CC BY
21
Оригинальные исследования
Комплексное лечение больных операбельным раком прямой кишки дистальной локализации
Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Д.В. Кузьмичев, З.З. Мамедли, А.М. Павлова
ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
Контакты: Юрий Андреевич Барсуков [email protected]
В статье представлен более чем 30-летний опыт лечения больных раком прямой кишки, накопленный в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, на основании которого обосновывается необходимость создания программы комплексной терапии больных раком дистального отдела прямой кишки. Создана оригинальная программа комплексного лечения с включением в схемы лечения неоадъ-ювантной лучевой терапии в режиме коротких курсов (суммарная очаговая доза 25 Гр) с 2радиомодификаторами и системной цитотоксической терапии препаратом фторпиримидинового ряда — капецитабином. Показано, что созданная программа лечения обладает приемлемым профилем токсичности, удовлетворительно переносится пациентами и совместима с любыми видами оперативного вмешательства. При этом достигается значительная минимизация частоты локорегионарных рецидивов рака, отдаленных метастазов и существенное повышение показателей безрецидивной выживаемости пациентов. Это позволяет расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций за счет резкого повышения абластики оперативных вмешательств и тем самым обеспечить высокий уровень социальной и трудовой реабилитации больных.
Ключевые слова: рак дистальных отделов прямой кишки, неоадъювантная лучевая терапия, радиомодификаторы, лекарственный патоморфоз, системная цитотоксическая терапия
Multimodality treatment in patients with operable distal rectal cancer
Yu.A. Barsukov, S.I. Tkachev, D.V. Kuzmichev, Z.Z. Mamedli, A.M. Pavlova
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
More than 30-year experience of the department of proctology of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, which demonstrates the necessity in developing complex treatment for distal rectal cancer is presented in this article. An original treatment scheme has been developed, incorporating radiotherapy (short course 5 x 5 Gy) with 2 radiosensitizers and systemic cytotoxic therapy with fluorpyrimidines (capecitabine). The developed treatment scheme has acceptable toxicity and can be combined with all types of surgical interventions. A significant reduction in local and distant failures rates can be achieved as well an improvement of disease-free survival. This allows to increase indications to sphincter-sparing treatment by improving ablastics of surgery and provide high level of social rehabilitation.
Key words: distal rectal cancer, neoadjuvant radiotherapy, radiomodifiers, tumor regression, systemic cytotoxic therapy
Обоснование методики
Приоритетным направлением в лечении злокачественных новообразований вообще и рака прямой кишки (РПК) в частности является поиск путей улучшения отдаленных результатов лечения. В этом направлении основополагающим моментом является создание рациональной концепции комплексного лечения на основе органичного сочетания основных видов противоопухолевого лечения — хирургического, лучевого и лекарственного. Причем если сочетание неоадъювантной лучевой терапии (ЛТ) и оперативного вмешательства для операбельных форм рака в большинстве современных онкопроктологических клиник является стандартом лечения, то применение лекарственной терапии в сочетании с ЛТ и операцией является предметом дальнейшего изучения. Представлены только единичные публикации, где лекарственная терапия в сочетании с неоадъювантной ЛТ применяется лишь при запущенных стадиях опухоли прямой кишки — Т3-4 [1] или при локализации рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки [2]. В остальных
клинических ситуациях нерешенными остаются такие вопросы, как выбор последовательности проведения противоопухолевой терапии — в неоадъювантном или адъювантном режиме; о том, какой категории пациентов ее проводить, какую схему лечения рационально использовать и какими препаратами и т. д. Правда, в настоящее время среди этих задач назначение адъювантной лекарственной терапии больным, у которых в удаленном препарате выявлены метастазы в регионарных лимфатических узлах (30-40 % пациентов), считается обоснованным и оправданным. При этом проводится химиотерапия (ХТ) в монорежиме капецитабином либо полихимиотерапия FOLFOX или XELOX, причем в ряде стран (например, в Республике Беларусь) это введено в стандарт лечения. При таком подходе у остальной части пациентов (не менее чем у 50-60 %) при таких неблагоприятных факторах прогноза, как инфильтрация параректальной клетчатки, дистальная локализация опухоли в прямой кишке (нижне- и среднеампулярные раки), когда адъювантная ХТ, как правило, не проводится, сохраняется вы-
сокий потенциал опухолевой прогрессии. Наряду с этим нельзя не учитывать и то обстоятельство, что само оперативное вмешательство является мощным провоцирующим фактором лимфогематогенной дис-семинации опухолевых клеток, особенно при запущенном опухолевом процессе (Т3), что снижает эффективность адъювантной ХТ.
Поэтому нам представляется целесообразным при создании рациональных схем комплексного лечения добиваться максимального воздействия на опухоль и зоны регионарного метастазирования в предоперационном периоде, например с использованием нео-адъювантной ЛТ, обеспечивая тем самым выраженный локальный контроль и блокируя процессы лимфогематогенной диссеминации. Дополнительное применение на дооперационном этапе противоопухолевых препаратов позволит реализовать эффект системного цитотоксического воздействия.
Естественно, что реализация данного направления не могла быть осуществлена, исходя только из теоретических предпосылок. Его создание явилось логическим продолжением более чем 30-летнего опыта комбинированного лечения больных РПК в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с использованием неоадъю-вантной ЛТ в режиме коротких курсов крупнофракционного облучения (25 Гр). Данное исследование проводилось в рамках рандомизированного исследования с 1978 г. Многолетний (более чем 30-летний) мониторинг больных, получивших комбинированное и хирургическое лечение, показал достоверное улучшение показателей 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) (63,8 и 52,1 % при хирургическом; 72,1 и 66,7 % при комбинированном лечении соответственно) за счет снижения в 2 раза частоты локорегионарных рецидивов (с 13,7 до 8,5 %) [3]. В то же время не были улучшены отдаленные результаты лечения при нижнеампулярной локализации рака и снижена частота отдаленного метастазирования [3]. Это послужило основанием для дальнейшего поиска новых вариантов комбинированного метода, направленных на повышение эффективности лечения за счет усиления канцери-цидного воздействия на опухоль, что может быть осуществлено по 2 принципиальным направлениям. С одной стороны, улучшение результатов лечения может быть достигнуто за счет увеличения суммарной поглощенной дозы облучения, с другой — за счет использования различных радиомодификаторов, которые селективно повышают радиочувствительность радио-резистентных клеток опухоли. Увеличение суммарной дозы ЛТ нам представляется более оправданным при лечении местно-распространенного РПК (Т3-4), когда необходимо достичь максимального локального контроля для получения выраженной регрессии опухоли и выполнения оперативного вмешательства. Однако такое повышение дозы облучения при РПК может привести к увеличению послеоперационных осложне-
ний за счет подавления репарации нормальных тканей, попадающих в зону облучения.
Второе направление, которое мы считает наиболее перспективным, это использование радиомодификаторов, способных повысить эффективность лучевого компонента за счет селективного повреждения радио-резистентных гипоксических фракций опухолевых клеток [3]. Это направление было реализовано в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН в 1984 г., когда в качестве радиомодификатора гипоксической фракции опухолевых клеток была применена локальная сверхвысокочастотная гипертермия (СВЧ-ГТ) в сочетании с неоадъювантной ЛТ. Использована 3-кратная внут-риполостная локальная СВЧ-ГТ как радиосенсибилизатор гипоксической фракции опухолевых клеток на фоне 5-дневного курса крупнофракционной ЛТ. Удалось добиться дальнейшего снижения частоты локо-регионарных рецидивов рака (до 5,1 %) при дистальной локализации опухолевого процесса в условия неоадъювантного термолучевого компонента без различий в частоте отдаленного метастазирования.
Оценивая полученные результаты при термолучевом компоненте комбинированного лечения, следует признать, что они хотя и лучше, чем при использовании одной неоадъювантной ЛТ, однако их нельзя считать удовлетворительными. Дальнейшие перспективы повышения эффективности данной программы лечения возможны, по нашему мнению, за счет использования программы полирадиомодификации, в основе которой лежит применение нескольких радиомодификаторов (одновременно или последовательно), приводящих к усилению гибели опухолевых клеток за счет потенцирования (аддитивности) радиосенсибилизирующих эффектов. В создании программы полирадиомодификации в схемах комбинированного лечения ключевым моментом является выбор второго радиомодификатора. В этом направлении нам представилось целесообразным воспользоваться положительным клиническим опытом по применению электронакцепторного соединения метронидазола (МЗ) в схемах лучевого лечения злокачественных опухолей. Тем более что МЗ является так же, как и локальная СВЧ-ГТ, радиосенсибилизатором гипоксической фракции опухолевых клеток и при совместном их применении обладает выраженным аддитивным действием на процессы радиосенсибилизации и гибели опухолевых клеток [4].
В то же время ни один из используемых способов подведения МЗ не может обеспечить длительной экспозиции препарата в опухоли за счет его быстрой элиминации из опухолевой ткани, в то время как для реализации основных механизмов действия электро-накцепторных соединений (радиосенсибилизация, хемосенсибилизация и цитотоксичность) необходим длительный контакт препарата с клетками опухоли [5]. Из-за высокой нейротоксичности МЗ и быстрой
Оригинальные исследования
Оригинальные исследования
1-й день 5-й день
комплексной программы лечения (рис. 1) с включением в 5-дневный курс ЛТ, 3-кратной локальной СВЧ-ГТ, 2-кратного внутриректального подведения МЗ в составе полимерной композиции в дозе 10 г/м2 и 2-недельного курса капецитабина в суммарной суточной дозе 2000 мг/м2 (положительное решение о принятии заявки на патент «Способ лечения рака прямой кишки» от 03.07.2012, № заявки 2011139679/14).
1-я неделя
2-я неделя
Проведена предоперационная ЛТ РОД 5 Гр до СОД 25 Гр
1. Локальная внутриполостная СВЧ-гипертермия (3, 4 и 5-й дни);
2. Капецитабин (Кселода (Кс)) (2,0 г/м2 1-14-й день);
3. ЭАС — метронидазол (18 Гр 3-й и 5-й дни);
4. Операция через 21 день.
Рис. 1. Комплексное лечение РПК
элиминации его из опухоли интерес к применению МЗ как радиомодификатора в сочетании с ЛТ в последние годы значительно снизился.
Принципиально новый подход для подведения радиосенсибилизирующих доз МЗ к опухоли был предложен нами совместно с сотрудниками ООО «НПО Текстильпрогресс» [6], он заключается в аппликационном (внутриректальном) способе подведения МЗ к опухоли прямой кишки в составе полимерной композиции (патент РФ «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» № 2352359 от 20.04.2009). В созданной полимерной композиции МЗ представлен в виде гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па^с с добавлением 2 %-ного раствора диметилсульфоксида (универсальный транспортер). Проведенные нами фармакологические исследования подтвердили возможность длительной (не менее 8 ч) концентрации радиосенсибилизирующих доз МЗ в опухоли при внутриректальном способе его подведения [7]. Это было положено в основу создания схемы предоперационного облучения с использованием 2 радиосенсибилизаторов гипоксической фракции опухолевых клеток: локальной СВЧ-ГТ и МЗ, вводимого внутриректально в составе полимерной композиции (патент РФ «Способ лечения рака прямой кишки» № 2234318 от 20.08.2004). Полученные с использованием этого варианта лечения данные позволили добиться дальнейшего снижения частоты локорегионарных рецидивов рака (до 3,1 %), без изменений в частоте отдаленных метастазов [3]. Последнее обстоятельство послужило основанием для включения в схемы неоадъювантной ЛТ системной цитотоксичес-кой терапии. При этом мы исходили из соображений, что при назначении лекарственных противоопухолевых препаратов должны быть использованы те же суммарные дозы, что и при лечении по радикальной программе, учитывая их невысокую противоопухолевую активность. Таким образом, создан новый вариант
Результаты комплексной терапии
Работа основана на анализе результатов лечения 772 больных РПК дистальной локализации (средне-и нижнеампулярные раки) с операбельными формами заболевания — T2-3N0M0 и T2-3N1-2M0 (по системе TNM, 6-е издание, 2002 г.). В группу комплексного лечения (основную) было включено 89 пациентов, которым с 2005 г. проведен созданный новый вариант комплексного лечения РПК, остальные (683 пациента) составили контрольную группу, их оперировали до 2005 г. При этом на протяжении более чем 30-летнего периода в отделении онкопроктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН использовались стандартные технические приемы, при которых прямая кишка вместе с опухолью и параректальной клетчаткой удалялась в едином фасциально-футлярном блоке в эмбриональном слое острым путем с соблюдением принципов зональности и футлярности (по терминологии, предложенной Heald, выполнялась тотальная мезоректум-эктомия). Основным определяющим прогностическим фактором, влияющим на отдаленные результаты лечения, является стадия опухолевого процесса. Проведенные расчеты показали отсутствие достоверных различий между всеми клиническими группами пациентов по стадиям заболевания. Так, наиболее неблагоприятные стадии заболевания — запущенные формы РПК (T3N0M0 и T2-3N1-2M0) — при хирургическом лечении составили 72 %, при предоперационной ЛТ — 71 %, при термолучевой терапии и при сочетании с МЗ — 78 %, при комплексном лечении — 75 %.
Эффективность комплексного лечения больных раком средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки изучена по показателям различных видов токсичности, частоте лечебного патоморфоза опухоли, показателям локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов и 5-летней БРВ.
Токсические проявления и степень их тяжести при комбинированном и комплексном лечении оценены в соответствии с общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (N01-010; у 3.0, 2010), согласно которым у 28 (31,5 %) из 89 больных выявлены различные токсические проявления. Наиболее часто встречающиеся токсические проявления представлены на рис. 2.
Как видно из рис. 2, нейротоксичность наблюдалась у 16 (18,0 %) из 89 больных, гастроинтестинальная — у 8 (9,0 %), гепатотоксичность — у 3 (3,4 %),
68,5 %
■ нейротоксичность
0 % гастроинтестинальная
токсичность
9,0 % гепатотоксичность кожная токсичность
токсичности не было
3,4 %
1,1 %
Рис. 2. Частота токсических проявлений при комплексном лечении (шкала токсичности ЫСТ-СТС; V. 3.0, 2010)
кожная — у 1 (1,1 %). Гематологическая токсичность (лейкопения, нейтропения) не зарегистрирована ни у одного пациента.
Различная степень тяжести токсичности при использовании комплексного метода лечения представлена на рис. 3.
%
15 -| 12 9 6 -3 -0
13,5
12,4
9,0
Анализ показателей глубины лечебного патомор-фоза опухоли в зависимости от методов лечения (комбинированное или комплексное) показал следующее (рис. 4): использование комплексной терапии позволяет увеличить лучевое повреждение опухоли как II степени лучевого патоморфоза — до 31,5 % (у 28 из 89 больных) по сравнению с группой комбинированного лечения — 19,7 % (26 из 132), так и III степени — до 52,8 % (у 47 из 89 пациентов) по сравнению с комбинированным подходом — 33,3 % (44 из 132). Причем у 4 (4,5 %) больных в группе комплексного лечения выявлена IV степень лечебного патоморфоза, которая не была достигнута при комбинированном методе лечения ни в одном наблюдении.
Таким образом, было показано, что разработанная программа комплексного лечения обладает приемлемым профилем токсичности, позволяет провести адекватное воздействие на первичную опухоль с со-
Степень
токсичности
□ II ■ III
□ IV
I II III IV
Степень токсичности
Рис. 3. Частота степени тяжести токсичности при комплексном лечении
%
60 -|
50
40 -30 20 -10 0
Комбинированный Комплексный Метод лечения
Рис. 4. Показатели П-Ш-1У степени лечебного патоморфоза при различных методах лечения
Как видно из представленных на рис. 3 данных, тяжелая токсичность (III степень) диагностирована у 11 (12,4 %) из 89 пациентов, умеренная (II степень) — у 8 (9 %) и I, легкая, степень токсичности развилась у 12 (13,5 %) больных. Таким образом, разработанный новый вариант комплексного лечения больных РПК дистальной локализации обладает приемлемым профилем токсичности. Только у 12,4 % пациентов наблюдалась тяжелая (III) степень токсичности, потребовавшая дополнительной сопроводительной терапии. Ни одно из указанных осложнений не явилось причиной отсрочки оперативного вмешательства.
Оценка лечебного повреждения опухоли проведена в соответствии с критериями лечебного патомор-фоза злокачественных новообразований, предложенными Г.А. Лавниковой, 1976 [8], J. Dworak, 1997 [9].
Изучение лечебного патоморфоза после различных вариантов лечения проведено у 221 больного, из них у 89 — с использованием комплексного, у остальных 132 — комбинированного лечения.
блюдением основных принципов онкохирургии — онкологической адекватности, максимальной безопасности и высокой функциональности [10].
Программа комплексного лечения, оказывая многоплановое воздействие на опухолевые клетки, блокирует реализацию основных факторов, влияющих на опухолевую прогрессию, — частоту рецидивов и метастазов рака (табл. 1, 2.). Как видно из табл. 1, разработанный вариант комплексного лечения достоверно (в 15 раз) уменьшает частоту локорегионарных рецидивов рака (до 1,1 ± 1,1 %) по сравнению с группой хирургического лечения (16,4 ± 2,2 %) и в 6,2 раза — с группой комбинированного лечения (7,1 ± 1,3 %).
Установлено также достоверное уменьшение частоты отдаленных метастазов до 1,1 % и рецидивов до 1,1 % по сравнению с группами комбинированного и хирургического лечения (6,9 и 5,5 % соответственно) (табл. 2, 3).
Достоверное и существенное снижение частоты рецидивов и метастазов рака в условиях комплексного лечения позволило повысить 5-летнюю БРВ до 94,5 %
0
Оригинальные исследования
Оригинальные исследования
Таблица 1. Локорегионарные рецидивы у больных раком дистального отдела прямой кишки в зависимости от стадии и вида лечения
Стадия опухолевого процесса Вид лечения
хирургическое комбинированное комплексное
абс. ч./и % абс. ч./и % абс. ч./и %
Т2ШМ0 10/78 (12,8 ± 3,8) 3/106 (2,8 ± 2,8)* 0/35 (0)*
Т3ШМ0 13/112 (11,6 ± 3,0) 13/163 (8,0 ± 2,1) 0/24 (0)
Т2-3Ш-2М0 22/85 (25,9 ± 4,8) 13/139 (9,4 ± 2,5)* 1/30 (3,3 ± 3,3)*
Всего 45/275 (16,4 ± 2,2) 29/408 (7,1 ± 1,3)* 1/89 (1,1 ± 1,1)**
Запущенные стадии (ТЗШМО + Т2-3№-2М0) 35/197 (17,8 ± 2,7)* 26/302 (8,6 ± 1,6)* 1/54 (1,9 ± 1,8)**
* Различие статистически достоверно (р < 0,05) по сравнению с группой хирургического лечения.
** Различие статистически достоверно (р < 0,05) по сравнению с группами хирургического и комбинированного лечения.
Таблица 2. Метастазы у больныхраком дистального отдела прямой кишки в зависимости от локализации и вида лечения
Вид лечения
Отдел прямой кишки хирургическое комбинированное комплексное
мтс/и % мтс/и % мтс/и %
Среднеампулярный 7/95 (7,4 ± 2,7) 9/95 (9,5 ± 3,0) 0/28 (0*)
Нижнеампулярный 8/180 (4,4 ± 1,5) 19/313 (6,0 ± 1,4) 1/61 (1,6 ± 1,6*)
Нижнеампулярный + среднеампулярный 15/275 (5,5 ± 1,4) 28/408 (6,9 ± 1,3) 1/89 (1,1 ± 1,1*)
* Различия достоверны по сравнению с группами комбинированного и хирургического лечения, р < 0,05. Примечание: мтс — метастазы.
Таблица 3. Рецидивы у больных раком дистального отдела прямой кишки в зависимости от локализации и вида лечения
Отдел прямой кишки Вид лечения
хирургическое комбинированное комплексное
мтс/и % мтс/и % мтс/и %
Среднеампулярный 19/95 (20,0 ± 4,1) 7/95 (7,4 ± 2,7) 0/28 (0*)
Нижнеампулярный 26/180 (14,4 ± 2,6) 22/313 (7,0 ± 1,4) 1/61 (1,6 ± 1,6*)
Нижнеампулярный + среднеампулярный 45/275 (16,4 ± 2,2) 29/408 (7,1 ± 1,3) 1/89 (1,1 ± 1,1*)
* Различия между группами статистически достоверны, р < 0,05.
Примечание: мтс — метастазы.
по сравнению с таковой в группе хирургического (56,1 %) и комбинированного (65,6 %) лечения (рис. 5).
Стадия опухолевого процесса является определяющим фактором, влияющим на эффективность лечения. С учетом стадии опухолевого процесса проведен анализ частоты возникновения локорегионарных рецидивов и метастазов в зависимости от вида лечения (табл. 1, 4).
Как видно из табл. 4, при стадии опухолевого процесса Т2К0М0 и Т3К0М0 в группе комплексного лечения рецидивов и метастазов не было зарегистрировано в течение 5 лет наблюдения. В аналогичных по стадиям группах больных при хирургическом лечении частота рецидивов составила 12,8 ± 3,8 % и 11,6 ± 3,0 % соответственно, а частота возникновения метастазов 2,6 ± 1,8 % и 2,7 ± 1,5 % соответственно.
При наиболее неблагоприятной стадии заболевания — Т2-3Ш-2М0 — при комплексной терапии выявлен 1 (3,3 ± 3,3 %) рецидив, что достоверно (в 7,8 раза) меньше, чем в группе хирургического (25,9 ± 4,8 %) и (в 2,8 раза) комбинированного (9,4 ± 2,5 %) лечения. Отдаленное метастазирование выявлено у 1 пациента при комплексном лечении (3,3 ± 3,3 %), что значительно (в 3,6 раза) ниже, чем в группе хирургического лечения (11,8 ± 3,5 %), и в 3,5 раза ниже, чем в группе комбинированного лечения (11,5 ± 2,7 %). При анализе группы пациентов с запущенной стадией заболевания (Т3ШМ0 + Т2-3Ш-2М0), как видно из табл. 1, применение комплексного метода лечения достоверно и значительно снижает частоту локорегионарных рецидивов и метастазов до 1,9 и 1,9 % соответственно по сравнению с хирургическим (17,8 и 6,6 %) и комбинированным (8,6 и 8,6 %) методами.
Важнейшим подтверждением эффективности комплексной программы лечения является улучшение
%
100
80
о Complete + Censored
а
го
•5 60
40
.1
™ 20 з
m
о
C
\Ч 94,5
N ьч 65,6 58,1
56,1 45,2
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Время, мес
Достоверно по log-rank test (p < 0,05)
комплексное и хирургическое p = 0,001
комплексное и комбинированное p = 0,001
комбинированное и хирургическое p = 0,003
Метод лечения
---- Комплексный
---- Хирургический
---- Комбинированный
Рис. 5. БРВ больных РПК дистальной локализации (среднеампулярный + нижнеампулярный отделы) в зависимости от вида лечения
показателей 5-летней БРВ больных РПК дистальной локализации (среднеампулярный + нижнеампулярный отделы) при запущенных стадиях опухолевого процесса (Т3ШМ0 + Т2-3Ш-2М0) (рис. 6).
0
Таблица 4. Частота возникновения метастазов у больных раком дистального отдела прямой кишки в зависимости от стадии и вида лечения
Стадия опухолевого процесса Вид лечения
хирургическое комбинированное комплексное
абс. ч./и % абс. ч./и % абс. ч./и %
Т2ШМ0 2/78 (2,6 ± 1,8) 2/106 (1,9 ± 1,3) 0/35 (0)
Т3ШМ0 3/112 (2,7 ± 1,5) 10/163 (6,1 ± 1,9) 0/24 (0)
Т2-3Ш-2М0 10/85 (11,8 ± 3,5) 16/139 (11,5 ± 2,7) 1/30 (3,3 ± 3,3)*
Всего 15/275 (5,5 ± 1,4) 28/408 (6,9 ± 1,3) 1/89 (1,1 ± 1,1)**
Запущенные стадии (Т3ШМ0 + Т2-3№-2М0) 13/197 (6,6 ± 1,8) 26/302 (8,6 ± 1,6) 1/54 (1,9 ± 1,8)*
* Различия статистически достоверны (р < 0,05) по сравнению с группой комбинированного лечения.
** Различия статистически достоверны (р < 0,05) по сравнению с группой хирургического и группой комбинированного лечения.
Оригинальные исследования
Оригинальные исследования
%
о Complete + Censored
Достоверно по log-rank test (p < 0,05)
комплексное и хирургическое p = 0,0001
комплексное и комбинированное p = 0,0044
комбинированное и хирургическое p = 0,0024
жения частоты рецидивов рака: при комплексном лечении ни у одного больного не выявлено локорегио-нарных рецидивов, а при чисто хирургическом подходе у каждого 4-го пациента диагностировались рецидивы рака (20 % — у 19 из 95). Из 23 больных, вошедших в эту группу, так же ни у одного не выявлено отдаленного ме-тастазирования.
Таким образом, разработанная программа комплексного лечения больных РПК с использованием нескольких радиомодулирующих агентов и системной
%
Complete
+ Censored
Метод лечения
---- Комплексный
---- Хирургический
---- Комбинированный
Рис. 6. БРВ больных РПК при запущенных стадиях (Т3Ы0Ы0 + Т2-3Ы1-2И0) дистальной локализации (среднеампулярный и нижнеампулярный отделы) в зависимости от метода лечения
Таким образом, разработанная программа комплексного лечения больных РПК с использованием нескольких радиомодулирующих препаратов и системной цитотоксической терапии обладает мощным кан-церицидным воздействием на опухоль. Причем нам удалось с использованием этой программы улучшить результаты лечения у пациентов как с нижнеампулярной локализацией опухоли, так и со среднеампулярной. Так, при нижнеампулярной локализации опухолевого процесса отмечается достоверное улучшение отдаленных результатов комплексного лечения больных по критерию 5-летней БРВ (93,6 против 64,9 % при комбинированном и 58,9 % при хирургическом лечении, рис. 7а) за счет достоверного снижения частоты возникновения локорегионарных рецидивов рака (до 1,6 %) и существенного снижения частоты отдаленных метастазов за 5-летний срок наблюдения (1,6 %) (рис. 7б).
Улучшение результатов при комплексном методе лечения показано и при среднеампулярной локализации опухоли (рис. 8а, б). Достоверно увеличился показатель 5-летней БРВ до 96,5 % по сравнению с хирургическим и комбинированным лечением (47,1 и 67,5 % соответственно). Такое улучшение результатов в группе комплексного лечения достигнуто за счет достоверного сни-
Метод лечения
---- Комплексный
---- Хирургический
---- Комбинированный
%
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Достоверно по log-rank test (p < 0,05)
комплексное и хирургическое p = 0,0318
комплексное и комбинированное p = 0,0137
комбинированное и хирургическое p = 0,0491
Метод лечения Хирургический Комбинированный Комплексный
Рецидивы
Метастазы
Рис. 7. Отдаленные результаты лечения РПК нижнеампулярной локализации в зависимости от метода лечения: а) БРВ; б) частота рецидивов и метастазов
а
б
цитотоксической терапии обладает мощным канцери-цидным воздействием на опухоль, предотвращая развитие рецидивов рака и уменьшая лимфогематогенную диссеминацию опухолевых клеток. При этом, существенно повышая абластику оперативных вмешательств, создаются реальные условия для расширения показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций.
Из 89 пациентов, включенных в программу комплексного метода лечения, были выполнены различные виды сфинктеросохраняющих операций у 74 (83,0 %),
в то время как при хирургическом методе — у 50,0 %, при комбинированном — у 55,0 %. У пациентов, которым выполнены сфинктеросохраняющие операции, не выявлено ни одного локорегионарного рецидива РПК (рис. 9а) и отмечено достоверное снижение частоты отдаленных метастазов (в 4,9 и 4 раза) по отношению к группам хирургического и комбинированного лечения. Это предопределило достоверное улучшение в группе комплексного лечения показателей БРВ больных (рис. 9б).
%
Complete
Censored
Метод лечения
---- Комплексный
---- Хирургический
---- Комбинированный
%
25 -| 20 15 -10 5 -0
Достоверно по log-rank test (p < 0,05)
комплексное и хирургическое p = 0,0271
комплексное и комбинированное p = 0,0007
комбинированное и хирургическое p = 0,0011
Метод лечения Хирургический Комбинированный Комплексный
Рецидивы
Метастазы
Рис. 8. Отдаленные результаты лечения РПК среднеампулярной локализации в зависимости от метода лечения: а) БРВ; б) частота рецидивов и метастазов
%
20 16 -12 8 4 0
%
Метод лечения Хирургический Комбинированный Комплексный
Рецидивы
о Complete + Censored
Достоверно по log-rank test (p < 0,05)
Метод лечения
---- Комплексный
---- Хирургический
---- Комбинированный
Рис. 9. Отдаленные результаты лечения РПК при выполнении сфинктеросохраняющих операций в зависимости от метода лечения: а) частота рецидивов и метастазов; б) БРВ
комплексное и хирургическое p = 0,0004
комплексное и комбинированное p = 0,0026
комбинированное и хирургическое p = 0,0204
а
а
б
Оригинальные исследования
Оригинальные исследования
10
Метод лечения Хирургический Комбинированный Комплексный
%
20
16
12
8
4
0
Метод лечения Хирургический Комбинированный Комплексный
5,4
1 ■
Рецидивы
Метастазы
Рецидивы
Метастазы
%
о Complete
+ Censored
100
с 80 pl
го
D1 .£ 60
■$ 40 or p o
20
m
о
C
V 9 5,7
% ** о* 66, 64,3
5- к 35,5
42,< Ь
12 24
36
48 60 72 84 96 108 120
Время, мес
Достоверно по log-rank test (p < 0,05)
комплексное и хирургическое p = 0,0343
комплексное и комбинированное p = 0,0171
Не достоверно по log-rank test (p > 0,05)
комбинированное и хирургическое p = 0,9131
%
100
<и
CD
5 jl 80 _го
pl
го
60
о Complete
+ Censored
40
™ 20
pa »7,7
4.
69, 3 ■ 4*4 % ■ ■ ■ 63,3 ■ 4f* 4*4 4
N 49, 0 4. 39,1
4 -H- - +
Метод лечения
---- Комплексный
---- Хирургический
---- Комбинированный
Рис. 10. Результаты лечения нижнеампулярного рака при выполнении сфинктеросохраняющих операций: а) частота рецидивов и метастазов; б) БРВ
Увеличение частоты сфинктеросохраняющих операций отмечено как при среднеампулярной локализации опухоли — до 89,3 % по сравнению с больными в группе комбинированного (76,8 %) и хирургического (64,2 %) лечения, так и при нижнеампулярной локализации — 80,3 % по сравнению с больными в группе комбинированного и хирургического лечения — 48,2 и 42,2 % соответственно. Причем такое расширение показаний выполнено не в ущерб радикализму оперативного вмешательства при нижне-
12 24
36
48 60 72 84 96 108 120
Время, мес
Достоверно по log-rank test (p < 0,05)
комплексное и хирургическое p = 0,0343
комплексное и комбинированное p = 0,0171
Недостоверно по log-rank test (p > 0,05)
комбинированное и хирургическое p = 0,9131
Метод лечения
---- Комплексный
---- Хирургический
---- Комбинированный
Рис. 11. Результаты лечения среднеампулярного рака при выполнении сфинктеросохраняющих операций: а) частота рецидивов и метастазов; б) БРВ
ампулярной (рис. 10) и среднеампулярной (рис. 11) локализации рака.
При локализации опухоли в среднеампулярном отделе, так же, как и в нижнеампулярном, получено достоверное снижение частоты локорегионарных рецидивов и метастазов и улучшение показателей БРВ при выполнении сфинктеросохраняющих операций в условиях комплексного лечения (рис. 10а, б и рис.11а, б).
а
а
5
0
б
б
0
0
Обсуждение результатов
Полученные нами результаты по частоте локоре-гионарных рецидивов и метастазов, а также по показателям БРВ при использовании созданной комплексной программы лечения значительно превосходят все существующие результаты лечения, полученные в ведущих онкопроктологических клиниках у нас в стране и за рубежом. Таким образом, критически оценивая полученные результаты лечения, следует сказать, что созданная программа комплексного лечения больных операбельными формами РПК используется нами с 2005 г. в рамках проспективного нерандомизированного исследования II фазы, где основной целью является оценка токсичности и переносимости препаратов, непосредственных результатов лечения. Тем не менее мы считаем, что в достижении столь высоких, хотя и предварительных, отдаленных результатов лечения ведущая роль принадлежит рациональному и научно обоснованному сочетанию хирургического вмешательства, неоадъювантной ЛТ и противоопухолевых препаратов с радиомодификаторами (СВЧ-ГТ, МЗ). Причем важнейшая позиция в радиосенсибилизации принадлежит созданной и подводимой внутриректаль-но непосредственно к опухоли прямой кишки полимерной композиции, в которой МЗ содержится в новой лечебной форме гидрогеля на основе биополимера альгината натрия. Это позволяет обеспечить длительное (не менее 8 ч) насыщение МЗ опухоли и реализовать при сочетанном применении данного электрон-
акцепторного соединения с ЛТ, локальной СВЧ-ГТ и лекарственной терапией основные биологические эффекты: радиосенсибилизацию, хемосенсибилизацию, аддитивность радиобиологических эффектов.
Учитывая важность полученных результатов комплексной программы лечения и принимая во внимание современные требования, предъявляемые к клиническим исследованиям, в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 2010 г. начато проспективное рандомизированное исследование по оценке 3 противоопухолевых препаратов в комплексной программе лечения. Будет оценена эффективность применения в неоадъювантном режиме 5-фторурацила с суточной дозой 425 мг/м2 пролонгированная инфузия в течение 5 дней, капеци-табина с суточной дозой 2000 мг/м2 в течение 2 нед и тегафура с суточной дозой 800 мг/м2 в течение 3 нед.
Заключая данное исследование, можно констатировать, что созданный новый вариант мнокомпонент-ного комплексного лечения больных РПК позволяет повысить абластику оперативных вмешательств, значительно минимизировать частоту локорегионарных рецидивов и метастазов рака и на этом основании добиться высоких показателей БРВ, расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций. Это позволит с оптимизмом смотреть на перспективы дальнейшего улучшения результатов лечения этого тяжелого контингента больных и тем самым обеспечить высокий уровень социальной и трудовой реабилитации пациентов.
1. National Cancer Comprehensive Network. Clinical practice guidelines in oncology: rectal cancer. V. 2. 2012. URL: http://www.nccn.org
2. Glimelius B., Pahlman L., Cervantes A. et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(suppl 5):82-6.
3. Барсуков Ю.А. Комбинированное
и комплексное лечение больных раком прямой кишки. Рекомендации к лечению. М., 2011.
4. Ярмоненко С.П. Полирадиомодификация как новый подход к повышению эффективности лучевой терапии опухолей: Радиомодификаторы в лучевой тера-
ЛИТЕРАТУРА
пии опухолей. Обнинск, 1982.
С.126-127.
5. Пелевина И.И., Воронина С.С., Каракулов Р.К. и др. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники. Мед радиол 1984;2:10-20.
6. Олтаржевская Н.Д, Коровина М.А., Барсуков Ю.А., Малихов А.Г.,
Алиев В.А., Кузьмичёв Д.В.,
Данилова М.А., Ефименкова М.Г. Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата
в полости организма при заболеваниях. Патент на изобретение № 2352359. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 20.04.2009.
7. Барсуков Ю.А. Комбинированное
и комплексное лечение больных раком прямой кишки (результаты рандомизированных исследований). Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1991.
8. Лавникова Г. А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. Вестник АМН СССР, 1976; 6:13-9.
9. Dworak O., Keilholz L., Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy.
Int J Colorectal Dis 1997;12:19-23.
10. Давыдов М.И. Этюды онкохирургии. Изд. группа ФГБУ «РОНЦ
им. Н.Н. Блохина» РАМН, 2009. С. 46.
Оригинальные исследования
