CC BY
17
Раздел - онкология
Лечебный патоморфоз при использовании программ полирадиомодификации в комбинированном лечении резектабельного рака прямой кишки и его влияние на отдаленные результаты
Власов О.А., Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Перевощиков А.Г., Царюк В.Ф., Тимофеев Ю.М. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478 г. Москва, Каширское шоссе, 24 Сведения об авторах
Власов Олег Александрович - доктор медицинских наук, e-mail: vlasoff@mail.ru Барсуков Юрий Андреевич - доктор медицинских наук, профессор, e-mail: onco@bk.ru Ткачев Сергей Иванович - доктор медицинских наук, e-mail: onco@bk.ru Перевощиков Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, e-mail: onco@bk.ru
Царюк Владимир Фёдорович - доктор медицинских наук, e-mail: onco@bk.ru Тимофеев Юрий Михайлович - доктор медицинских наук, e-mail: onco@bk.ru Контактное лицо
Власов Олег Александрович - доктор медицинских наук, e-mail: vlasoff@mail.ru Резюме
В статье обосновывается положение о том, что непосредственная эффективность программ полирадиомодификации при лечении рака прямой кишки определяется частотой достижения лечебного патоморфоза III-IV степени. Установлено, что наиболее высокая частота получения III и IV степени лечебного патоморфоза достигалась при использовании программ полирадиомодификации с 14-дневным приемом Капецитабина (Кап). Наилучшие
результаты по достижению III-IV степеней лечебного патоморфоза, обеспечению полного локального контроля и достоверному снижению частоты возникновения отдаленных метастазов достигались при использовании программ полирадиомодификации с Кап14 («Кап14 + Метронидазол (МЗ)» и «Кап14 + МЗ + сверхвысокочастотная гипертермия (СВЧ-ГТ») и отсрочкой времени операции на 4-6 недель с момента завершения курса предоперационного лечения. При использовании полирадиомодификации достигался выраженный локальный контроль, однако при столь малом количестве рецидивов рака не удалось установить его зависимость от степени лечебного патоморфоза. Наилучшее обеспечение системного контроля регистрировалось при стадии T2N0M0 (отдаленных метастазов не выявлено) и при стадии T2-3N1-2M0, когда было зафиксировано достоверное (p=0,0279) уменьшение частоты возникновения отдаленных метастазов в 2,3 раза по сравнению с частотой метастазов при использовании программ полирадиомодификации с Кап5.
Ключевые слова: рак прямой кишки, комбинированное лечение, полирадиомодификация, лечебный патоморфоз, отдаленные результаты
Therapeutic pathomorphosis of polyradiomodification programs in the combined treatment of resectable rectal cancer and its effect on long-term results
Vlasov O.A., Barsukov Y.A., Tkachev S.I., Perevoschikov A.G., Tsaruk V.F., Timofeev Y.M. Federal State Budgetary Institution «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology» оf the Ministry of Health of the Russian Federation (N.N. Blokhin NMRCO), 115478 Moscow, Kashirskoye Highway, 24 Authors
Vlasov Oleg Aleksandrovich - PhD, MD, e-mail: vlasoff@mail.ru Barsukov Yuri Andreevich - PhD, MD, Professor, e-mail: onco@bk.ru
Tkachev Sergey Ivanovich - PhD, MD, e-mail: onco@bk.ru
Perevoshchikov Alexander Grigorievich - PhD, MD, Professor, e-mail: onco@bk.ru Tsaryuk Vladimir Fedorovich - PhD, MD, e-mail: onco@bk.ru Timofeev Yuri Mikhailovich - PhD, MD, e-mail: onco@bk.ru
Summary
The article presents data, which shows that the actual efficiency of polyradiomodification programs is determined by the frequency of achieving therapeutic pathomorphism of grade III-IV. The high frequency of grade III-IV therapeutic pathomorphosis was achieved with the use of polyradiomodification programs with 14-day Capecitabine (Cap) intake. The best results in achieving III-IV degrees of therapeutic pathomorphosis, ensuring full local control and a reliable reduction in the incidence of distant metastases were obtained with the use of polyradiomodification programs with Cap14 (Cap 14 + Metronidazole and Cap 14 + Metronidazole + ultra high frequency hyperthermia) and surgery delay for 4-6 weeks after completion of preoperative treatment. With the use of polyradiomodification, a pronounced local control was achieved, however, given a small number of cancer relapses, it was not possible to establish its dependence on the degree of therapeutic pathomorphosis. The best control was achieved at stage T2N0M0 (no distant metastases were detected) and at stage T2-3N1-2M0 with a decrease in the incidence of distant metastases 2.3 times, compared with the frequency of metastases with the use of polyradiomodification programs with Cap5 (p = 0.0279).
Keywords: colorectal cancer, combined treatment, polyradiomodification, therapeutic pathomorphosis, long-term results
Введение
Лечебный патоморфоз является одним из важных показателей в оценке непосредственной эффективности предоперационного химиолучевого лечения рака, а стремление к достижению максимального патоморфологического ответа обусловлено его влиянием на результаты лечения. В литературе отмечается наличие прямой зависимости выраженности патоморфологического ответа опухоли и степени ее регрессии с отдаленными результатами лечения рака прямой кишки [9, 11]. В связи с этим представляется актуальным достижение полного патоморфологического ответа, который, по данным различным авторов, отмечается в 10 - 25% случаев [5, 7, 8, 12, 13, 14]. По данным мета-анализа M. Maas с соавторами [10] в ходе пятилетнего наблюдения за пациентами, у которых был достигнут полный патоморфологический ответ, установлено достоверное улучшение общей и безрецидивной выживаемости, а также снижение частоты возникновения локальных рецидивов и отдаленных метастазов. Улучшение отдаленных результатов в части уменьшения частоты возникновения местных рецидивов отмечаются также и при достижении III степени лечебного патоморфоза [2], особенно у больных раком прямой кишки стадии T2-3N1-2M0 [1]. В последние годы появились новые высокоэффективные программы комбинированного лечения рака прямой кишки с использованием многокомпонентных программ [1, 3], позволяющие достигнуть выраженного локального контроля заболевания, в связи с чем актуальным становится изучение механизмов реализации лечебных эффектов при использовании таких программ.
Цель исследования - изучить влияние применения различных вариантов программы полирадиомодификации в комбинированном лечении резектабельного рака прямой кишки на показатели лечебного патоморфоза в опухоли и отдаленные результаты лечения. Материал и методы
Проведена оценка лечебного патоморфоза у 538 больных резектабельным раком прямой кишки, 241 из которых получили комбинированное лечение с применением
программы полирадиомодификации (ПРМ), 154 - комбинированное лечение с использованием предоперационной терморадиотерапии (сверхвысокочастотная гипертермия + лучевая терапия + операция; СВЧ+ЛТ+оп.) и 143 пациента - с использованием неоадъювантной лучевой терапии в монорежиме (ЛТ+оп.). Всем пациентам изучаемых групп проводилась интенсивная предоперационная крупнофракционная лучевая терапия РОД 5 Гр СОД 25 Гр. В группе комбинированного лечения (ЛТ+опер.) предоперационная лучевая терапия выполнялась в самостоятельном варианте (в монорежиме), а операция проводилась в течение 3 дней после завершения курса ЛТ. В группе больных, которым была применена предоперационная терморадиотерапия (СВЧ+ЛТ+оп.), 3-й, 4-й и 5-й сеансы облучения дополнялись 40-минутными сеансами внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии при температуре 42,5-43,0 оС, а оперативное вмешательство выполнялось в те же сроки, что и в предыдущей группе больных. В группе полирадиомодификации (ПРМ) перед 3-м и 5-м сеансами облучения выполнялось внутриректальное введение биополимерной композиции, содержащей электронакцепторное соединение Метронидазол в дозе из расчета 10 гр на 1 м поверхности тела с последующей экспозицией в течение 8 часов на фоне водной нагрузки и сопроводительной терапии. Сеансы локальной СВЧ-гипертермии проводились по методике, используемой в группе терморадиотерапии (СВЧ+ЛТ+оп.), также в 3-й, 4-й и 5-й дни лечения. При наличии выраженного опухолевого стеноза или чрезмерно высоком расположении опухоли в прямой кишке сеансы СВЧ-гипертермии не проводились.
Капецитабин принимался перорально, причем часть пациентов получала его в
2 2 радиосенсибилизирующих дозах 1,5 г/м в 1-5 дни, часть - в лечебных дозах (2,0 г/м в 1-14
дни), а операция выполнялась через 3-4 недели после завершения курса лечения с
предварительным выполнением контрольного обследования. Общая характеристика групп
пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Общая характеристика больных раком прямой кишки в группе полирадиомодификации и в контрольных группах по основным прогностическим
показателям
Характеристика прогностических факторов Группы больных
ЛТ+опе р. СВЧ+ЛТ+оп. ПРМ
Число % Число % Число %
Кол-во пациентов 143 100% 154 100% 241 100%
Пол
Муж 79 55,2% 84 54,5% 127 52,7%
Жен 64 44,8% 70 45,5% 114 47,3%
Морфологическое строение
Высокодифференциро-ванная аденокарцинома (а/к) 17 11,9% 18 11,7% 15 6,2%
Умереннодифференци-рованная а/к 103 72,0% 111 72,1% 219 90,9%
Низкодифференцированная а/к 7 4,9% 4 2,6% 3 1,2%
Недифференцированная а/к - - - - 4 1,7%
Слизеобразующая а/к 16 11,2% 21 13,6% - -
Расстояние от переходной складки
3 - 6 см 64 44,7% 134 87,0% 79 32,8%
6,1 - 10 см 37 25,9% 20 13,0% 104 43,1%
10,1 - 15 см 42 29,4% - - 58 24,1%
Размер опухоли
Медиана размера опухоли, cм 5,1 (от 2,2 до 11,5 см) 5,1 (от 2,2 до 11,5 см) 4,8 (от 2,5 до 11,0 см)
Стадия опухолевого процесса
T2N0M0 32 22,4% 33 21,4% 37 15,4%
T3N0M0 63 44,0% 67 43,5% 108 44,8%
T2-3N1-2M0 48 33,6% 54 35,1% 96 39,8%
Медиана наблюдения 65,4 мес 60,3 мес 65,5 мес.
Как видно из представленных данных, группы пациентов были сопоставимы по основным факторам прогноза - полу, возрасту, стадии опухолевого процесса, степени дифференцировки опухоли, срокам наблюдения. Обращает на себя внимание отсутствие в группе СВЧ+ЛТ+оп больных раком верхнемпулярного отдела прямой кишки, что связано с отсутствием технической возможности выполнения внутриполостной СВЧ-гипертермии при раке данной локализации.
Группа больных, у которых была применена полирадиомодификация, в зависимости
6
от количества используемых модификаторов и длительности приёма Капецитабина в свою очередь подразделялась на 4 подгруппы:
1. Двухкомпонентная полирадиомодификация (без локальной СВЧ-гипертермии) на фоне 5-дневного приема Капецитабина в радиосенсибилизирующих дозах 1,5 г/м (Кап5+МЗ) с выполнением оперативного вмешательства через 2-3 недели после завершения лучевой терапии - 86 пациентов;
2. Трехкомпонентная полирадиомодификация (с включением локальной СВЧ-гипертермии) на фоне 5-дневного приема Капецитабина в радиосенсибилизирующих дозах 1,5 г/м2 (Кап5+МЗ+ГТ) с выполнением оперативного вмешательства через 2-3 недели после завершения курса лучевой терапии - 73 пациента;
3. Двухкомпонентная полирадиомодификация (без локальной СВЧ-гипертермии) на фоне 14-дневного приема Капецитабина в лечебных дозах 2,0 г/м2 (Кап14+МЗ) с выполнением оперативного вмешательства через 4-6 недель после завершения курса лечения (или 5-7 недель после завершения лучевой терапии) - 30 пациентов;
4. Трехкомпонентная полирадиомодификация (с включением локальной СВЧ-гипертермии) на фоне 14-дневного приема Капецитабина в лечебных дозах 2,0 г/м2 (Кап14+МЗ) с выполнением оперативного вмешательства через 4-6 недель после завершения курса лечения (или 5-7 недель после завершения лучевой терапии) - 52 пациента.
Во всех группах пациентов при выявлении после операции метастатического поражения регионарных лимфатических узлов проводилось от 4 до 6 курсов адъювантной системной полихимиотерапии в режиме XELOX. Поскольку сроки от момента завершения курса лучевой терапии до момента выполнения оперативного вмешательства в группах пациентов, которым были применены различные программы лечения, отличались, то определение степени лечебного патоморфоза осуществлялось на момент операции. В связи с этим в рамках данного исследования мы не изучали влияния такого фактора как сроки
реализации противоопухолевых эффектов лечения на степень лечебного патоморфоза, а лишь оценивали эффективность различных программ лечения по показателям частоты достижения различной степени патоморфоза и зависимость от этих показателей отдаленных результатов лечения.
Оценка лечебного повреждения опухоли была проведена в соответствии с критериями лучевого патоморфоза злокачественных новообразований, предложенными Г.А. Лавниковой (1976) и J. Dworak (1997) [4, 6]. Показатели выживаемости анализировались с использованием метода Каплана-Мейера. Для сравнения уровней выживаемости использовался log-rank-тест. Безрецидивная выживаемость (БРВ) рассчитывалась от момента включения пациента в исследование до даты смерти или прогрессирования заболевания. Статистическая достоверность различий (p) значений признаков в группах оценивали с помощью теста х2; для малых выборок рассчитывали непараметрический точный критерий Фишера. Во всех случаях применяли 95% доверительный интервал и двустороннее значение p. Различия сравниваемых величин считали достоверными при р<0,05. Статистический анализ выполнен с использованием пакета программ Statistica 8.0 (StatSoft, США). Результаты
При оценке эффективности предоперационного лечения мы считали эффективным лишь достижение в опухоли повреждений, соответствующих III и IV степени лечебного патоморфоза.
Частота достижения различных степеней лечебного патоморфоза в опухоли в зависимости от метода лечения представлены в табл. 2.
Таблица 2. Лечебный патоморфоз у больных раком прямой кишки при использовании предоперационной лучевой, термолучевой терапии и ПРМ
Вид лечения Степень лечебного патоморфоза
нет патоморфоза I степень II степень III степень IV степень
абс. абс. абс. абс. абс.
число % число % число % число % число %
ЛТ+опер. (п=143) 74 51,7% 48 33,6% 15 10,5% 6 4,2% -
СВЧ+ЛТ+оп. (п=154) 39 25,3% 21 13,6% 71 46,1% 23 14,9% -
ПРМ (п=241) 6 2,5% 73 30,3% 99 41,1% 45 18,6% 18 7,5%
Из представленных данных видно, что III степень лечебного патоморфоза достигнута у 45 (18,6%) из 241 больных, получивших лечение с применением полирадиомодификации, что было больше, чем 14,9% при использовании терморадиотерапии, однако без достоверных различий (р=0,3373) и значимо (р=0,0001) больше, чем 4,2% при выполнении предоперационной лучевой терапии. Вместе с тем, у 18 (7,5%) из 241 больных, получивших лечение с применением программы полирадиомодификации (ПРМ), был достигнут полный патоморфологический ответ (IV степень лечебного патоморфоза), в то время как при проведении предоперационной терморадиотерапии или крупнофракционной лучевой теарапии в монорежиме лечебный патоморфоз IV степени не был достигнут ни у одного пациента. Таким образом, Ш-ГУ степень лечебного патоморфоза при использовании полирадиомодификации достигнута у 63 (26,1%) из 241 пациентов, т.е. у каждого 4-го пациента, что свидетельствует о высокой эффективности данной программы по сравнению с предоперационной крупнофракционной лучевой терапией в монорежиме и предоперационной терморадиотерапией.
Данные о достигаемой степени лечебного патоморфоза в зависимости от примененной программы ПРМ на фоне короткого курса ЛТ СОД 25 Гр представлены в табл. 3.
Таблица 3. Частота достижения различных степеней лечебного патоморфоза у больных раком прямой кишки в зависимости от примененной программы ПРМ на фоне короткого курса ЛТ СОД 25 Гр
Вид лечения Степень лечебного патоморфоза
нет I степень II степень III степень IV степень
патоморфоза
абс. число % абс. число % абс. число % абс. число % абс. число %
Кап5+МЗ (n=86) 3 3,5% 31 36,1% 38 44,2% 13 15,1% 1 1,1%
Кап5+МЗ+ГТ (n=73) 2 2,7% 33 45,2% 27 37,0% 10 13,7% 1 1,4%
Кап14+МЗ (n=30) 1 3,3% 3 10,0% 10 33,3% 9 30,0% 7 23,4%
Кап14+МЗ+ГТ (n=52) 0 0% 6 11,5% 24 46,2% 13 25,0% 9 17,3%
Всего (n=241) 6 2,5% 73 30,3% 99 41,1% 45 18,7% 18 7,4%
Из представленных данных следует, при использовании схем ПРМ с Кап14 лечебный патоморфоз III степени был достигнут у 22 (26,8%) из 82 пациентов, что было достоверно (p=0,0196) чаще, чем при использовании схем ПРМ с Кап5 - у 23 (14,5%) из 159 пациентов. Лечебный патоморфоз IV степени (полный патоморфологический ответ) при использовании схем ПРМ с Кап14 был достигнут у 16 (19,5%) из 82 пациентов, что было достоверно (p=0,00001) чаще, чем при использовании схем ПРМ с Кап5 - у 2 (1,3%) из 159.
Таким образом, при использовании в программах ПРМ 14-дневного приема Капецитабина в лечебных дозах (2000 мг/м в сутки) выраженного лечебного патоморфоза (III-IV степени) удалось достигнуть у 38 (46,3%) из 82 пациентов, т.е. почти у половины больных, что достоверно (p=0,00001) больше, чем при использовании программ ПРМ с 5-дневным приемом Капецитабина - у 25 (15,7%) из 159 пациентов. Это свидетельствует о высокой эффективности применения в программе полирадиомодификации 14-дневного приема Капецитабина в лечебных дозах вследствие эффекта хемосенсибилизации в сочетании с удлинением до 5-7 недель периода от момента окончания лучевой терапии до момента операции.
Сравнительные данные о частоте возникновения рецидивов рака и отдаленных метастазов при применении программ ПРМ с 5-дневным и 14-дневным приемом Капецитабина представлены в табл. 4.
Таблица 4. Частота возникновения рецидивов и отдаленных метастазов у больных раком прямой кишки при использовании программ ПРМ с 5-дневным и 14-дневным приемом Капецитабина
Программы ПРМ Рецидивы Метастазы
абс.число % абс.число %
Кап5+МЗ и Кап5+МЗ+ГТ (п=159) 1 0,6% 31 19,5%
Кап14+МЗ и Кап14+МЗ+ГТ (п=82) 0 0% 8 9,8%*
Всего (п=241) 1 0,4% 39 16,2%
*-р<0,05 - различие статистически достоверно
Как видно из представленных данных, возникновение локорегионарного рецидива отмечено лишь у 1 (0,6%) из 159 пациентов, получивших лечение с применением программ ПРМ с Кап5, в то время как ни у одного из 82 пациентов при использовании программ ПРМ с Кап14 рецидивов рака не возникло, однако различия не достоверны (р=0,4718). В то же время применение ПРМ с Кап14 позволило достоверно (р=0,0495) снизить частоту возникновения отдаленных метастазов в 2 раза по сравнению с частотой возникновения отдаленных метастазов при использовании ПРМ с Кап5 - с 19,5% до 9,8%.
На рис. 1 представлены данные о показателях безрецидивной выживаемости при использовании в программах полирадиомодификации 5-дневного (Кап5+МЗ и Кап5+МЗ+ГТ) и 14-дневного (Кап14+МЗ и Кап14+МЗ+ГТ) приема Капецитабина.
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored Безрецидивная выживаемость, ПРМ
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Time
5%
Log-rank test Кап5 - Кап 14
p=0,61322 p>0,05
Рис. 1. Показатели безрецидивной выживаемости больных раком прямой кишки при использовании в программах ПРМ 5-дневного и 14-дневного приема Капецитабина.
Как видно из представленных данных, несмотря на достоверное уменьшение частоты возникновения метастазов, применение в программах ПРМ 14-дневного курса приема Капецитабина не привело к достоверному повышению показателей БРВ по сравнению с 5-дневным курсом. При этом локорегионарный рецидив рака был выявлен только у 1 (2,2%) из 45 пациентов при III степени патоморфоза, а из 178 пациентов с патоморфозом 0-П степени не выявлено ни одного рецидива рака, также как и у 18 пациентов с IV степенью патоморфоза. Отдаленные метастазы были диагностированы у 35 (19,7%) из 178 пациентов с патоморфозом 0-П степени, а при патоморфозе III степени - у 4 (8,9%) из 45 пациентов (р=0,09). При патоморфозе IV степени отдаленных метастазов не выявлено. Таким образом, всего при патоморфозе Ш-ГУ степени отдаленные метастазы появились у 4 (6,3%) из 63 пациентов, что было достоверно (р=0,01) меньше, чем при патоморфозе 0-П степени - у 35 (19,7%) из 178 больных. Это позволяет утверждать, что для снижения частоты отдаленных метастазов необходимо добиваться увеличения выраженных показателей лечебного патоморфоза (патоморфоза ПНУ степени).
Данные о частоте возникновения рецидивов и отдаленных метастазов у больных раком прямой кишки стадии Т2-3К0М0 при использовании программ полирадиомодификации в зависимости от показателей лечебного патоморфоза представлены в табл. 5.
Таблица 5. Частота возникновения возникновения рецидивов и отдаленных метастазов у больных раком прямой кишки Т2-3К0М0 стадий при использовании программ полирадиомодификации в зависимости от показателей лечебного патоморфоза
Степень лечебного патоморфоза Рецидивы абс. число % Метастазы абс. число %
0-II (n=115) - 12 10,4%
III (n=21) 1 4,8% 2 9,5%
IV (n=9) - -
III-IV (n=30) 1 3,3% 2 6,7%
Как видно из представленной таблицы, при использовании программ полирадиомодификации достигается выраженный локальный контроль заболевания; рецидив рака был выявлен лишь у 1 пациента с лечебным патоморфозом III степени. При анализе отдаленных метастазов обращает на себя внимание их отсутствие при IV степени патоморфоза. При остальных степенях лечебного патоморфоза не отмечено влияния степени патоморфоза на частоту возникновения отдаленных метастазов: при 0-II степени патоморфоза частота их возникновения составила 10,4%, а при III-IV степени патоморфоза -6,7%, без достоверных различий (p=0,5337).
Данные о частоте возникновения рецидивов и отдаленных метастазов у больных более запущенным раком прямой кишки стадии T2-3N1-2M0 при использовании программ полирадиомодификации в зависимости от показателей лечебного патоморфоза представлены в табл. 6.
Таблица 6. Частота возникновения возникновения рецидивов и отдаленных метастазов у больных раком прямой кишки T2-3N1-2M0 стадий при использовании программ полирадиомодификации в зависимости от показателей лечебного патоморфоза
Степень лечебного патоморфоза Рецидивы абс. число % Метастазы абс. число %
0-II (n=63) - 23 36,5%
III (n=24) - 2 8,3%
IV (n=9) - -
III-IV (n=33) - 2 6,1%
Из представленных данных видно, что при стадиях T2-3N1-2M0 не выявлено ни одного рецидива рака при любой степени лечебного патоморфоза. Это свидетельствует о высокой эффективности программ полирадиомодификации в обеспечении локального контроля заболевания. При анализе частоты возникновения отдаленных метастазов установлено, что при патоморфозе III степени достигается достоверное (p=0,0088) уменьшение частоты их возникновения в 4,4 раза (до 8,3%) по сравнению с 36,5% у пациентов, у которых был диагностирован лечебный патоморфоз 0-II степени. При лечебном патоморфозе IV степени отдаленные метастазы не выявлены ни у одного пациента. У пациентов с показателями патоморфоза III-IV степени частота возникновения отдаленных метастазов достоверно (p=0,0012) снижена в 6 раз (с 36,5% до 6,1%). Таким образом, при наличии у пациентов регионарных метастазов (T2-3N1-2M0) с увеличением частоты достижения патоморфоза III-IV степени удается добиться достоверного снижения частоты возникновения отдаленных метастазов.
Данные о достоверно более частом достижении лечебного патоморфоза III и IV степени при использовании программ ПРМ с Кап14 по сравнению с Кап5 (табл. 3) в сочетании с достоверным снижением частоты возникновения отдаленных метастазов у больных стадий T2-3N1-2M0 при достижении III и IV степеней патоморфоза (табл. 6) объясняют значимое (в 2,3 раза) снижение частоты возникновения отдаленных метастазов у
больных раком прямой кишки стадий Т2-3Ш-2М0 при использовании ПРМ с Кап14 по сравнению с Кап5.
Данные о показателях частоты возникновения отдаленных метастазов рака при использовании программ ПРМ с 5-дным (Кап5) и 14-дневным (Кап14) приемом Капецитабина в зависимости от стадии опухолевого процесса представлены в табл. 7.
Таблица 7. Частота возникновения отдаленных метастазов при использовании программ полирадиомодификации с Кап5 и Кап14 в зависимости от стадии опухолевого процесса
Программы лечения
Стадия опухолевого процесса Кап5 + МЗ Кап5 + МЗ + СВЧ Кап14 + МЗ Кап14 + МЗ + СВЧ Р
Количество МТБ/и (%) Количество МТБ/и (%)
Т2ШМ0 4/31 12,9% 0/6 0% 0,4764
Т3ШМ0 9/77 11,7% 1/31 3,2% 0,1699
Т2-3Ш-2М0 18/51 35,3% 7/45 15,6% 0,0279
Всего: 31/159 19,5% 7/82 9,8% 0,0270
Из представленных данных видно, что при использовании программ ПРМ с Кап14 отдаленные метастазы не возникли ни у одного из 6 пациентов при стадии Т2К0М0 и появились лишь у 1 (3,2%) из 31 пациентов при стадии Т3К0М0, а различия с частотой возникновения отдаленных метастазов при применении ПРМ с Кап5 при каждой из этих стадий были не достоверны (р=0,4764 при стадии Т2К0М0 и р=0,1699 при стадии Т3К0М0).
В целом, при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов (стадии Т2^М0 и Т3^М0) отдаленные метастазы после использования ПРМ с Кап14 возникли у 1 (2,7%) из 37 пациентов, что было в 4,4 раза меньше, чем при использовании ПРМ с Кап5, где они были диагностированы у 13 (12,0%) из 108 пациентов, с тенденцией к достоверности (р=0,0971). При наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах (стадия Т2-3№-2М0) отдаленные метастазы после проведения ПРМ с Кап14 возникли у 7 (15,6%) из 45 пациентов, что было достоверно (р=0,0279) в 2,3 раза меньше по сравнению с числом
возникших метастазов при использовании ПРМ с Кап5, когда отдаленные метастазы были выявлены у 18 (35,3%) из 51 больных. Обсуждение и заключение
Эффективность программ комбинированного лечения с применением интенсивной предоперационной крупнофракционной лучевой терапии обусловлена достижением глубокого лечебного патоморфоза (Ш-ГУ степени). При этом, как следует из наших данных, наиболее высокая частота глубокого лечебного патоморфоза (26,1%) достигается при использовании многокомпонентных программ с применением полирадиомодификации. Полный патоморфологический ответ (19,6% пациентов) был получен только при использовании программ полирадиомодификации с 14-дневным приемом Капецитабина в лечебных дозах и отсрочкой сроков оперативного вмешательства до 5-7 недель после завершения курса облучения или 4-6 недель после завершения курса предоперационного лечения. При использовании ПРМ с Кап5 патоморфоз IV степени был отмечен всего лишь у 1,3% пациентов (р=0,00001). Использование программ ПРМ с Кап14 привело к получению самой высокой частоты достижения глубокого (Ш-ГУ степени) лечебного патоморфоза -46,3%.
Для сравнения следует отметить, что в исследовании Б. РеИегеБОп с соавт. (2015) [12] полный лечебный патоморфоз после короткого курса лучевой терапии с отсроченным хирургическим лечением был достигнут у 11,8% пациентов, а в исследовании Б. Бапа с соавт. (2014) - у 10% [6].
Таким образом, нами установлено, что увеличение дозы и продолжительности приема Капецитабина при использовании ПРМ с Кап14 в сочетании с удлинением периода реализации лучевых эффектов до 4-6 недель после завершения курса предоперационного лечения способствовали увеличению показателей глубокого (Ш-ГУ степени) лечебного патоморфоза и уменьшению частоты возникновения отдаленных метастазов. Наилучшее
обеспечение системного контроля достигалось при стадии T2N0M0 (отдаленных метастазов не выявлено) и при стадии T2-3N1-2M0, когда было зафиксировано достоверное (p=0,0279) уменьшение частоты отдаленных метастазов в 2,3 раза по сравнению с частотой метастазов при использовании ПРМ с Кап5. Список литературы
1. Барсуков Ю.А., Власов О.А., Гордеев С.С. и др. Комбинированное лечение рака прямой кишки в сочетании с программой полирадимодификации и показатели лечебного патоморфоза. Онкологическая колопроктология. 2018. Т. 8. № 1. С. 42-49.
2. Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Николаев А.В. и др. Предоперационная термолучевая терапия в комбинированном лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки. Вопр. онкол. 1999. Т. 45. № 6. С. 665-669.
3. Власов О.А., Барсуков Ю.А., Ткачев С.И. и др. Редукция стадии заболевания (downstaging) и показатели лечебного патоморфоза при различных вариантах программы полирадимодификации в схемах комбинированного лечения больных раком прямой кишки. Онкологическая колопроктология. 2018. Т. 8. № 2. С. 39-48.
4. Лавникова Г.А., Гош Т.Е., Талалаева А.В. Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли. Мед радиол. 1977. Т. 3. С. 6-9.
5. Bosset J.F., Collete L., Calais G. et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006. V. 335. No.11. P. 1114-1123.
6. Dworak O., Keilholz L., Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorect Dis. 1997. V. 12. No. 1. P. 19-23.
7. Faria S., Kopek N., Hijal T. et al. Phase II trial of short-course radiotherapy followed by delyed surgery for locoregionally advanced rectal cancer. Colorectal Dis. 2014. V. 16. No. 2. P. 6670. PMID: 24148224. DOI: 10.1111/codi.12466.
8. Gerard J.P., Conroy T., Bonnetain F. et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-T4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol. 2006. V. 24. No. 28. P. 4620-4625.
9. Janjan N.A., Crane C., Feig B.W. et al. Improved overall survival among responders to preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer. Am J Clin Oncol. 2001. V. 24. No. 2. P. 107-112.
10. Maas M., Nelemans P.J., Valentini V. et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2010. V. 11. No. 9. P. 835-844.
11. Marijnen C.A., Kapiteijn E., van de Velde C.J. et al. Acute side effects and complications after short-term preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision in primary rectal cancer: report of a multicenter randomized trial. J Clin Oncol. 2002. V. 20. No. 3. P. 817-825.
12. O'Neill B.D.P., Brown G., Heald R.J. et al. Non-operative treatment after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. Lancet Oncol. 2007. V. 8. No. 7. P. 625-633.
13. Pettersson D., Lorinc E., Holm T. et al. Tumor regression in the randomized Stokholm III Trial of radiotherapy regimens for rectal cancer. Br J Surg. 2015. V. 102. No. 8. P. 972-978.
14. Sauer R., Becker H., Hohenberger W. et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004. V. 351. No. 17. P. 1731-1740.
