЧ-ГТ, внутриректального подведения к опухоли биополимерной композиции, содержащей МЗ, и перорального приема противоопухолевого препарата фторпиримидинового ряда — ка-пецитабина (Кап) (патенты РФ на изобретение №№ 2 234 318, 2 311 909, 2 367 489, 2 414 936).
Цель исследования — оценка эффективности различных программ полирадиомодификации в схемах комбинированного лечения РПК на основании изучения показателей лечебного патоморфоза и редукции стадии заболевания по индексам Т и N.
Материалы и методы
В исследование включали пациентов с гистологически верифицированным РПК без отдаленных метастазов. Пациентов с первично-множественными злокачественными новообразованиями и пациентов, ранее получавших химиотерапию или ЛТ, исключали из исследования.
В зависимости от числа используемых модификаторов, длительности приема Кап и локализации опухоли пациентов разделяли на группы с применением 2 и 3 вариантов радиомодификаторов в программе полирадиомодификации.
Программа полирадиомодификации с 5-дневным приемом Кап в радиосенсибилизирующей дозе 1,5 г/м2 поверхности тела (Кап5) с внутриректальным введением биополимерной композиции с МЗ из расчета 10 г/м2 поверхности тела и экспозицией ее в прямой кишке в течение 8 ч на фоне водной нагрузки (Кап5 + МЗ) проведена у 86 пациентов на фоне короткого курса ЛТ разовой дозой 5 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 25 Гр с последующим оперативным вмешательством через 2—3 нед.
Программа полирадиомодификации с 14-дневным приемом Кап в лечебной дозе 2 г/м2 поверхности тела (Кап14) с внутриректальным введением биополимерной композиции с МЗ из расчета 10 г/м2 поверхности тела с последующей экспозицией ее в прямой кишке в течение 8 ч на фоне водной нагрузки и сопроводительной терапии (Кап14 + МЗ) проведена у 30 пациентов на фоне короткого курса ЛТ разовой дозой 5 Гр
до СОД 25 Гр с последующим оперативным вмешательством через 4—6 нед.
Программа полирадиомодификации на фоне 5-дневного приема Кап в радиосенсибилизирующей дозе 1,5 г/м2 поверхности тела с внутриректальным введением биополимерной композиции с МЗ из расчета 10 г/м2 поверхности тела с последующей ее экспозицией в прямой кишке в течение 8 ч на фоне водной нагрузки и сопроводительной терапии с включением в течение 3 дней локальной СВЧ-ГТ (Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ) проведена у 73 пациентов с последующим оперативным вмешательством в течение 4—6 нед.
Программа полирадиомодификации на фоне 14-дневного приема Кап в лечебной дозе 2 г/м2 с вну-триректальным введением биополимерной композиции с МЗ из расчета 10 г/м2 поверхности тела с последующей ее экспозицией в прямой кишке в течение 8 ч на фоне водной нагрузки и сопроводительной терапии с включением в течение 3 дней локальной СВЧ-ГТ проведена (Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ) у 52 пациентов с последующим оперативным вмешательством в течение 4—6 нед.
Оценка показателей лечебного патоморфоза в опухоли проведена в соответствии с критериями, предложенными Г.А. Лавниковой (1976) и J. Dworak (1997) [11, 12]. Для изучения редукции стадии заболевания (downstaging) при использовании различных вариантов полирадиомодификации были оценены глубина инвазии опухоли в стенку кишки (индекс Т), состояние регионарных лимфатических узлов (N) до начала комбинированного лечения и после выполнения оперативного вмешательства, на основании данных гистологического анализа удаленных препаратов. Статистический анализ выполнен с использованием пакета программ Statistica (StatSoft, США).
Результаты
Комбинированное лечение с применением различных программ полирадиомодификации проведено у 241 пациента.
Характеристики пациентов, получивших комбинированное лечение с использованием различных программ полирадиомодификации, представлены в табл. 1.
При анализе данных, указанных в табл. 1, установлено отсутствие достоверных различий по возрасту, полу, стадии заболевания между группами пациентов, получавших разные варианты программы полирадио-модификации.
При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки двухкомпонентные программы полирадиомодификации (Кап5 + МЗ и Кап14 + МЗ) применялись у 47 (81 %) пациентов из 58, что достоверно (p = 0,00 001) чаще, чем при применении трех-компонентной программы полирадиомодификации — у 11 (19 %) пациентов из 58. При локализации опухоли
в среднеампулярном отделе прямой кишки примерно с одинокой частотой (52,9 и 47,1 % соответственно) применялись двухкомпонентные и трехкомпонентные программы полирадиомодификации без достоверных различий (p = 0,4054). У пациентов с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки достоверно (p = 0,00 001) чаще применялась трехком-понентная программа полирадиомодификации по сравнению с двухкомпонентной: 82,3 % против 17,7 %.
Зависимость глубины лечебного патоморфоза от примененных программ полирадиомодификации на фоне короткого курса ЛТ в СОД 25 Гр представлена в табл. 2.
При анализе эффективности различных вариантов программы полирадиомодификации в расчет принимался лечебный патоморфоз только III—IV степени как наиболее объективная характеристика, отражающая наибольшую глубину лучевого повреждения опухоли. Как видно из представленных данных, лечебный патоморфоз III степени оказался наибольшим при использовании программ полирадиомодифика-ции Кап14 + МЗ и Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ: 30 и 25 % пациентов соответственно, без достоверных различий (p = 0,6168). Лечебный патоморфоз III степени при 2 программах полирадиомодификации (Кап14 + МЗ и Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ) диагностирован у 22 (26,8 %) пациентов из 82, что достоверно (p = 0,0196) чаще, чем при использовании программ полирадиомоди-фикации Кап5 + МЗ и Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ, где данный показатель диагностирован у 23 (14,5 %) пациентов из 159. Наибольшая частота лечебного пато-морфоза IV степени также выявлена при применении программ полирадиомодификации Кап14 + МЗ и Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ: 23,4 и 17,3 % соответственно, без достоверных различий (p = 0,5687).
При использовании программ полирадиомоди-фикации Кап14 + МЗ и Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ лечебный патоморфоз III—IV степени диагностирован у 16 (19,5 %) пациентов из 82, что достоверно (p = 0,00 001) чаще, чем при использовании программ полирадиомоди-фикации Кап5 + МЗ и Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ, где данный показатель выявлен у 2 (1,3 %) пациентов из 159.
Данные о частоте редукции опухоли по индексу T после применения короткого курса неоадъювантной ЛТ в СОД 25 Гр с использованием различных программ полирадиомодификации представлены в табл. 3.
Как видно из представленных данных, наименьшая частота редукции опухоли по индексу T выявлена при использовании программы полирадиомодифика-ции Кап5 + МЗ, где данный показатель составил всего 9,3 % случаев, а с добавлением в схему локальной СВЧ-ГТ — 9,6 %, без достоверных различий (p = 0,9509). В то же время редукция опухоли по индексу Т при использовании двухкомпонентной программы полира-диомодификации Кап14 + МЗ диагностирована
Таблица 1. Характеристики больных, у которых в программе комбинированного лечения были использованы различные варианты программы полирадиомодификации
Table 1. Characteristics of patients treated with various polyradiomodification regimens used in the combination therapy for rectal cancer
Программа полирадиомодификации
Показатель Polyradiomodification regimen
Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ
Parameter Кап5 + МЗ Кап14 + МЗ
Cap5 + MZ + MW-HT C"p,4+MZ Cap14 + MZ + MW-HT
Число пациентов, n (%) Number of patients, n (%) 86 (35,7) 73 (30,3) 30 (12,4) 52 (21,6)
Пол, n (%): Gender, n (%) мужской male женский female 49 (57,0) 37 (43,0) 45 (61,6) 28 (38,4) 11 (36,7) 19 (63,3) 22 (42,3) 30 (57,7)
Морфологическое строение аденокарциномы, n (%): Morphological structure of adenocarcinoma, n (%): высокодифференцированная well differentiated умеренно дифференцированная moderately differentiated низкодифференцированная poorly differentiated слизеобразующая mucosal 4 (4,7) 81 (94,1) 0 1 (1,2) 5 (6,8) 66 (90,4) 1 (1,4) 1 (1,4) 1 (3,3) 28 (93,4) 0 1 (3,3) 5 (9,6) 44 (84,7) 2 (3,8) 1 (1,9)
Расстояние от переходной складки (см), n (%): Distance from the transitory fold (cm), n (%): 3.0-6,0 6.1-10,0 10,1-15,0 14(16,3) 40 (46,5) 32 (37,2) 46 (63,0) 26 (35,6) 1 (1,4) 0 15 (50,0) 15 (50,0) 19(36,6) 23 (44,2) 10 (19,2)
Стадия опухолевого процессa, n (%): Tumor stage, n (%): T2-3N0M0 T2-3N1-2M0 48 (55,8) 28 (44,2) 50 (68,5) 23 (31,5) 13 (43,3) 17 (56,7) 24 (46,2) 28 (53,8)
Медиана срока наблюдения, мес Median follow-up time, months 63,6 76,3 30,6 38,0
Примечание. Кап5 — 5-дневный прием капецитабина в радиосенсибилизирующей дозе 1,5 г/м2 поверхности тела; Кап14 — 14-дневный прием капецитабина в лечебной дозе 2 г/м2 поверхности тела; МЗ — внутриректальное введение биополимерной композиции с метронидазолом из расчета 10 г/м2 поверхности тела с последующей ее экспозицией в прямой кишке в течение 8ч на фоне водной нагрузки и сопроводительной терапии; СВЧ-ГТ — локальная сверхвысокочастотная гипертермия в течение 3 дней.
Note. Cap5 — 5-day course of capecitabine in a radiosensitizing dose (1.5g/m2 body surface); Cap14 — 14-day course of capecitabine in a therapeutic dose (2 g/m2 body surface); MZ — rectal administration of a biopolymer composition containing metronidazole at a dose of 10 g/m2 body surface with its subsequent 8-h exposure in the rectum along with water load and accompanying therapy; MW-HT — 3-day course of local microwave hyperthermia.
у 43,3 % пациентов и достоверно (р = 0,794) не зависела от добавления в схему локальной СВЧ-ГТ (в этом случае редукция опухоли по индексу Т была отмечена у 40,4 % пациентов). Частота редукции опухоли по индексу Т при использовании программ полирадиомодификации с 14-дневным приемом Кап (Кап14 + МЗ и Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ) составила 41,5 % пациентов, что достоверно (р = 0,00 001) выше, чем при использовании 5-дневного приема Кап (Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ и Кап5 + МЗ), при котором редукция опухоли по индексу Т стадии зафиксирована всего у 9,4 % пациентов.
Таким образом, доза и длительность приема Кап с удлинением интервала времени до операции до 4—6 нед в программе полирадиомодификации являются наиболее значимыми факторами в достижении выраженной редукции опухоли по индексу Т.
Зависимость степени лечебного патоморфоза опухоли и частоты ее редукции по индексу Т представлена в табл. 4.
Как видно из представленных данных, при отсутствии лечебного патоморфоза редукция опухоли по индексу Т не отмечена ни у одного из 6 пациентов. При лечебном патоморфозе I степени редукция опухоли выявлена
Таблица 2. Показатели лечебного патоморфоза у больных раком прямой кишки в зависимости от вариантов программы полирадиомодифика-ции в условиях комбинированного лечения
Table 2. Therapeutic pathomorphosis in patients with rectal cancer depending on the polyradiomodification regimen used in the combination therapy for rectal cancer
Программа полирадиомодификации Степень лечебного патоморфоза, n (%)
Grade of therapeutic pathomorphosis, n (%)
Нет патоморфоза I II III IV
Кап5 + МЗ (n = 86) 3 (3 5) Cap5 + MZ (n = 86) 3 (3,5) 31 (36,1) 38 (44,2) 13 (15,1) 1 (1,1)
Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ (n = 73) 2 (2 7) Cap5 + MZ + MW-HT (n = 73) 2 (2,/) 33 (45,2) 27 (37,0) 10 (13,7) 1 (1,4)
Кап14 + МЗ (n = 30) , (3 3) Cap14 + MZ (n = 30) 1 (3'3) 3 (10,0) 10 (33,3) 9 (30,0) 7 (23,4)
Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ (n = 52) 0 Cap14 + MZ + MW-HT (n = 52) 0 6 (11,5) 24 (46,2) 13 (25,0) 9 (17,3)
Таблица 3. Частота редукции опухоли по индексу Ту больных раком прямой кишки после неоадъювантной терапии с использованием различнъх программ полирадиомодификации Table 3. Frequency of T-downstaging in patients with rectal cancer after neoadjuvant therapy using various polyradiomodification regimens
Редукция опухоли по индексу T, n (%)
Кап5 + МЗ (n = 86) Cap5 + MZ (n = 86) 8 (9,3)
Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ (n = 73) Cap5 + MZ + MW-HT (n = 73) 7 (9,6)
Кап14 + МЗ (n = 30) Cap14 + MZ (n = 30) 13 (43,3)
Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ (n = 52) Cap14 + MZ + MW-HT (n = 52) 21 (40,4)
Таблица 4. Частота редукции опухоли по индексу Ту больных раком прямой кишки после неоадъювантной терапии с использованием различных программ полирадиомодификации в зависимости от степени лечебного патоморфоза
Table 4. Frequency of T-downstaging in patients with rectal cancer after neoadjuvant therapy using various polyradiomodification regimens depending on the grade of therapeutic pathomorphosis
Примечание. Кап5 — 5-дневный прием капецитабина в радиосенсибилизирующей дозе 1,5 г/м2 поверхности тела; Кап14 — 14-дневный прием капецитабина в лечебной дозе 2 г/м2 поверхности тела; МЗ — внутриректальное введение биополимерной композиции с метронидазолом из расчета 10 г/м2 поверхности тела с последующей ее экспозицией в прямой кишке в течение 8 ч на фоне водной нагрузки и сопроводительной терапии; СВЧ-ГТ — локальная сверхвысокочастотная гипертермия в течение 3 дней. Note. Cap5 — 5-day course of capecitabine in a radiosensitizing dose (1.5g/m2body surface); Cap14 — 14-day course of capecitabine in a therapeutic dose (2g/m2 body surface); MZ — rectal administration of a biopolymer composition containing metronidazole at a dose of 10g/m2 body surface with its subsequent 8-h exposure in the rectum along with water load and accompanying therapy; MW-HT — 3-day course of local microwave hyperthermia.
у 7 (9,6 %) пациентов из 73. Наибольшая редукция опухоли выявлена при достижении лечебного патоморфоза IV степени. У всех 18 пациентов с лечебным патоморфо-зом IV степени достигнута полная редукция опухоли
Степень лечебного патоморфоза Число больных Редукция опухоли по индексу T,
Grade of therapeutic pathomorphosis 1 Number of patients n (%) T-downstaging, n (%)
Нет патоморфоза No pathomorphosis 6 0
I 73 7 (9,6)
II 99 17 (17,2)
III 45 7 (15,6)
IV 18 18 (100)
по индексу Т. Показатели частоты редукции по индексу Т при I, II и III степени лечебного патоморфоза составили 9,6; 17,2 и 15,6 % соответственно и не имели достоверных отличий между собой (р >0,15). В то же время частота редукции опухоли по индексу Т при достижении лечебного патоморфоза IV степени достоверно отличалась от частоты редукции опухоли по индексу Т при достижении лечебного патоморфоза I степени (р = 0,00001), II степени (р = 0,00001) и III степени (р = 0,00001).
Помимо показателя редукции опухоли по индексу Т в результате применения программы полирадиомодификации на фоне короткого курса ЛТ (СОД 25 Гр) изучено состояние пораженных лимфатических узлов по индексу N. Данные о частоте редукции стадии по индексу N у больных с III стадией опухолевого
Таблица 5. Частота редукции стадии по индексу N у больных раком прямой кишки III стадии (T2—3N+M0) после неоадъювантной терапии с использованием различных вариантов программы полирадиомодификации
Table 5. Frequency of N-downstaging in patients with stage III (T2—3N+M0) rectal cancer after neoadjuvant therapy using various polyradiomodification regimens
Программа полирадиомодификации
Polyradiomodification regimen
Кап5 + МЗ Cap5 + MZ
Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ Cap5 + MZ + MW-HT
Кап14 + МЗ Cap14 + MZ
Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ Cap14 + MZ + MW-HT
Число больных с пораженными лимфатическими
28
23
17
28
Число больных с положительным эффектом после лечения (ypN - ), n (%)
Number of patients whose treatment was effective (ypN - ), n (%)
0
11 (64,7)
12 (42,9)
Таблица 6. Частота редукции стадии по индексу N у больных раком прямой кишки III стадии (T2—3N+M0) после неоадъювантной терапии с использованием программы полирадиомодификации в зависимости от степени лечебного патоморфоза
Таблица 6. Frequency of N-downstaging in patients with stage III (T2— 3N+M0) rectal cancer after neoadjuvant therapy with polyradiomodifica-tion depending on the grade of therapeutic pathomorphosis
Степень лечебного патоморфоза Число больных с пораженными лимфатическими узлами (с№) Число больных с положительным эффектом после лечения (ypN - ), n (%)
Grade of therapeutic pathomorphosis
with clinically lymph Number of patients UlllAG(> trA'itllWllt U/dC
node-positive tumors (cN+) "IIUSv llcdllllclll WdS effective (ypN - ), n (%)
Нет патоморфоза No pathomorphosis 2 0
I 26 1 (3,9)
II 35 4(11,4)
III 24 9 (37,5)
IV 9 9(100)
0
Примечание. Кап5 — 5-дневный прием капецитабина в радиосенсибилизирующей дозе 1,5 г/м2 поверхности тела; Кап14 -4-дневный прием капецитабина в лечебной дозе 2 г/м2 поверхности тела; МЗ — внутриректальное введение биополимерной композиции с метронидазолом из расчета 10 г/м2 поверхности тела с последующей ее экспозицией в прямой кишке в течение 8 ч на фоне водной нагрузки и сопроводительной терапии; СВЧ-ГТ — локальная сверхвысокочастотная гипертермия в течение 3 дней. Note. Cap5 — 5-day course of capecitabine in a radiosensitizing dose (1.5 g/m2 body surface); Cap14-14-day course of capecitabine in a therapeutic dose (2 g/m2 body surface); MZ — rectal administration of a biopolymer composition containing metronidazole at a dose of 10g/m2 body surface with its subsequent 8-h exposure in the rectum along with water load and accompanying therapy; MW-HT — 3-day course of local microwave hyperthermia.
процесса (T2—3N+M0) после окончания лечения в зависимости от варианта программы полирадиомодификации представлены в табл. 5.
Из представленных данных видно, что при использовании программ полирадиомодификации с 5-дневным приемом Кап как с локальной СВЧ-ГТ, так и без нее (Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ и Кап5 + МЗ) ни у одного больного из 51 не произошло редукции стадии по индексу N, а при использовании программ полирадиомодификации с 14-дневным приемом Кап (Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ и Кап14 + МЗ) редукция по индексу N была выявлена у 23 (51,1 %) пациентов из 45 с достоверным различием (p = 0,00 001). В то же время различие между показателями редукции по индексу N при использовании 14-дневного приема Кап без применения локальной СВЧ-ГТ (64,7 %) и в сочетании с ней (42,9 %) не было статистически достоверным (p = 0,1326).
Данные о влиянии достигаемой степени лечебного патоморфоза опухоли на частоту редукции стадии по индексу N представлены в табл. 6.
Из представленных данных видно, что частота редукции стадии по индексу N напрямую зависит от степени лечебного патоморфоза. При этом если показатели редукции по индексу N при лечебном па-томорфозе I (3,9 %) и II (11,4 %) степени не имели достоверных различий между собой (p = 0,2834), то при лечебном патоморфозе III степени редукция по индексу N диагностирована у 37,5 % больных, а при лечебном патоморфозе IV степени у всех 9 больных выявлена полная редукция метастазов в регионарных лимфатических узлах. При достижении патомор-фоза I—II степени редукция стадии по индексу N диагностирована лишь у 5 (8,2 %) пациентов из 61, при III—IV степени — у 18 (54,6 %) пациентов из 33, с достоверными различиями (p = 0,00 001).
Данные о редукции стадии заболевания по классификации TNM после использования программ полирадиомодификации с 5-дневным приемом Кап в схемах комбинированного лечения представлены в табл. 7.
Как видно из представленных данных, после проведенного лечения с использованием 5-дневного приема Кап (Кап5 + МЗ и Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ) не выявлено ни одной полной редукции опухоли. При использовании двухкомпонентной программы (Кап5 + МЗ) отмечено увеличение доли больных с прогностически благоприятной стадией опухолевого процесса T2N0M0 на 7 % (с 12,8 до 19,8 %, p = 0,2153) за счет миграции 6,9 % пациентов со стадией T3N0M0 и 0,1 % пациентов со стадией T2—3N1—2M0,
Таблица 7. Данные о редукции стадии опухолевого процесса (по TNM) у больных раком прямой кишки после использования программ полирадиомодификации с 5-дневным приемом капецитабина
Table 7. TNM-downstaging in patients with rectal cancer treated with polyradiomodification regimens that include a 5-day course of capecitabine
Программа полирадиомодифи-кации
Polyradiomodification regimen
Стадия опухолевого процесса Tumor stage
0 (T0N0M0)
до
I (T2N0M0)
II (T3N0M0)
III (T2—3N1—2M0)
до
после
до
до
after before after before
¡после I after
Кап5 + МЗ (n = 86) n - - 11 17 47 41 28 28
Cap5 + MZ (n = 86) % - - 12,8 19,8 54,7 47,7 32,5 32,5
Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ (n = 73) n - - 20 26 30 24 23 23
Cap5 + MZ + MW-HT (n = 73) % - - 27,4 35,6 41,1 32,9 31,5 31,5
Всего (n = 159) n - - 31 43 77 65 51 51
Total (n = 159) % - - 19,5 27,0 48,4 40,9 32,1 32,1
0,1113
0,1759
1,0
после
Примечание. Кап5 — 5-дневный прием капецитабина в радиосенсибилизирующей дозе 1,5 г/м2 поверхности тела; МЗ — вну-триректальное ведение биополимерной композиции с метронидазолом из расчета 10 г/м2 поверхности тела с последующей ее экспозицией в прямой кишке в течение 8ч на фоне водной нагрузки и сопроводительной терапии; СВЧ-ГТ — локальная сверхвысокочастотная гипертермия в течение 3 дней.
Note. Cap5 — 5-day course of capecitabine in a radiosensitizing dose (1.5 g/m2 body surface); MZ — rectal administration of a biopolymer composition containing metronidazole at a dose of 10g/m2 body surface with its subsequent 8-h exposure in the rectum along with water load and accompanying therapy; MW-HT — 3-day course of local microwave hyperthermia.
в результате чего доля пациентов со стадией T3N0M0 уменьшилась с 54,7 до 47,7 % (p = 0,3601) при отсутствии изменений в подгруппе пациентов со стадией заболевания T2—3N1—2M0 (32,5 %).
При использовании трехкомпонентной программы полирадиомодификации с 5-дневным приемом Кап (Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ) (табл. 7) отмечено увеличение доли пациентов со стадией T2N0M0 на 8,2 % (с 27,4 до 35,6 %, p = 0,2851) за счет миграции 8,2 % пациентов со стадией T3N0M0, в результате чего доля пациентов со стадией T3N0M0 уменьшилась с 41,1 до 32,9 % (p = 0,3037) при отсутствии изменений в подгруппе пациентов со стадией заболевания T2—3N1—2M0 (31,5 %).
Как видно из табл. 7, в целом при использовании программ полирадиомодификации с 5-дневным приемом Кап отмечалось увеличение доли больных с прогностически благоприятной стадией T2N0M0 в 1,4 раза (с 19,5 до 27 %) без достоверных различий (p = 0,1113) за счет уменьшения доли больных со стадией T3N0M0 в 1,2 раза (с 48,4 до 40,9 %) без достоверных различий (p = 0,1759). При этом доля пациентов со стадией T2—3N1—2M0 не изменилась и составляла 32,1 % до и после лечения.
Данные о редукции стадии заболевания по классификации TNM после использования программ полирадиомодификации с 14-дневным приемом Кап в схемах комбинированного лечения представлены в табл. 8.
Как видно из представленных данных, при использовании программы Кап14 + МЗ отмечена полная регрессии опухоли до стадии урТ0^М0 у 16,7 % пациентов и у 17,7 % пациентов — при использовании программы Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ. При использовании программы Кап14 + МЗ отмечалось достоверное увеличение доли пациентов с прогностически благоприятной стадией Т2ШМ0 с 0 до 20 % (р = 0,0314), а при использовании программы Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ — увеличение доли пациентов со стадией Т2^М0 с 11,5 до 23,1 % без достоверных различий (р = 0,1199). При стадии Т3^М0 и использовании двухкомпонент-ной программы полирадиомодификации с 14-дневным приемом Кап (Кап14 + МЗ) доля пациентов до и после лечения оставалась неизменной и составляла 43,3 %, а при использовании трехкомпонентной программы полирадиомодификации с 14-дневным приемом Кап (Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ) — уменьшилась с 34,6 до 28,8 % без достоверных различий (р = 0,5274). При стадии Т2—3Ш—2М0 и использовании программы Кап14 + МЗ отмечено достоверное (р = 0,0079) уменьшение доли больных с 56,7 до 20 %, а при использовании программы Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ — достоверное (р = 0,029) уменьшение доли больных с данной стадией с 53,8 до 30,8 %.
Как видно из табл. 8, в целом при использовании программ полирадиомодификации с 14-дневным приемом Кап отмечены полная редукция опухоли
Онколотчеш^ ^OnPOH^OMR 2' 2018
Colorectal ONCOLOGY
Таблица 8. Данные о редукции стадии опухолевого процесса (по TNM) у больных раком прямой кишки после использования программ полирадиомодификации с 14-дневным приемом капецитабина
Table 8. TNM-downstaging in patients with rectal cancer treated with polyradiomodification regimens that include a 14-day course of capecitabine
Программа полирадиомодифика-ции
Polyradiomodification regimen
Стадия опухолевого процесса
Tumor stage
0 (T0N0M0)
I (T2N0M0)
II (T3N0M0)
III (T2—3N1—2M0)
до
до
до
до
1 1 before after before after before after 1 before after
Кап14 + МЗ (n = 30) n - 5 0 6 13 13 17 6
Cap14 + MZ (n = 30) % - 16,7 0 20,0 43,3 43,3 56,7 20,0
Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ (n = 52) n - 9 6 12 18 15 28 16
Cap14 + MZ + MW-HT (n = 52) % - 17,3 11,5 23,1 34,6 28,8 53,8 30,8
Всего (n = 82) n - 14 6 18 31 28 45 22
Total (n = 82) % - 17,1 7,3 20,7 37,8 34,1 54,9 26,8
0,0001
0,008
0,6255
0,0003
после
Примечание. Кап14 — 14-дневный прием капецитабина в лечебной дозе 2 г/м2 поверхности тела; МЗ — внутриректальное введение биополимерной композиции с метронидазолом из расчета 10 г/м2 поверхности тела с последующей ее экспозицией в прямой кишке в течение 8 ч на фоне водной нагрузки и сопроводительной терапии; СВЧ-ГТ — локальная сверхвысокочастотная гипертермия в течение 3 дней.
Note. Cap14 — 14-day course of capecitabine in a therapeutic dose (2 g/m2 body surface); MZ — rectal administration of a biopolymer composition containing metronidazole at a dose of 10g/m2 body surface with its subsequent 8-h exposure in the rectum along with water load and accompanying therapy; MW-HT — 3-day course of local microwave hyperthermia.
у 17,1 % пациентов и достоверное (p = 0,008) увеличение доли больных с прогностически благоприятной стадией T2N0M0 в 2,8 раза (с 7,3 до 20,7 %) за счет достоверного (p = 0,0003) уменьшения доли больных со стадией T2-3N1-2M0 в 2 раза (с 54,9 до 26,8 %) и уменьшения доли больных со стадией T3N0M0 с 37,8 до 34,1 % без достоверных различий (p = 0,6255).
Обсуждение
Таким образом, определяющим фактором в достижении лечебного патоморфоза III—IV степени было использование программы полирадиомодифи-кации с 14-дневным приемом Кап в лечебной дозе (2 г/м2/сут) и удлинением интервала до операции до 4—6 нед. Было показано, что показатели лечебного патоморфоза зависят от схем полирадиомодификации в программе комбинированного лечения РПК. Наиболее выраженный эффект, а именно лечебный пато-морфоз III и IV степени, достоверно чаще (p = 0,00001) диагностируется при использовании программ полирадиомодификации с 14-дневным приемом Кап (Кап14 + МЗ и Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ), нежели при использовании программ с его 5-дневным приемом (Кап5 + МЗ и Кап5 + МЗ + СВЧ-ГТ): 19,5 % против 1,3 % соответственно. Полный патоморфоло-гический ответ (лечебный патоморфоз IV степени) диагностирован у 16 (19,5 %) пациентов из 82 лишь при использовании программ полирадиомодификации
с 14-дневным приемом Кап (Кап14 + МЗ и Кап14 + МЗ + СВЧ-ГТ). В исследовании D. Pettersson и соавт. (2015) полный лечебный патоморфоз после короткого курса ЛТ с отсроченным хирургическим лечением был достигнут у 11,8 % больных, в исследовании S. Faria и соавт. (2014) - у 10 % [13, 14].
Частота редукции опухоли по индексу Т при использовании в программе полирадиомодификации 14-дневного приема Кап более чем в 4 раза достоверно превышала аналогичные показатели при использовании 5-дневного приема Кап как при использовании локальной СВЧ-ГТ (p = 0,00001), так и без него (p = 0,00001). Редукция опухоли по индексу Т диагностирована у всех 18 пациентов при достижении лечебного патоморфоза IV степени и достоверно отличалась от частоты редукции опухоли по индексу Т при достижении лечебного патоморфоза I степени (9,6 %, p = 0,00001), II степени (17,2 %, p = 0,00001) и III степени (15,6 %, p = 0,00001).
При использовании программ полирадиомодифи-кации с 5-дневным приемом Кап редукции стадии по индексу N не наступило ни у одного пациента из 51 с регионарными метастазами, в то время как при использовании программы полирадиомодификации с 14-дневным приемом Кап редукция стадии по индексу N была выявлена у 23 (51,1 %) из 45 пациентов с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов, различие достоверно (p = 0,00001). В то же
Онкологически КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2' 2018
Colorectal ONCOLOGY
время различие между показателями редукции стадии по индексу N при использовании 14-дневного приема Кап в условиях двухкомпонентных (64,7 %) и трехком-понентных (42,9 %) программ статистически недостоверно (p = 0,1326). При достижении лечебного пато-морфоза III и IV степени показатели редукции стадии по индексу N (37,5 и 100 % соответственно) достоверно (p <0,02) отличались от таковых при достижении пато-морфоза I и II степени (3,9 и 11,4 % соответственно).
При использовании программ полирадиомодифи-кации с 5-дневным приемом Кап отмечалась
статистически недостоверная (р = 0,3601) редукция стадии Т3^М0 до стадии урТ2^М0, в то время как число пациентов со стадией Т2—3Ш—2М0 не изменялось. При использовании программ полирадио-модификации с 14-дневным приемом Кап отмечено достоверное уменьшение доли пациентов со стадией Т2—3Ш—2М0 с 56,7 до 20 % (р = 0,0079) в условиях двухкомпонентной программы и с 53,8 до 30,8 % (р = 0,029) — в условиях трехкомпонентной, а также полная регрессия опухоли у 16,7 и 17,7 % больных соответственно.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Janjan N.A., Crane C., Feig B.W. et al. Improved overall survival among respond-ers to preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer. Am J Clin Oncol 2001;24(2):107-12.
PMID: 11319280
2. Marijnen C.A., Kapiteijn E.,
van de Velde C.J. et al. Acute side effects and complications after short-term preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision in primary rectal cancer: report of a multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2002;20(3):817-25. PMID: 11821466. DOI: 10.1200/ JCO.2002.20.3.817.
3. Lim S.B., Yu C.S., Hong Y.S. et al. Failure patterns correlate with the tumor response after preoperative chemoradiotherapy
for locally advanced rectal cancer. J Surg Oncol 2012;106(6):667-73. PMID: 22688948. DOI: 10.1002/jso.23198.
4. Rodel C., Liersch T., Becker H. et al. Pre-operative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: initial results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(7):679-87. PMID: 22627104. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70187-0.
5. Glimelius B., Tiret E., Cervantes A. et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;24(Suppl 6):
vi81-8. DOI: 10.1093/annonc/mdt240.
6. Бердов Б.А. Нужна ли лучевая терапия современной хирургии резектабельно-го рака прямой кишки? Онкологическая колопроктология 2011;(2):52—5. [Berdov B.A. Does modern surgery for resectable rectal cancer require radiotherapy? Onkologicheskaya koloproktologiya = Colorectal Oncology 2011;(2):52-5.
(In Russ.)].
7. Fokstuen T., Holm T., Glimelius B. Postoperative morbidity and mortality in relation to leukocyte counts and time to surgery after short-course preoperative radiotherapy for rectal cancer. Radiother Oncol 2009;93(2):293-7.
PMID: 19748694. DOI: 10.1016/j.ra-donc.2009.08.034.
8. Pettersson D., Glimelius B., Iversen H. et al. Impaired postoperative leucocyte counts after preoperative radiotherapy for rectal cancer in the Stockholm
III Trial. Br J Surg 2013;100(7):969-75. PMID: 23553796. DOI: 10.1002/bjs.9117.
9. Бойко А.В., Дарьялова С.Л., Демидова Л.В. и др. Радиомодификация при лучевой терапии больных со злокачественными опухолями (методические рекомендации). М., 1996. 11 с. [Boyko A.V., Daryalova S.L., Demi-dova L.V. et al. Radiomodification in radiotherapy for malignant tumors (guidelines). Moscow, 1996. 11 p. (In Russ.)].
10. Ярмоненко С.П. Полирадиомодифи-кация как новый подход к повышению
эффективности лучевой терапии опухолей: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1982. С. 126-127. [Yarmonenko S.P. Polyradio-modification as a new approach to increase the effectiveness of radiotherapy for cancer: radiomodifiers in radiotherapy. Obninsk, 1982. Pp. 126-127. (In Russ.)].
11. Лавникова Г.А., Гош Т.Е., Талалаева А.В. Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли. Медицинская радиология 1977;(3):6-9. [Lavnikova G.A., Gosh T.E., Talalaeva A.V. Histological method for quantitative assessment of radiation damage to the tumor. Meditsins-kaya radiologiya = Medical Radiology 1977;(3):6-9. (In Russ.)].
12. Dworak O., Keilholz L., Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy.
Int J Colorect Dis 1997;12(1):19-23. PMID: 9112145.
13. Pettersson D., Lorinc E., Holm T. et al. Tumor regression in the randomized Stok-holm III Trial of radiotherapy regimens for rectal cancer. Br J Surg 2015;102(8):972-8. PMID: 26095256. DOI: 10.1002/ bjs.9811.
14. Faria S., Kopek N., Hijal T. et al. Phase II trial of short-course radiotherapy followed by delyed surgery for locoregionally advanced rectal cancer. Colorectal Dis 2014;16(2):O66-70. PMID: 24148225. DOI: 10.1111/codi.12466.
Вклад авторов
О.А. Власов: обработка материала, написание статьи;
Ю.А. Барсуков: разработка программы лечения, научное редактирование;
С.И. Ткачев: выполнение лучевой терапии в программе полирадиомодификации;
С.С. Гордеев: научное редактирование, подготовка перевода;
В.Ф. Царюк: подготовка материалов для литературной справки, научное редактирование; В.А. Алиев: написание литературной справки. Authors' contributions
O.A. Vlasov: material processing, article writing;
Yu.A. Barsukov: development of a treatment program, scientific editing;
Шжолопмя КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2' 2018 _I том 8 / VOL. 8
Colorectal ONCOLOGY
S.I. Tkachev: the implementation of radiotherapy in the program of polyradiomodification;
S.S. Gordeev: scientific editing, preparation of translation;
V.F. Tsaryuk: preparation of materials for the literary reference, scientific editing;
V.A. Aliev: writing the literary reference.
ORCID авторов
С.И. Ткачев: https://orcid.org/0000-0001-8965-8172 С.С. Гордеев: https://orcid.org/0000-0003-2245-214X ORCID of authors
S.S. Gordeev: https://orcid.org/0000-0003-2245-214X S.I. Tkachev: https://orcid.org/0000-0001-8965-8172
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 03.05.2018. Принята к публикации: 01.06.2018. Article received: 03.05.2018. Accepted for publication: 31.05.2018.
