CC BY
53
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616.351-006.6-08
Малихов А.Г., Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Кузьмичев Д.В., Назаренко А.В. РАК ПРЯМОЙ КИШКИ: НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ
I. СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ С ВЫСОКИМ РИСКОМ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ
Малихов Андрей Геннадьевич, с.н.с. отделения колопроктологии "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" Реферат
Цель: исследован вопрос зависимости отдаленных результатов лечения, в частности - частоты локорегио-нарного рецидивирования и отдаленного метастазирования, а также БРВ от лечебного патоморфоза опухоли.
Материалы и методы. Работа основана на анализе результатов лечения 128 пациентов, которым проведен неоадъювантный курс крупнофракционной лучевой терапии 5А—5 Гр с внутриректальным введением мет-ронидазола и локальной гипертермией на фоне конкурентной терапии Капецитабином/Тегафуром. Оценена зависимость показателей опухолевой прогрессии от результатов неоадъювантной химиолучевой терапии.
Результаты. Обнаружено одинаково выраженное положительное влияние проведенного лечения на частоту локорегионарных рецидивов.Установлено достоверное влияние степени лучевого патоморфоза на частоту отдаленного метастазирования и БРВ.
Заключение. Достижение максимального локального контроля могут нивелировать различия показателей системного контроля, которые зависят от чувствительности опухоли к проводимому химиолучевому лечению. Выраженный лечебный патоморфоз приводит к достоверному сокращению частоты отдаленного метастазирования и увеличению БРВ.
Ключевые слова: рак прямой кишки, неоадъювантная химиолучевая терапия.
Abstract
Purpose: to investigate the dependence of remote results, in particular local recurrence rate, distant metastasis rate, and recurrence-free survival with tumor regression grade .
Materials and methods: 128 patients treated with neoadjuvant course of radiotherapy 5x5 Gy with metronidazole and local hyperthermia on the background of chemotherapy with Capecitabine or Tegafur. Results: significant effect of TRG on rate of distant metastases and DFS was observed.
Conclusion: Achieving maximum local control could be offset by differences in the indicators of the system of control, which depend on the sensitivity of tumor to radiochemotherapy. Pronounced TRG leads to a significant reduction in distant metastases rate and increased DFS and OS.
Key words: rectal cancer , neoadjuvant chemoradiotherapy.
Введение
Основой лечения при раке прямой кишки является хирургическое вмешательство. Одним из наиболее важных отдаленных показателей лечения ректального рака является локальный контроль. Его улучшают как качественным выполнением хирургической операции (ТМЭ), так и добавлением в схему лечения ЛТ [1; 2].
Предоперационная лучевой терапия, как было показано [3; 4], уменьшает частоту местных рецидивов и улучшает выживаемость по сравнению с послеоперационной.
Короткий курс предоперационной лучевой терапии по схеме РОД 5 Гр до СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней показал свою эффективность в отношении локального контроля. В Swedish Rectal Cancer Trial продемонстрировано двукратное уменьшение риска локорегионарного рецидивиро-
вания при использовании короткого курса предоперационной ЛТ [4].
В этом исследовании доказано также влияние неоадъювантной ЛТ на общую выживаемость. В Dutch Rectal Cancer Trial показано преимущество короткого курса ЛТ при сочетании его со стандартной техникой хирургического вмешательства, ТМЭ [5].
В западноевропейских протоколах лечения используют предоперационный пролонгированный курс ЛТ в СОД 50,4 Гр в течение 5 недель и 3 дней на фоне конкурентной химиотерапии. Этот режим отлично зарекомендовал себя в отношении локального контроля, что было успешно продемонстрировано в German rectal cancer trial [6].
В исследованиях EORTC 22921 [7] и FFCD 9203 [8] показано, что добавление 5-ФУ к ЛТ значительно повышает частоту полного патологического ответа (ypCR) и локального контроля.
Исследование The German Rectal Cancer Study Group [6] установило предоперационную хи-миолучевую терапию стандартом лечения для большинства опухолей прямой кишки стадии Т3-4.
В РОНЦ им. Н.Н. Блохина пролонгированный курс лучевой терапии РОД 4 Гр через день до СОД 40 Гр на фоне введения Метронидазола и конкурентной химиотерапии Капецитабином и Окса-липлатином применяют с 2004 года в лечении ме-стнораспространенного рака прямой кишки.
Настоящее исследование было предпринято для сравнения эффективности короткого и длинного курса предоперационной химиолучевой терапии в отношении токсичности, степени регрессии опухоли, лечебного патоморфоза, а также частоты ло-корегионарного рецидивирования и отдаленного метастазирования.
Материал и методы
Пациенты
Между июнем 2009 и сентябрем 2013 гг. в отделении проктологии РОНЦ было проведено исследование эффективности короткого и пролонгированного курсов химиолучевого лечения. В исследование включены 182 пациента с гистологически подтвержденным диагнозом рака прямой кишки I-III стадий заболевания с опухолями Tj-3N0-2M0 (согласно классификации TNM 7-й редакции), локализованные в пределах 15 см от анального края. ECOG статус от 0 до 2, без выраженных сопутст-
вующих заболеваний, препятствующих проведению лечения. Критериями исключения были отдаленные метастазы, рецидивный рак прямой кишки, активные инфекционные процессы, наличие синхронных или метахронных опухолей в пределах 5 лет до начала лечения.
Для оценки глубины опухолевой инфильтрации и оценки статуса локорегионарных лимфоузлов использовали МРТ, в том числе - в режиме DWI. Для выявления возможной диссеминации применяли УЗИ органов брюшной полости и рентгенографическое/КТ исследование органов грудной полости.
Все пациенты были стратифицированы на 2 группы: умеренного риска прогрессирования заболевания и высокого риска прогрессирования заболевания. В табл. 1 приведены показатели опухолевой прогрессии, формирующие группы умеренного и высокого риска прогрессирования.
Лечение
Лучевая терапия и гипертермия
Облучение при коротком курсе проводили в режиме РОД 5 Гр до СОД 25 Гр ежедневно. Объем облучения включал первичную опухоль, мезорек-тум, параректальные, пресакральные и внутренние подвздошные лимфоузлы, стенки таза с верхней границей на уровне мыса крестца. При пролонгированном курсе облучение проводили в режиме РОД 4 Гр до СОД 40 Гр через день.
Таблица 1
Формирование групп прогноза на основе показателей опухолевой прогрессии
Двухкомпонентная программа радиомодификации неоадъювантной терапии Короткий курс РОД 5 Гр СОД 25 Гр + метронидазол +ХТ_
Опухоли Тг^сцМо, локализованные в верхнеампулярном отделе прямой кишки выполнима Ио-резекция; умеренный риск прогрессирования заболевания
Трехкомпонентная программа радиомодификации неоадъювантной терапии Короткий курс РОД 5 Гр СОД 25 Гр +локальная СВЧ-гипертермия +метронидазол +ХТ
Опухоли Тг^сцМо, локализованные в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки, выполнима Ио-резекция;
умеренный риск прогрессирования заболевания
Максимальное неоадъювантное воздействие Пролонгированный курс РОД 4 Гр СОД 40 Гр + полирадиомодификация + системная ПХТ
Запущенные опухоли Т^2М0 (без признаков Т4)
Ио-резекция сомнительна;
высокий риск прогрессирования заболевания
Мобильные опухоли протяженностью более 7-8 см. Инфильтрация мезоректальной фасции
Множественные увеличенные лимфатические узлы параректальной клетчатки, подозрение или наличие метастазов в лимфоузлах экст-рафасциальной группы Низко локализованные опухоли
(при планировании сфинктеросохраняющей операции) Подозрение инвазии внутреннего сфинктера (включая Т2) Близкое расположение опухоли к зубчатой линии
ЛТ проводили на фоне внутриректального введения метронидазола в составе композитной смеси с гидрогелем из альгината натрия в 3 и 5 дни при коротком курсе и 17 и 20 при длинном курсе. При локализации опухоли в нижнеампулярном и среднеампулярном отделах прямой кишки и при отсутствии противопоказаний, больным проводили локальную внутриполостную СВЧ-гипертермию с использованием аппарата "Яхта-4" в 3-5 дни курса лучевого лечения в течение 60 мин при температуре в опухоли 42,5-43°С.
Применение локальной внутриполостной СВЧ-гипертермии было ограничено техническими возможностями аппарата "Яхта-4", длина антенны-излучателя которого позволяет проводить процедуру гипертермии только больным с расположением опухоли в нижнеампулярном и среднеампулярном отделах прямой кишки. Помимо технических моментов, выполнение процедуры гипертермии было ограничено у больных со стенозирующими опухолями, препятствующими проведению антенны-излучателя, а также у пациентов с контактными кровотечениями из опухоли и болевым синдромом, развивающимся при проведении гипертермии. 13 больным (10,2%) в группе короткого курса лучевой терапии с локализацией опухоли в верхнеампуляр-ном отделе прямой кишки локальная гипертермия была проведена с применением аппарата чрезкож-ной УВЧ-гипертермии «Синхротерм».
Химиотерапия
Химиотерапевтический режим в группе короткого курса включал применение Тегафура в дозе
800 мг/м /сутки 1-21 дни курса или Капецитабина в дозе 2000 мг/м2/сутки в 1-14 дни курса. Прием препарата начинали в день старта лучевого лечения и продолжали непрерывно, включая выходные дни.
В группе пролонгированного курса лечение проводили на фоне конкурентного введения Капе-цитабина в дозе 650 мг/м2/дважды в день с перерывом 12 часов и в 1-21 дни лучевого лечения и в/в инфузии Оксалиплатина в течение 2-4 часов в дозе 50 мг/м2 в 7; 12; 18 дни курса. Учитывая выраженную эметогенность Оксалиплатина, проводили обязательную премедикацию конвенциональными ан-тиэметиками.
Хирургическое лечение
Оперативное лечение проводили обязательно с соблюдением принципов ТМЭ:
■ в группе короткого курса через 6-8 недель после завершения химиолучевой терапии,
■ в группе пролонгированного курса - через 8-9 недель после завершения химио-лучевой терапии.
Объем хирургического вмешательства определяли локализация опухоли в прямой кишке и ее распространенность на момент операции.
Статистический анализ
Проведен с применением программы статистической обработки данных Statistica 8.0. Для сравнения качественных признаков использовался метод х2 Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность при использовании таблиц сопряжения 2*2.
Во всех анализах установлен 5 %-ный уровень значимости и двусторонний расчет р. Расчет БРВ начинали с даты хирургического лечения, за событие принимали летальный исход без учета причины, диагностирование локорегионарного рецидива и/или отдаленных метастазов. Отдаленные метастазы определяли как системные метастазы рака прямой кишки в другие органы, в отдаленные лимфатические узлы или как диссеминацию по поверхности брюшины. Локорегионарные рецидивы определялись как радиологически и/или гистологически определяемый возврат заболевания в малом тазу.
Информация о состоянии больных, локорегио-нарных рецидивах и отдаленных метастазах была получена при полной ревизии историй болезни всех пациентов и личных/телефонных контактах с больными, родственниками или лечащими врачами.
Результаты
Лечение согласно указанным схемам проведено 182 больным. Частотное распределение основных факторов прогноза в группах больных представлена в табл. 2.
Таблица 2
Частотное распределение основных факторов прогноза в обследуемых группах
Характеристика групп больных
Показатель Короткий курс (п=128) Пролонгированный курс (п=54)
Кол-во больных % Кол-во больных %
Пол муж жен 62 65 48,8 51,2 35 19 64,8 35,2
Возраст медиана диапазон 55 40-77 53,7 30-72
Инвазия Т1 Т2 Тз 0 14 113 0 11 89 0 2 52 0 3,7 96,3
Характеристика групп больных
Показатель Короткий курс (п=128) Пролонгированный курс (п=54)
Кол-во больных % Кол-во больных %
No 61 48 14 26
N+ 66 52 40 74
Mo 128 100 54 100
Стадия
I 10 7,9 1 1,8
II 48 37,8 13 24,1
III 69 54,3 40 74,1
Дистанция до опухоли 0 до <5 32 25,2 33 61,1
>5 до <10 59 46,4 20 37,1
>10 до 15 36 28,4 1 1,8
Таблица 3
Частота развития основных видов токсичности проведенного лечения в группах короткого и пролонгированного курсов химиолучевой терапии.
Расп] ределение различных видов острой токсичности по степени тяжести в обследуемых группах
Короткий курс (п= 128) Пролонгированный курс (п=54) Достоверность различий
Кол-во больных % Кол-во больных %
Диарея I II 3 10 2,3 7,8 3 9 5,5 16,6 р=0,0001
III 17 13,3 12 22,2
Тошнота
I II 8 11 6,3 8,6 6 4 11,1 7,4 р=0,5075
III 7 5,5 12 22,2
Рвота
I II 4 14 3,1 10,9 4 4 7,4 7,4 р=0,1974
III 7 5,4 1 1,8
Ректит
I II 4 3 3,1 2,3 6 8 11,1 14,8 р=0,0001
III 3 2,3 1 1,8
Таблица 4
Частота лечебного патоморфоза __
Степень лечебного патоморфоза по Лавниковой Г.А. Короткий курс (п=128) Пролонгированный курс (п=54)
Кол-во больных % Кол-во больных %
Ш степень 71 55,9 15 28,3
Ш-ГУ степень 56 44,1 38 71,7
Таблица 5 Виды хирургических вмешательств в обследуемых группах
Вид опер. вмешательства Короткий курс (п=128) Пролонгированный курс (п=54)
Кол-во больных % Кол-во больных %
БАР 63 49,6 26 48,5
БПЭ 9 7,1 16 29,6
ЧР 49 38,6 8 14,8
ОГ 4 3,1 0 0
Б/О 2 1,6 4 7,4
Группа высокого риска прогрессирования заболевания отличается преобладанием опухолей с глубиной инвазии Т3 (96,3%), а также локализацией опухоли в нижнеампулярном и среднеампулярном отделах прямой кишки (98%). У 74% больных в группе высокого риска прогрессирования диагно-
стировано поражение локорегионарных лимфатических узлов. В группе пролонгированной химио-лучевой терапии достоверно преобладала диарея и ректит (р=0,001), что объясняется большей суммарной очаговой дозой и длительностью лучевой терапии, а также большей длительностью примене-
ния Капецитабина и включением в схему лечения Оксалиплатина. При анализе частотной характеристики распределения тяжести токсических проявлений достоверных различий между группами не выявлено.
Частота развития лечебного патоморфоза в группах короткого и пролонгированного курсов химиолучевой терапии достоверно различаются (р=0,0008), что обусловлено выраженным канцеро-цидным эффектом композиции применяемых разнонаправленных радиомодификаторов лучевой терапии.
Выраженный лечебный патоморфоз в группах короткого и пролонгированного курсов химио-лучевой терапии в клиническом отношении выражается в регрессе первичной опухоли, что создает дополнительные положительные условия увеличения частоты выполнения сфинктеросохраняющего лечения, достигающего 93% в группе проведения короткого курса ХЛТ.
Частота выполнения сфинктеросхраняющего лечения в группе пролонгированной ХЛТ не может непосредственно быть сравнена с таковой в группе короткого курса ХЛТ ввиду преобладания в первой опухолей нижнеампулярной локализации. Достижение высокой частоты выраженного лечебного патоморфоза позволяет у больных с низким расположением опухоли и первичным планированием хирургического лечения в объеме БПЭ прямой кишки, выполнять сфинктеросохраняющее лечение после ХЛТ в 57% случаев.
G 0,95
0,90
0,75
0 12 24
Время, месяцы
Рис. Безрецидивная выживаемость в группах короткого и пролонгированного курсов ХЛТ
При сравнении показателей БРВ в группах короткого (84,4±3,5%) и пролонгированного (84,5±5,0%) курсов ХЛТ мы наблюдаем отсутствие достоверных различий при сроке наблюдения 28 мес (Log-Rank Testp = ,98297).
Обсуждение
Применение пролонгированного курса ЛТ в дозе 50.4 Гр на фоне конкурентной химиотерапии имеет длительную историю и апробировано в не-
скольких масштабных рандомизированных исследованиях. Так в III фазе исследования ACCORD 12/0405-Prodige 2 предпринято сравнение групп больных раком прямой кишки 1получавших 5— недельный режим радиотерапии 45 Гр/25 фракций с конкурентным капецитабином в дозе 800 мг/м2/дважды в день в течение 5 дней в неделю (Cap 45 - 299 больных) или радиотерапию 50 Гр/25 фракций с капецитабином 800 мг/м2/дважды в день в течение 5 дней в неделю и оксалиплатин 50 мг/м2 раз в неделю (Capox 50 - 299 больных). Основной целью было получение максимального ypCR.
По результатам исследования не было выявлено никаких различий между группами в отношении частоты сфинктеросохраняющего лечения. Частота полного патологического ответа составила 13,9% в группе Cap 45 и 19,2% в группе Capox 50 (P=0.09). Исследователи делают заключение об отсутствии преимуществ применения оксалиплати-на в рамках пролонгированного курса ХЛТ [9].
В III фазе исследования STAR-01 проведено сравнение данных о 740 больных средне- и нижне-ампулярным раком прямой кишки Т3-4, получавших лучевую терапию 50,4 Гр/28 фракций ежедневно и конкурентную химиотерапию 5-фторурацилом 225 мг/м2/день в группе А и тот же режим, но с оксали-платином в дозе 60 мг/м2/еженедельно в группе В. По результатам исследования установлена большая частота острой токсичности в группе с включением оксалиплатина в схему лечения без преимуществ в отношении безрецидивной выживаемости [10].
Задача представленного исследования не состояла в уточнении возможностей оксалиплатина в улучшении результатов ХЛТ больных раком прямой кишки. В группы короткого и пролонгированного курсов ХЛТ больные распределены в зависимости от тяжести факторов опухолевой прогрессии. Таким образом, при сочетании наиболее негативных показателей прогноза применяли наиболее мощное неоадъювантное воздействие.
Полученные результаты свидетельствуют о достоверных преимуществах пролонгированного курса ХЛТ перед коротким в отношении частоты выраженного патологического ответа, что способствовало достижению эквивалентных показателей безрецидивной выживаемости в группе с худшим
онг
прогнозом в отношении прогрессирования.
Следует полагать, что пролонгированный курс ХЛТ с полирадиомодификацией показан к применению в группе больных с низкой локализацией опухоли прямой кишки с подозрением на инфильтрацию аноректальной области и внутреннего сфинктера. Выраженный лечебный патоморфоз опухоли и сокращение ее размеров создают условия для выполнения сфинктеросохраняющего хирургического лечения.
Результаты представленного исследования следует, безусловно, считать промежуточными и побуждающими к углублению изучения возможностей полирадиомодификации в лечении больных раком прямой кишки.
Литература
1. Camma C. et al. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: A meta-analysis/JAMA, 2000. 284(8): p. 1008-15.
2. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet, 2001. 358(9290): p. 1291-304.
3. GlimeliusB. Radiotherapy in rectal cancer//Br. Med. Bull. 2002. 64: p. 141-57.
4. Folkesson J. et al. Swedish Rectal Cancer Trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate.//J. Clin. Oncol. - 2005 - 23(24): p. 5644-50.
5. Kapiteijn E. et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer.//N. Engl. J. Med. 2001 - 345(9): p. 638-46.
6. Sauer R. et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer - N. Engl. J. Med. -2004 - 351(17): p. 1731-40.
7. Bosset J.F. et al. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study после завершения химиолучевой терапии - Lancet Oncol. - 2014 - 15(2): p. 184-90.
8. Gerard J.P. et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203 - J. Clin. Oncol. - 2006 - 24(28): p. 4620-5.
9. Gerard J.P. et al. Clinical outcome of the ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 randomized trial in rectal cancer
- J. Clin. Oncol. - 2012 - 30(36): p. 4558-65.
10. Aschele C. et al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial - J. Clin. Oncol.
- 2011 - 29(20): p. 2773-80.
УДК 616.351-006.6-089:616-037
II. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛЕЧЕБНОГО ПАТОМОРФОЗА В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ
Реферат
Цель: исследован вопрос зависимости отдаленных результатов лечения, в частности - частоты локорегионар-ного рецидивирования и отдаленного метастазирования, а также БРВ от лечебного патоморфоза опухоли.
Материалы и методы. Работа основана на анализе результатов лечения 128 пациентов, которым проведен неоадъювантный курс крупнофракционной лучевой терапии 5*5 Гр с внутриректальным введением метронидазола и локальной гипертермией на фоне конкурентной терапии Капецитабином/Тегафуром. Оценена зависимость показателей опухолевой прогрессии от результатов неоадъювантной химиолучевой терапии.
Результаты. Обнаружено одинаково выраженное положительное влияние проведенного лечения на частоту локорегионарных рецидивов. Установлено достоверное влияние степени лучевого патоморфоза на частоту отдаленного метастазирования и БРВ.
Заключение. Достижение максимального локального контроля могут нивелировать различия показателей системного контроля, которые зависят от чувствительности опухоли к проводимому химиолучевому лечению. Выраженный лечебный патоморфоз приводит к достоверному сокращению частоты отдаленного метастазирования и увеличению БРВ.
Abstract
Purpose: to investigate the dependence of remote results, in particular local recurrence rate, distant metastasis rate, and recurrence-free survival with tumor regression grade .
Materials and methods: 128 patients treated with neoadjuvant course of radiotherapy 5x5 Gy with metronidazole and local hyperthermia on the background of chemotherapy with Capecitabine or Tegafur.
Results: significant effect of TRG on rate of distant metastases and DFS was observed.
