CC BY
34
Комплексное лечение больных раком прямой кишки с использованием полирадиомодификации и системного цитотоксического компонента в схемах неоадъювантной лучевой терапии
Ю.А. Барсуков
Хирургическое отделение № 3 РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Юрий Андреевич Барсуков barsukov@oncoproct.ru
Цель исследования — улучшение результатов лечения больных раком прямой кишки (РПК) путем создания нового варианта комплексного лечения с использованием программы полирадиомодификации и системной цитотоксической противоопухолевой терапии.
Материалы и методы. Комплексная программа лечения состояла из неоадъювантной 5-дневной лучевой терапии разовой дозой 5 Гр до суммарной дозы 25Гр на фоне ежедневного приема капецитабина (ежедневной дозой 1500мг/м2), 3-кратной внутриректальной локальной СВЧ-гипертермии и 2-кратного внутриректального введенияметронидазола (10г/м2) в составе полимерной композиции. Результаты. Показано, что созданная программа комплексного лечения обладает приемлемым профилем токсичности, позволяет достоверно снизить частоту локорегионарных рецидивов рака до 0,5 % по сравнению с комбинированным и хирургическим лечением (6,7 и 13,7 % соответственно) на фоне достоверного уменьшения частоты отдаленного метастазирования (до 2,1 %) по сравнению с группами комбинированного и хирургического лечения (6,1 и 8,5 % соответственно).
Выводы. Использование созданной программы лечения позволило при отсутствии локорегионарных рецидивов рака в условиях комплексного лечения расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций при запущенных формах РПК и улучшить безрецидивную выживаемость (до 95,1 %), обеспечивая тем самым высокий уровень социальной и трудовой реабилитации пациентов, особенно при локализации опухоли в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки.
Ключевые слова: рак прямой кишки, неоадъювантная лучевая терапия, хирургическое, комбинированное и комплексное лечение
Complex treatment of rectal cancer with polyradiomodification and systemic cytotoxic component in addition to neoadjuvant radiotherapy
Y.A. Barsukov
Department of Surgery № 3,
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Objective. The aim of this study is to improve long-term treatment results of localized rectal cancer by development of a new complex treatment scheme including polyrdaiomodification and systemic cytotoxic chemotherapy.
Subjects and methods. Complex treatment scheme included neoadjuvant radiotherapy 5x 5 Gy with daily capecitabine 1500 mg/m2, local hyperthermia on days 3—5 and metronidazole 10g/m2 in polymeric composition per rectum on days 3, 5.
Results. Investigated treatment scheme has acceptable toxicity, allows to significantly decrease locoregional recurrence rate to 0.5 % when compared to combined (6.7 %) and surgical (13.7 %) treatment, decrease distant failures rate to 2.1 % when compared to combined (6.1 %) and surgical (8.5 %).
Conclusions. Investigated treatment scheme allowed to decrease locoregional recurrence rate and increase indications to sphincter-sparing surgery for advanced rectal cancer, as well as improve disease-free survival rate (95.1 %), allowing high quality of life and social rehabilitation level for patients with middle and low rectal cancer.
Key words: rectal cancer, neoadjuvant radiotherapy, surgical, combined and complex treatment
Хирургический метод лечения рака прямой кишки (РПК), пройдя более чем полуторавековую историю, является стандартом в терапии данного заболевания и составляет основной компонент любого мультимодального лечебного подхода. В последние годы в хирургическом лечении РПК произошли опреде-
ленные позитивные изменения, связанные с оптимизацией показаний к органосохраняющим операциям, внедрением методики тотальной мезоректумэкто-мии [1], определения онкологически обоснованного уровня дистального края резекции [2], что, однако, позволило лишь снизить частоту локорегионарных
В центре внимания
В центре внимания
рецидивов (до 10—13 %) и незначительно увеличить показатели 5-летней безрецидивной выживаемости [3,4, 5].
Требование сегодняшнего дня — создание и реализация принципиально новых высокотехнологичных медицинских программ, направленных на полное излечение пациента и расширяющих показания к выполнению органосохраняющих операций.
Их основные направления определены приказом Минздравсоцразвития РФ от 27.08.2008 № 458н «О государственном задании на оказание высокотехнологичной медицинской помощи...» в пункте 9 раздела 3 — онкология — как использование «хирургического, комбинированного и комплексного лечения злокачественных новообразований с применением различных физических факторов (лучевая терапия, лазерная деструкция, криодеструкция, гипертермия, радиочастотная абляция и др.)».
В основе таких программ заложена концепция многокомпонентного лечения, органично сочетающего применение высоких хирургических технологий с современными достижениями лучевой и лекарственной терапии. В настоящее время на основании данных проведенных многоцентровых рандомизированных исследований доказана эффективность комбинированного метода лечения с использованием неоадъювантной лучевой терапии (ЛТ) [4, 6, 7], которая является обязательным стандартом лечения в ведущих онкопроктологических клиниках.
В то же время при использовании неоадъювант-ной ЛТ в комбинированном лечении не удается достичь полной элиминации локорегионарных рецидивов и метастазов рака, что связано с недостаточным канцероцидным воздействием ЛТ на опухоль и зоны регионарного метастазирования. Данное положение обусловлено как относительно низкой радиочувствительностью аденогенного РПК, высокой его способностью к репарации сублетальных и потенциально летальных лучевых повреждений, так и невозможностью обеспечить полную блокаду процессов лимфогематогенной диссеминации и элиминацию метастазов в лимфатических узлах экстрафасциаль-ной области (лимфатических узлах малого таза). Повысить эффективность лучевого компонента и комбинированного метода лечения возможно за счет усиления канцероцидного воздействия на опухоль и зоны регионарного распространения путем повышения суммарной поглощенной дозы облучения. В то же время применение высоких суммарных доз, которые используются при лучевом лечении по «радикальной» программе, предпочтительно для лечения местно-распространенных опухолей для достижения их выраженной регрессии и менее оправданно для лечения локализованного РПК. Кроме прочего, при использовании длительных курсов облучения возрастает опасность развития послеоперационных ослож-
нений за счет подавления репарации нормальных тканей. Последнее положение ограничивает возможность увеличения разовых и суммарных доз также при использовании коротких курсов неоадъювантной ЛТ в схемах комбинированного лечения.
Дальнейшие успехи в улучшении результатов лучевого, а следовательно, и комбинированного метода лечения, по нашему мнению, связаны с разработкой методов селективного воздействия на радиочувствительность опухолевых клеток, особенно их радиорези-стентной гипоксической фракции. Одним из способов преодоления радиорезистентности гипоксической фракции опухолевых клеток в процессе ЛТ является применение в клинической практике радиомодификаторов как в монорежиме (в сочетании с ЛТ), так и с одновременным использованием нескольких радиомодификаторов (программа полирадиомодификации). Однако данный подход обеспечивает только локальный контроль над распространением опухолевого процесса и не влияет на процессы гематогенной диссеминации.
Цель настоящего исследования — улучшение результатов лечения больных РПК путем создания нового варианта комплексного метода лечения с использованием программы полирадиомодификации и системной противоопухолевой терапии.
Материалы и методы
Работа основана на анализе результатов лечения 1101 больного, из которых 875 составили контрольную группу пациентов, включенных ранее (до 2002 г.) в 2 протокола рандомизированных исследований. В первый протокол (протокол № 1-03/78, 1978—1984 гг.) было включено 655 пациентов, 262 из них проведена неоадъювантная ЛТ (разовая доза 5 Гр, СОД 25 Гр), 393 выполнено хирургическое лечение. Во втором протоколе (№ 1-03/84, 1984—1990 гг.) у 220 пациентов проведено изучение эффективно -сти неоадъювантной термолучевой терапии в плане комбинированного лечения.
Комплексная программа лечения проведена у 226 больных. Распределение по стадиям групп хирургического, комбинированного и комплексного лечения было аналогичным. У подавляющего числа больных диагностированы запущенные стадии заболевания (Т3К0М0 + ТлюбаяШ—2М0), их доля составляла 81,2; 83,4 и 84,5 % соответственно.
Основу комплексной программы лечения составила неоадъювантная ЛТ в 5-дневном режиме разовой дозой 5 Гр до суммарной дозы 25 Гр.
Важнейшей составляющей частью при создании нового варианта комплексного лечения является программа полирадиомодификации, под которой подразумевают одновременное или последовательное применение 2 и более однонаправленных или разнонаправленных радиомодулирующих агентов для максимального расширения терапевтического интервала
между лучевым поражением опухолей и нормальных тканей [8].
Такими радиомодулирующими агентами в нашей клинике были выбраны два наиболее значимых радиосенсибилизатора гипоксической фракции опухолевых клеток — локальная СВЧ-гипертермия (СВЧ-ГТ) и электроно-акцепторное соединение (ЭАС) — метронидазол (МЗ). Выбор данных радиомодификаторов был не случайным — оба являются радиосенсибилизаторами гипоксической фракции опухолевых клеток. Помимо этого, при их сочетанном применении повышается эффективность ЛТ за счет потенцирования (аддитивности) радиосенсибилизирующих эффектов, достигаемых при использовании этих двух радиомодификаторов и приводящих к усилению гибели опухолевых клеток (синергизм радиосенсибилизирующих эффектов и эффект радиосенсибилизации).
Радиосенсибилизатор гипоксической фракции опухолевых клеток внутриполостная СВЧ-ГТ осуществляется на аппаратах «Ялик» и «Яхта-4» на 3, 4 и 5-м сеансах предоперационной ЛТ с частотой электромагнитных колебаний 460 МГц в течение 60 мин при достижении температуры в опухоли 41—45 °С.
Для непосредственной доставки радиосенсибилизирующих доз МЗ к опухоли прямой кишки сотрудниками ООО НПО «Колетекс» (Москва) был разработан принципиально новый подход, который заключается во внутриректальном (per rectum) способе подведения МЗ в составе полимерной композиции (патент РФ № 2352359, 2009 г. «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях»). Состав полимерной композиции при следующих соотношениях ингредиентов масс- % содержит: МЗ — 12—22, альгинат натрия — 4—6, диме-тилсульфоксид — 2, воду дистиллированную — до 100. Длительный контакт МЗ происходит за счет набухания и биодеструкции полимерной основы, определяемой как свойствами самого полимера, так и первоначальной вязкостью системы. Альгинат натрия, входящий в состав композиции, обеспечивает необходимую вязкость геля, удобную для длительного удержания его в полости прямой кишки, а содержащиеся микроэлементы (дериваты бурых морских водорослей) способствуют стиханию воспалительных явлений, снижают кровоточивость и ускоряют регенерацию тканей.
При создании и реализации комплексной программы лечения для системного противоопухолевого цитотоксического действия представилось целесообразным использовать пропрепарат фторпи-римидинового ряда капецитабин, который превращается в 5-фторурацил преимущественно в опухоли под воздействием фермента тимидинфосфорилазы (ТФ) с минимальной его концентрацией в плазме крови.
Основанием для применения капецитабина в схеме комплексного лечения послужили следующие данные:
1. ЛТ повышает концентрацию ТФ в тканях опухоли, тем самым повышается эффективность препарата [9].
2. В условиях применения ЭАС, в частности МЗ, усиливается противоопухолевый эффект лекарственных препаратов — эффект хемосенсибилизации [10].
3. Препарат имеет умеренный профиль токсичности (гематологической, гастроинтестинальной).
4. Таблетированная форма удобна для применения.
5. Противоопухолевая активность капецитабина не уступает таковой при использовании 5-фтор-урацила в режиме длительных внутривенных ин-фузий [11, 12].
При выборе суммарной дозы капецитабина исходили из представления о том, что при совместном его применении с МЗ реализуется эффект хемосенсибилизации и на этом основании доза препарата редуцирована и составила 1500 мг/м2 в сутки. Препарат принимается per os во время предоперационной ЛТ с 1-го по 5-й дни в 2 приема с интервалом 12 часов. Схема комплексной терапии больных РПК представлена на рис. 1.
Комплексное лечение
(патент РФ № 2367489, 2009 г.)
5 -й день Гр 5 Гр М 5 З + Гр 5 Гр М 5 З + Гр 5-й день
1 Kc Kc Kc .• Kc Kc
1 неделя
1. Предоперационная ЛТ РОД 5 Гр до СОД 25 Гр
2. 25.05.2010 - БАР
3. Кселода (2,0 г/м2 1-5-й день)
4. ЭАС - метронидазол (18 Гр х 2)
5. СВЧ-гипертермия 3, 4, 5-й день ЛТ
Рис. 1. Схема комплексной терапии больных РПК
Таким образом, в основу созданного нового варианта комплексной программы лечения РПК (патент РФ № 2367489, 2009 г.) заложены представления об усилении канцероцидного воздействия на опухоль путем потенцирования радиосенсибилизирующих эффектов, получаемых при совместном применении локальной СВЧ-ГТ, ЭАС МЗ, подводимого внутриректально в составе полимерной композиции (синергизм радиосенсибилизирующих эффектов), а также на реализацию радио- и хемосенсибилизирующего эффектов при пероральном применении капецитабина.
В центре внимания
В центре внимания
Результаты и обсуждение
У больных РПК, включенных в программу комплексного лечения, оценен профиль различных видов токсичности, частота возникновения локоре-гионарных рецидивов и отдаленных метастазов, показатели 5-летней безрецидивной выживаемости больных. Отдаленные результаты у этой группы пациентов сопоставлены с результатами лечения 393 больных, которым ранее выполнено одно хирургическое вмешательство, и с 482 — у которых применены различные варианты комбинированного лечения (ЛТ в монорежиме, ЛТ в сочетании с локальной СВЧ-ГТ).
Токсичность созданного нового варианта комплексного лечения оценена в соответствии с общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (КСТ-СТС; у3.0, 2010) (рис. 2).
%
20
16
12
Рвота
Диарея
Повышение АЛТ, АСТ Кожные реакции Лейкопения
Рис. 2. Частота токсических проявлений при созданных вариантах лечения (шкала токсичности ЫСТ-СТС; у3.0, 2010)
Созданная программа комплексного лечения, оказывая многоплановое воздействие на биологические особенности РПК, блокирует реализацию основных механизмов опухолевой прогрессии (рецидивов и метастазов рака), способствуя тем самым существенному улучшению показателей безрецидивной выживаемости.
Так, при использовании комплексного лечения (рис. 3а) достигнуто достоверное улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости как по сравнению с группой комбинированного (92,2 % против 67,4 %), так и хирургического лечения (59,8 %).
Высокие показатели безрецидивной выживаемости достигнуты за счет снижения частоты локорегионар-ных рецидивов до 0,5 % (рис. 3б) по сравнению с комбинированным и хирургическим лечением (6,7 и 13,7 % соответственно) и достоверного уменьшения частоты отдаленного метастазирования до 2,1 % (рис. 3б) по сравнению с группами комбинированного и хирургического лечения (6,1 и 8,5 % соответственно).
з
Ю
О
Кумулятивная выживаемость (Каріап-Меіег) о Полное исследование + Цензурир. исследование
Достоверно по Log-rank-тест
(Компл и Хир) р=0,0001; р < 0,05 (Компл и Комб) р=0,002; р < 0,05 (Комб и Хир) р=0,008; р < 0,05
48 60 72
Время, мес
— Комплексное ПО пп Хирургически
ио 1/и...... Комбинированное
Как видно из рис. 2, наиболее часто наблюдалась рвота у 17,5 % пациентов (вероятнее всего является проявлением нейротоксичности МЗ), затем диарея — у 8,1 % пациентов (проявление гастроинтестинальной токсичности), повышение аланинаминотрансфера-зы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) — у 7 (3,1 %) (как проявление гепатотоксичности). Изучение переносимости данных вариантов лечения позволило установить, что в результате возникшей нейротоксичности, несмотря на проведение сопроводительной терапии, у 11,2 % больных применено лишь однократное внутриректальное введение полимерной композиции с МЗ. Остальные 88,8 % пациентов на фоне проведенной сопроводительной терапии получили полный курс комплексного лечения. Ни одно из указанных осложнений не явилось причиной отсрочки оперативного вмешательства.
Показатель частоты возникновения локорегио-нарных рецидивов рака отражает, по сути дела, как радикальность выполненных оперативных вмешательств, так и эффективность используемых схем лечения.
%
15
12
9
6
Рецидивы* (р < 0,05) Хирургическое
Метастазы* (р < 0,05) Комбинированное Комплексное
Рис. 3. Отдаленные результаты лечения РПК в зависимости от метода лечения (вся группа): а — безрецидивная выживаемость; б — частота рецидивов и метастазов
Столь существенное повышение абластики оперативных вмешательств за счет редукции локорегионар-ных рецидивов рака (рис. 4б) в условиях комплексного лечения позволило без ущерба для онкологического радикализма расширить показания к выполнению
а
8
4
0
б
3
0
сфинктеросохраняющих операций, особенно при запущенных формах РПК и улучшить безрецидивную выживаемость (рис. 4а).
б % 16
12
%
100
80
60
40
20
0,5 ■ 92,
1 1
2006
2007
2008
2009-2010
Рис. 5. Частота выполнения сфинктеросохраняющих операций при комплексной терапии по годам
Рецидивы* (р < 0,05) Метастазы* (р < 0,05)
■ Хирургическое Комбинированное Комплексное
Рис. 4. а — безрецидивная выживаемость; б — частота рецидивов и метастазов РПК при выполнении сфинктеросохраняющих операций при запущенных стадиях РПК (Т3ШМ0 + Т2—3Н1—2М0)
Полученные данные дают основание к научно обоснованному расширению показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций в условиях комплексного лечения без ущерба для онкологического радикализма.
Так, в условиях комплексного лечения часто -та выполняемых сфинктеросохраняющих операций увеличилась с 71,4 % в 2006 г. до 92,1 % в 2009—2010 гг. (рис. 5).
Причем особенно показательным является расширение показаний к сфинктеросохраняющим операциям до 70,5 % в условиях комплексной терапии при локализации опухоли в нижнеампулярном и до 88,3 % в среднеампулярном отделе прямой кишки (рис. 6).
Выводы
Таким образом, созданный новый вариант комплексного лечения больных РПК позволяет повысить
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
н/а
Хирургическое
Комбинированное
с/а
Комплексное
Рис. 6. Частота сфинктеросохраняющих операций в зависимости от локализации опухолевого процесса и метода лечения
абластику оперативных вмешательств и, наряду с высокими показателями безрецидивной выживаемости, расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций. Высокие результаты применения комплексного подхода в лечении РПК связаны с представлениями об усилении канцероцидного воздействия на опухоль путем потенцирования радиосенсибилизирующих эффектов, получаемых при совместном применении локальной СВЧ-ГТ, ЭАС МЗ, подводимого внутриректально в составе полимерной композиции (синергизм радиосенсибилизирующих эффектов), а также на реализацию радио- и хемосенсибилизирующих эффектов при пероральном применении капецитабина.
Созданные новые варианты комплексного метода лечения позволяют с оптимизмом смотреть на возможности излечения данного тяжелого контингента больных, обеспечивая тем самым высокий уровень социальной и трудовой реабилитации пациентов, особенно при локализации опухоли в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки.
0
8
4
0
В центре внимания
В центре внимания
1. Heald R.J., Husband E.M., Ryall R.D. The mesorectum in rectal cancer surgery: the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982;69:613-6.
2. Williams N.S., Dixon M.F., Johnston D. Reappraisal of the 5 centimetre rule of distal excision for carcinoma: a study of distal intramural spread and of patient survival.
Br J Surg 1983;70:150-439.
3. Bonadeo F.A., Vaccaro C.A., Benati M.L., Quintana G.M., Garione X.E., Telenta M.T. Rectal cancer: local recurrence after surgery without radiotherapy. Dis Colon Rectum. 2001;44(3):374-9. ”
4. Kapiteijn E., Marijnen C.A.,
Nagtegaal I.D. et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer.
N Engl J Med 2001;345:638-46.
5. Kusters M., Marijnen C.A.,
van de Velde C.J., Rutten H.J., Lahaye M.J.,
ЛИТЕРАТУРА
Kim J.H. et al. Patterns of local recurrence in rectal cancer; a study of the Dutch TME trial. Eur J Surg Oncol 2010;36:470-6.
6. Peeters K.C., Marijnen C.A.,
Nagtegaal I.D. et al. The TME trial after
a median follow-up of 6 years: Increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg 2007;246:693-701.
7. Sauer R., Becker H., Hohenberger W et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer.
N Engl J Med 2004;351:1731-40.
8. Ярмоненко С.П. Полирадиомодификация как новый подход к повышению эффективности лучевой терапии опухолей. В кн.: Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1982; с. 126-7.
9. Sawada N., Ishikawa T., Sekiguchi F. et al. X-ray irradiation induces thymidine
phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts. Clin Cancer Res 1999;5:2948-53.
10. Пелевина И.И., Воронина С.С., ^раку^® P.K., Потапов С.Л.,
Дронова Л.М., Богославская Е.П., Серебряный А.М. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники. Медрадиоло-гия 1984;2:10-20.
11. Twelves C., Wong A., Nowacki M.P. et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696-704.
12. Twelves C., Boyer M., Findlay M. et al. Xeloda® Colorectal Cancer Study Group. Capecitabine (Xeloda™) improves medical resource use compared with 5-fluorouracil plus leucovorin in a phase III trial conducted in patients with advanced colorectal carcinoma. Eur J Cancer 2001;37(5):597-604.
