CC BY
15
u u
комбинированное лечение больных раком прямой кишки с использованием программы полирадиомодификации в сочетании с короткими курсами неоадъювантной
лучевой терапии
Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, З.З. Мамедли, С.С. Гордеев, А.Г. Перевощиков, Н.Д. Олтаржевская,
О.А. Власов, В.А. Алиев, М.А. Коровина
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; ООО «Колетекс»; Россия, 115093 Москва, ул. Павловская, 21
Контакты: Юрий Андреевич Барсуков u_barsukov@mail.ru
Цель исследования — улучшить результаты комбинированного метода лечения больных раком прямой кишки с использованием программы полирадиомодификации в сочетании с короткими курсами неоадъювантной лучевой терапии.
Материалы и методы. В ретроспективное исследование, основанное на данных проспективно заполняемой базы данных, включено 905 больных, из которых у 241 проведено комбинированное лечение с применением программы полирадиомодификации, у 271 пациента ранее проведено комбинированное лечение с использованием только предоперационной лучевой терапии в монорежиме, и у 393 — только хирургическое лечение. Комбинированное лечение с применением программы полирадиомодификации включало проведение курса лучевой терапии в разовой очаговой дозе 5 Гр в течение 5 дней до суммарной очаговой дозы 25 Гр, внутриректальной сверхвысокочастотной гипертермии в дни 3 и 5, введение биополимерной композиции, содержащей метрони-дазол в дозе 10 г/м2, с экспозицией ее в прямой кишке в течение 5 ч в дни 3 и 5, а также проведение химиотерапии капецитаби-ном в дозе 2 г/м2 в дни 1—14 с последующим оперативным вмешательством в сроки от 4 до 6 нед. Анализировали частоту послеоперационных осложнений, 5-летнюю безрецидивную выживаемость, частоту рецидивов.
Результаты. Частота послеоперационных осложнений ШВ степени тяжести в группе комбинированного лечения с применением программы полирадиомодификации была ниже по сравнению с группой хирургического лечения (р = 0,0023) и группой комбинированного лечения без применения программы полирадиомодификации (р = 0,0003). Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе комбинированного лечения с применением программы полирадиомодификации составила 80,5 % по сравнению с 64,9 % в группе комбинированного лечения без использования полирадиомодификации (р = 0,00315) и 60,1 % в группе хирургического лечения (р = 0,000001). Частота рецидивов составила 0,4 %, 8,5 % (р = 0,00001) и 13,7 % (р = 0,00001) соответственно. Частота отдаленного метастазирования достоверно не различалась между группами.
Выводы. Созданный вариант комбинированного лечения с применением программы полирадиомодификации не приводит к увеличению общего количества осложнений и в рамках проведенного ретроспективного исследования обеспечивает более высокие показатели безрецидивной выживаемости за счет усиления локорегионарного контроля.
Ключевые слова: рак прямой кишки, химиолучевая терапия, полирадиомодификация, метронидазол
Для цитирования: Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Мамедли З.З. и др. Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с использованием программы полирадиомодификации в сочетании с короткими курсами неоадъювантной лучевой терапии. Тазовая хирургия и онкология 2019;9(3):34—45.
DOI: 10.17650/2686-9594-2019-9-3-34-45
Combination treatment of rectal cancer using polyradiomodification and short courses of neoadjuvant radiotherapy
Yu.A. Barsukov, S.I. Tkachev, Z.Z. Mamedli, S.S. Gordeev, A.G. Perevoshchikov, N.D. Oltarzhevskaya,
O.A. Vlasov, V.A. Aliev, M.A. Korovina
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia; Koleteks LLC; 21 Pavlovskaya St., Moscow, 115093, Russia
Objective: to improve the outcomes of combination treatment of patients with rectal cancer using polyradiomodification and short courses of neoadjuvant radiotherapy.
Materials and methods. A total of 905patients were included into this retrospective study based on the data retrieved from a prospective database. Of them, 241 patients underwent combination treatment with polyradiomodification (CT + PRM); 271 patients underwent combination treatment with preoperative radiotherapy alone (CT); 393patients underwent surgical treatment only (ST). Combination treatment
ТАЗОВАЯ ХИРУРГИЯ и онкология_ _I ТОМ 9 / VOL. 9
PELVIC SURGERY and Oncology 3' 2019
with polyradiomodification included a course of radiotherapy with a total dose of 25 Gy delivered in 5 fractions (5 Gy each), rectal administration of biopolymer composition containing metronidazole at a dose of 10g/m2 (5-h exposure in the rectum on days 3 and 5), and chemotherapy with capecitabine at a dose of 2 g/m2 on days 1—14 followed by surgery within the next 4—6 weeks. We analyzed the incidence of postoperative complications, 5-year relapse-free survival, and frequency of relapses.
Results. The incidence of grade IIIB postoperative complications was significantly lower in patients who underwent combination treatment with polyradiomodification than in those who had surgery only (p = 0.0023) and those who had combination therapy without polyradiomodification (p = 0.0003). The 5-year relapse-free survival rate was 80.5 % in the group of CT + PRM compared to 64.9 % in the group of CT (p = 0.00315) and 60.1 % in the group of ST (p = 0.000001). The frequency of relapses was 0.4 %, 8.5 % (p = 0.00001), and 13.7 % (p = 0.00001) in the groups CT + PRM, CT, and ST respectively. There were no significant differences in the incidence of distant metastasis between the groups.
Conclusions. The developed variant of combination treatment with polyradiomodification did not increase the number of complications and ensured better relapse-free survival due to improved locoregional control.
Key words: rectal cancer, chemoradiotherapy, polyradiomodification, metronidazole
For citation: Barsukov Yu.A., Tkachev S.I., Mamedli Z.Z. et al. Combination treatment of rectal cancer using polyradiomodification and short courses of neoadjuvant radiotherapy. Tazovaya Khirurgiya i Onkologiya = Pelvic Surgery and Oncology 2019;9(3):34—45.
Введение
Хирургический метод, являясь основным в лечении рака прямой кишки на рубеже XXI в., столкнулся с серьезной проблемой — отсутствием весомых успехов в улучшении отдаленных результатов лечения. Определенные надежды на улучшение результатов хирургического лечения (ХЛ) возлагались на использование комбинированного лечения (КЛ) с применением нео-адъювантной лучевой терапии у больных с резекта-бельными формами рака прямой кишки, и эти надежды отчасти оправдались. Однако опубликованный N.N. Rahbari и соавт. метаанализ 17 проспективных рандомизированных исследований по оценке эффективности лечения 8568 пациентов, разделенных на 2 группы: получивших предоперационную лучевую терапию и получивших только ХЛ, не выявил улучшения отдаленных результатов, констатировав лишь снижение частоты возникновения локорегионарных рецидивов рака (отношение рисков (ОР) 0,53; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,39—0,72) [1].
Одним из возможных путей улучшения результатов КЛ является использование противоопухолевых препаратов в сочетании с неоадъювантной лучевой терапией. В настоящее время химиолучевой компонент в схемах КЛ рекомендован в качестве стандарта в лечении многих злокачественных новообразований, в том числе и рака прямой кишки, причем, учитывая значительную долю запущенных форм рака прямой кишки (T3N0M0 и T2—3N1—20M0), неоадъювантную лучевую терапию целесообразно проводить в режиме пролонгированных курсов облучения [2]. Однако данный вариант КЛ удлиняет период терапии и приводит у части пациентов к ее преждевременному окончанию вследствие развития лучевых реакций. Помимо этого, проведенный метаанализ 5 проспективных рандомизированных исследований, сравнивающих применение предоперационной лучевой терапии и неоадъю-вантной химиолучевой терапии, не выявил улучшения
отдаленных результатов лечения, показав лишь снижение частоты локорегионарных рецидивов рака (ОР 0,53; 95 % ДИ 0,39-0,72) [1].
Комбинированное лечение с использованием коротких курсов неоадъювантной лучевой терапии в разовой очаговой дозе 5 Гр в течение 5 дней до суммарной очаговой дозы 25 Гр является более удобным для пациентов и экономически выгодным по сравнению с пролонгированной лучевой терапией [2]. Однако попытки использовать в схемах КЛ предоперационную лучевую терапию в режиме коротких курсов, по мнению ряда авторов, не могут обеспечить заметного повреждения опухоли, а главное, стойкого подавления субклинических метастазов в зонах, не подлежащих оперативному вмешательству, и улучшить отдаленные результаты лечения [3]. В связи с предстоящей операцией прибегнуть к простому увеличению суммарной очаговой дозы при данном варианте облучения нельзя из-за опасности повреждения нормальных тканей. Поэтому одним из перспективных направлений, способных повысить эффективность КЛ в схемах лучевой терапии, особенно при использовании облучения в режиме коротких курсов, является применение различных химических и физических радиомодификаторов, направленных на селективное повышение радиочувствительности опухоли за счет гибели наиболее радиорезистентных (особенно гипок-сических) клеток аденокарциномы. Повысив радиочувствительность опухоли таким образом, можно реально рассчитывать на повышение эффективности лучевой терапии, поскольку эффективность облучения во многом зависит именно от радиочувствительности опухоли [4].
Среди радиомодификаторов в схемах лучевой терапии наиболее часто используются локальная сверхвысокочастотная (СВЧ) гипертермия, электроноак-цепторное соединение метронидазол (МЗ) и ряд противоопухолевых препаратов [5-8]. Однако
3' 2019
полученные первоначально обнадеживающие данные по применению таких радиомодификаторов, как, например, локальная СВЧ-гипертермия или МЗ, в схемах лучевой терапии в конечном итоге по отдельности не смогли обеспечить улучшения отдаленных результатов лечения больных раком прямой кишки [9, 10]. Среди причин, препятствующих прогрессу в улучшении результатов лучевой терапии при использовании данных радиомодификаторов, — невозможность обеспечить необходимый уровень радиосенсибилизации в течение длительного времени (например, при использовании МЗ) или вызвать выраженное повреждение опухоли (при использовании локальной СВЧ-гипер-термии) и, таким образом, действительно повысить радиочувствительность опухоли.
Принципиально новый подход к повышению радиочувствительности опухоли и улучшению результатов лучевой терапии был предложен профессором С.П. Ярмоненко в 1982 г., который обосновал концепцию полирадиомодификации (ПРМ), основанную на одновременном или последовательном применении двух или нескольких разнонаправленных радиомоди-фицирующих агентов [11]. В основе концепции ПРМ лежат данные о супрааддитивном взаимодействии в процессе лучевой терапии радиомодифицирующих агентов, обладающих самостоятельными разнонаправленными векторами противоопухолевого действия. Именно суммация и взаимное усиление радиобиологических эффектов каждого из используемых радиомодификаторов обеспечивают усиление поражения наиболее радиорезистентных клеток опухоли [12]. Однако в настоящее время в клинической практике отсутствуют данные о применении ПРМ в сочетании с короткими курсами неоадъювантной лучевой терапии для улучшения отдаленных результатов в схемах КЛ больных раком прямой кишки.
Исходя из вышеизложенного, целью работы явилось изучение результатов КЛ больных раком прямой кишки с использованием программы ПРМ в сочетании с короткими курсами неоадъювантной лучевой терапии.
Материалы и методы
Представлен ретроспективный анализ проспективно собранной базы данных результатов лечения 905 больных раком прямой кишки, из которых у 241 пациента проведено КЛ с применением программы ПРМ (КЛ с ПРМ), у 271 - КЛ с использованием предоперационной лучевой терапии в монорежиме, у 393 — только ХЛ. Все пациенты получали лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в период с 1980 г. (наиболее ранний период — группа ХЛ) по 2013 г.
Для реализации программы ПРМ в схемах КЛ больных раком прямой кишки в сочетании с короткими курсами облучения использованы 3 разнонаправ-
ленных по механизму действия радиомодификатора: локальная СВЧ-гипертермия, препарат фторпирими-динового ряда капецитабин (кселода) и электроноак-цепторное соединение МЗ. Однако с применением МЗ в качестве радиомодификатора возникли определенные трудности, поскольку ни один из способов его подведения не позволял реализовать все основные свойства данного радиомодификатора (радиосенсибилизацию, хемосенсибилизацию и синергизм радиосен-сибилизирующих эффектов при совместном применении нескольких радиомодификаторов) за счет быстрой элиминации его из опухоли с током крови. Это послужило основанием для создания совместно с сотрудниками ООО «Колетекс» нового медицинского изделия, представляющего собой гидрогелевую биополимерную композицию с физически иммобилизованной в ней субстанцией МЗ для внутриректального подведения его к опухоли. В данном медицинском изделии используется гидрогель на основе биополимера альгина-та натрия с вязкостью 2,63 Па с добавлением 2 % раствора диметилсульфоксида и 9 % МЗ (патент РФ № 2 352 359 «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях», 2007 г.).
После создания биополимерной композиции и изучения фармакокинетики накопления МЗ в опухолях прямой киши [9] в 2004 г. в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России совместно с сотрудниками отделения радиологии был создан новый вариант КЛ больных раком прямой кишки с использованием в режиме короткого курса неоадъювантной лучевой терапии в разовой очаговой дозе 5 Гр в течение 5 дней до суммарной очаговой дозы 25 Гр, программы ПРМ, включавшей 3-кратное применение внутриполостной СВЧ-гипертермии, 2-кратное внутриректальное введение биополимерной композиции, содержащей МЗ в дозе 10 г/м2, с экспозицией ее в прямой кишке в течение 5 ч и пероральный прием капецитабина в дозе 2 г/м2 в течение 2 нед с последующим оперативным вмешательством в сроки от 4 до 6 нед (патент РФ № 2 477 641) (рис. 1).
В исследование включали пациентов с гистологически верифицированной аденокарциномой прямой кишки с клинической стадией ^2—3N0—2M0 вне зависимости от локализации опухоли в прямой кишке. Из исследования исключали пациентов младше 18 лет и старше 80 лет, а также пациентов с первично-множественными злокачественными новообразованиями.
Для стадирования рака прямой кишки до 2012 г. использовали ультразвуковое исследование брюшной полости и малого таза, рентгенографию органов грудной клетки, компьютерную томографию малого таза.
Послеоперационные осложнения оценивали по классификации D. Dindo и соавт. [13].
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программного пакета Statistica 8 (Stat
5 Гр/5 Gy
1-йдеШь/£ау1 \
Операция через 4-6 нед/Surgery after 4-6 weeks
14-й_аень/Оау 14
1) Предоперационная лучевая терапия в разовой очаговой дозе 5 Гр до суммарной очаговой дозы 25 Гр; интервал до операции 4-6 нед./Preoperative radiotherapy with a total dose of 25 Gy divided into 5 Gy fractions; preoperative interval of 4-6 weeks.
2) Капецитабин (кселода) 2 г/м2 per os 1-14-й дни./Capecitabine (xeloda) 2g/m2 per os on days 1-14.
3) Электроноакцепторное соединение метронидазол (10 г/м2) per rectum №2./Electron acceptor metronidazole (10 g/m2) per rectum No. 2.
4) Сверхвысокочастотная гипертермия в 3, 4 и 5-й дни лучевой терапии./Microwave hyperthermia on days 3,4, and5of radiotherapy.
Рис. 1. Схема комбинированного лечения рака прямой кишки с применением локальной сверхвысокочастотной гипертермии (ГТ), внутрирек-тальным подведением биополимерной композиции с метронидазолом (МЗ) и 14-дневным приемом капецитабина (КС) (патент РФ №2 477641) Fig. 1. Scheme of combination treatment for rectal cancer using local microwave hyperthermia (HT), rectal administration of a biopolymer composition containing metronidazole (MZ), and 14-day course of capecitabine (CC) (patent of the Russian Federation No. 2 477641)
Soft Inc., США). Использованы следующие статистические методы: таблицы 2 х 2, критерий х2, для малых выборок рассчитывали критерий Фишера, выживаемость оценивали по методу Kaplan—Meier (достоверными считали различия с вероятностью не менее 95 % илиp <0,05).
результаты
Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
При анализе представленных данных установлено, что в группе КЛ с ПРМ было достоверно меньше больных с локализацией рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки, чем в группах ХЛ (p = 0,0012) и КЛ без ПРМ (p = 0,006), и достоверно больше больных с локализацией рака в среднеампулярном отделе прямой кишки по сравнению с группами ХЛ (p = 0,00 001) и КЛ без ПРМ (p = 0,0001). При локализации рака в верхнеампулярном отделе между 3 группами пациентов достоверных различий не получено.
Пациентов со стадией заболевания T2N0M0 в группе КЛ с ПРМ было достоверно меньше, чем в группе ХЛ (p = 0,0144), а по сравнению с группой КЛ без ПРМ имеется лишь тенденция к достоверности (p = 0,0633).
Достоверных различий в числе пациентов со стадией заболевания T3N0M0 между группой КЛ с ПРМ и группами ХЛ и КЛ без ПРМ не отмечено (p = 0,5795 и 0,9703 соответственно).
Пациентов со стадией заболевания T2—3N1—2M0 в группе КЛ с ПРМ было достоверно больше, чем в группе ХЛ (p = 0,0075), но без достоверных различий по сравнению с группой КЛ без ПРМ (p = 0,1423).
Таким образом, созданная программа КЛ с ПРМ реже применялась при лечении пациентов с локализованными формами рака (Т2^М0) и достоверно чаще — у пациентов с наличием регионарных метастазов (Т2—3Ш—2М0). По остальным характеристикам опухолевого процесса достоверных различий между 3 группами пациентов не получено.
В табл. 2 представлена структура послеоперационных осложнений по классификации D. Dindo и соавт. при различных вариантах лечения.
Из представленных данных видно, что общее количество осложнений при КЛ без ПРМ (34,3 %) достоверно (р = 0,0503) выше, чем при ХЛ (27,2 %). В то же время при использовании КЛ с ПРМ общее количество осложнений (14,5 %) достоверно меньше, чем при ХЛ (р = 0,0002) и КЛ без ПРМ (р = 0,00 001). Это происходит, главным образом, за счет более низкой частоты осложнений ШВ степени тяжести (7,9 %) по сравнению с 16,2 % при ХЛ (р = 0,0023) и 18,8 % при КЛ без ПРМ (р = 0,0003). Частично это может быть объяснено тем, что в группе КЛ с ПРМ пациенты получали терапию в более позднем периоде.
По мнению С.А. Холдина (1977 г.) [14], основным критерием эффективности лечения должны считаться отдаленные результаты. Безрецидивная выживаемость больных при использовании 3 вариантов лечения представлена на рис. 2.
Как свидетельствуют представленные данные, созданный вариант КЛ с ПРМ позволяет достоверно улучшить показатели 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению как с КЛ без ПРМ (на 15,6 %), так и с ХЛ (на 20,4 %), а также показатели 10-летней безрецидивной выживаемости — на 17,8 и 27,5 % соответственно. Улучшение показателей выживаемости
Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование Table 1. Patient characteristics
Характеристика пациентов по основным показателям опухолевого процесса Группа хирургического лечения Группа комбинированного лечения Группа комбинированного лечения с поли-радиомодификацией
Main patient characteristics Group of surgical treatmen 1 treatment with
IHkiH
Число пациентов Number of patients 393 271 241
Пол, n (%): Gender, n (%): мужской male женский female 214 (54,4) 179 (45,6) 148 (56,6) 123 (45,4) 127 (52,7) 114 (47,3)
Возраст, лет Age, years медиана median диапазон range 57 20-79 58 20-79 56 20-79
Морфологическое строение опухоли, n (%): Morphological structure of the tumor, n (%): высокодифференцированная аденокарцинома well differentiated adenocarcinoma умеренно дифференцированная аденокарцинома moderately differentiated adenocarcinoma низкодифференцированная аденокарцинома poorly differentiated adenocarcinoma слизеобразующая аденокарцинома mucinous adenocarcinoma 59 (15,0) 295 (75,1) 8 (2,0) 31 (7,9) 32 (11,8) 196 (72,3) 7 (2,6) 36 (13,3) 15 (6,2) 219 (90,9) 3 (1,2) 4 (1,7)
Расстояние от переходной складки (см), n (%): Distance from the transitory fold (cm), n (%): 3.0-6,0 6.1-10,0 10,1-12,0 180 (45,8) 95 (24,2) 118 (30,0) 121 (44,6) 72 (26,6) 78 (28,8) 79 (32,8) 104 (43,1) 58 (24,1)
Стадия опухолевого процесса, n (%): Tumor stage, n (%): T2N0M0 T3N0M0 T2-3N1-2M0 92 (23,4) 185 (47,1) 116 (29,5) 59 (21,8) 121 (44,6) 91 (33,6) 37 (15,4) 108 (44,8) 96 (39,8)
Медиана продолжительности наблюдения, мес Median follow-up time, months 44,8 49,7 49,7
■
■
при КЛ с ПРМ достигается за счет достоверного уменьшения частоты локорегионарных рецидивов рака без достоверных различий в частоте возникновения отдаленных метастазов (табл. 3).
Как видно из представленных данных, при использовании КЛ с ПРМ достигнуто достоверное уменьшение частоты локорегионарных рецидивов рака до 0,4 % по сравнению с 13,7 % при ХЛ (р = 0,00 001) и 8,5 % при КЛ без ПРМ (р = 0,00 001). При этом КЛ также достоверно (р = 0,0377) снижает частоту рецидивов рака по сравнению с ХЛ. Достоверных различий в частоте отдаленных метастазов при 3 вариантах лечения не получено (р = 0,5670; 0,4992 и 0,1740).
Известно, что на отдаленные результаты лечения оказывает влияние совокупность многих факторов
местного распространения опухолевого процесса, которые находятся в непосредственной взаимосвязи между собой и по-разному влияют на результаты лечения. Проведенный многофакторный анализ данной группы пациентов позволил установить те показатели опухолевого процесса, которые достоверно влияют на риск возникновения рецидивов рака. К ним относятся:
— стадия опухолевого процесса (ОР 2,124; 95 % ДИ 1,013-4,453; р = 0,046);
— локализация опухоли (ОР 0,237; 95 % ДИ 0,0820,689; р = 0,008);
— проведение неоадъювантной лучевой терапии (ОР 0,06; 95 % ДИ 0,009-0,399; р = 0,004).
С учетом этих данных проведен сравнительный анализ эффективности 3 методов лечения в зависимо-
Таблица 2. Структура послеоперационных осложнений в 3 группах пациентов (по классификации D. Dindo и соавт. (2004)), n (%) Table 2. Incidence of postoperative complications in the three groups of patients (according to D. Dindo et al. (2004)), n (%)
Степень тяжести осложнения Группа хирургического лечения (n = 393) Группа комбинированного лечения (n = 271) Группа комбинированного лечения с полирадиомодификацией (n = 241)
Group of surgical treatment (n = 393) Group of combination treatment (n = 271) Group of combination treatment with polyradiomodification (n = 241)
I 1 (0,3) - 1 (0,4)
II 37 (9,4) 36 (12,3) 4(1,7)
IIIA 3 (0,8) 6 (2,2) 10 (4,2)
IIIB 64 (16,2) 51(18,8) 19 (7,9)
IVA 1 (0,3) - 1 (0,4)
IVB - - -
V - - -
Всего Total 107(27,2) 93 (34,3) 35 (14,5)
сти от стадии опухолевого процесса и локализации новообразования у пациентов, имевших наихудший прогноз заболевания. К ним относятся пациенты с запущенными формами рака (стадии Т3^М0 и Т2—3Ш—2М0), локализующегося в средне- и ниж-неампулярном отделах прямой кишки.
Рак среднеампулярного отдела прямой кишки диагностирован у 271 (30,5 %) из 905 пациентов. Стадия ТЗ^МО рака среднеампулярного отдела прямой кишки выявлена у 128 (47,2 %) пациентов из 271 при 3 вариантах лечения.
Безрецидивная выживаемость в зависимости от варианта лечения при раке стадии ТЗ^МО, локализующемся в среднеампулярной части прямой кишки, представлена на рис. 3.
Как свидетельствуют представленные данные, при локализации рака в среднеампулярном отделе прямой кишки и стадии ТЗ^МО КЛ с ПРМ достоверно (р = 0,01 245) увеличивает показатели безрецидивной выживаемости на 26,7 % по сравнению с КЛ без ПРМ и на 34,4 % по сравнению с ХЛ (р = 0,00 137). Столь значительное улучшение результатов лечения
•> :iUFU!lliVV-;',::r-!> ■ IblWWIHlü/ÜiMfuf
=.0
I а?
I a T
^ V
Г
I™
z 0.1
t" I ai
ь
80,5 Ü-L 6
74,5 %
■ ■ "v
56,7 %
60,1 % 47 0 %
КЛ -■ Log-ra 1РМ + КС / CT-PRM +.CC nk-test p - 0,00315; p <0,05 1РМ + КС / ST-PRM +\CC— nk-testp - 0,000001; p <0,05
Log-ra
ХЛ Л / ST - CT
Log-ra nk-test p - 0,02081; p <0,05
;.' .ч ■■■■ и u.- я ^ Y-i \y-
—mts
45
■ л .. J. 94 ,2 %
4» + 66, 66,
\ 6 % 66 ,6 %
11 - 4—1 4 ■ 4 *4-
59, 8 % 49 ,0 %
КЛ - КЛ + 1РМ / CI -II + PR ,.Loa-rank-test p - .0,01245 p < M ,05
ХЛ - К Log-ra nk-test p - 0,00137 p < M ,05
ХЛ - К Л / ST - CT
Log-ra nk-test p - 0,223 7 6 p > ,05
i.- Й
Ji 4S to й h EpiH.kw.:,1 '■":■:..■.vv.h--
^ 106 Liu
— яи; r
Hi.
EMffl
Рис. 2. Безрецидивная выживаемость в зависимости от варианта терапии: хирургического лечения (ХЛ), комбинированного лечения (КЛ) и комбинированного лечения с полирадиомодификацией (КЛ с ПРМ). КС — капецитабин
Fig. 2. Relapse-free survival depending on the type of treatment: surgical treatment (ST), combination treatment (CT), and combination treatment with polyradiomodification (CT + PRM). CC — capecitabine
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость в зависимости от варианта лечения при локализации рака в среднеампулярной части прямой кишки и стадии T3N0M0. КЛ — комбинированное лечение, ХЛ — хирургическое лечение, КЛ с ПРМ — комбинированное лечение с полирадиомодификацией Fig. 3. Relapse-free survival of patients with stage T3N0M0 middle rectal cancer depending on the type of treatment. CT — combination treatment, ST — surgical treatment, CT + PRM — combination treatment with polyradiomodification
Таблица 3. Частота рецидивов и метастазов рака в зависимости от варианта лечения, n (%) Table 3. Frequency of cancer relapses and metastasis depending on the type of treatment, n (%)
га ев Вид лечения Рецидивы Метастазы
в Metastasis
09
Ч и и Хирургическое (n = 393) Surgical treatment (n = 393) 54 (13,7) 57 (14,5)
09 2 Комбинированное (n = 271) Combination treatment (n = 271) 23 (8,5) 50 (18,5)
.в га Комбинированное с полирадиомодификацией (n = 241) Combination treatment with polyradiomodification (n = 241) 1 (0,4) 39 (16,2)
Всего (n = 905) Total (n = 905) 78 (8,6) 146 (16,1)
■
■
Таблица 4. Частота рецидивов и метастазов в зависимости от варианта лечения при среднеампулярной локализации рака и стадии T3N0M0, n (%) Table 4. Frequency of relapses and metastasis in patients with stage T3N0M0 middle rectal cancer depending on the type of treatment, n (%)
Вид лечения Рецидивы Метастазы
Metastasis
Хирургическое (n = 47) Surgical treatment (n = 47) 6(12,8) 4 (8,5)
Комбинированное (n = 44) Combination treatment (n = 44) 4 (9,1) 7(15,9)
Комбинированное с полирадиомодификацией (n = 37) Combination treatment with polyradiomodification (n = 37) 0 2 (5,4)
Всего (n = 128) Total (n = 128) 10 (7,8) 13 (10,2)
■
при использовании КЛ с ПРМ связано с отсутствием при данном варианте терапии локорегионарных рецидивов рака у данной категории пациентов. Причем эти различия носят достоверный характер по отношению к ХЛ (р = 0,0241) и имеют тенденцию к достоверному различию по отношению к КЛ без ПРМ (р = 0,06) (табл. 4).
Достоверных различий по частоте рецидивов рака между КЛ без ПРМ и ХЛ не получено (р = 0,22376). Также не получено достоверных различий между 3 вариантами лечения по частоте возникновения отдаленных метастазов (р = 0,6900; 0,3444 и 0,1700).
Полученные высокие показатели локального контроля заболевания при данной стадии опухолевого процесса и локализации новообразования позволили достоверно (р = 0,0091) расширить при КЛ с ПРМ показания к проведению сфинктеросохраняющих операций (брюшно-анальной и чрезбрюшной резекции прямой кишки) и выполнить их у 91,9 % (34 из 37) пациентов, в то время как при КЛ без ПРМ данные оперативные вмешательства были выполнены у 68,2 % (30 из 44) пациентов. Причем такое расширение показаний при КЛ с ПРМ не привело к возникновению локорегионарных рецидивов рака ни у одного из 34 пациентов, в то время как при КЛ без ПРМ рецидив
рака диагностирован у 3,3 % (1 из 30) пациентов, правда без достоверных различий между 2 вариантами лечения (p = 0,4688).
Рак среднеампулярного отдела прямой кишки стадии T2—3N1—2M0 диагностирован у 111 (41 %) пациентов из 271 при 3 вариантах лечения.
Безрецидивная выживаемость в зависимости от варианта лечения при среднеампулярной локализации рака и стадии T2—3N1—2M0 представлена на рис. 4.
Как свидетельствуют представленные данные, применение КЛ с ПРМ достоверно увеличивает (p = 0,04248) безрецидивную выживаемость на 34,4 % по сравнению с КЛ без ПРМ и на 42 % (p = 0,00003) по сравнению с ХЛ.
Улучшение показателей безрецидивной выживаемости при использовании КЛ с ПРМ достигается за счет достоверного снижения частоты локорегионар-ных рецидивов рака по сравнению с КЛ без ПРМ (p = 0,0381) и ХЛ (p = 0,00001) (табл. 5).
Достоверных различий по частоте возникновения отдаленных метастазов при 3 вариантах лечения не получено (p = 0,4557; 0,5607 и 0,9237).
Столь выраженный локальный контроль позволил увеличить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операции (брюшно-анальной и чрезбрюшной
тазовая хирургия и онкология
ТОМ 9 / VOL. 9
PELvic surgery and Oncology 3' 2019
• ■ W1"« 1 ¿"У-:-:
■ УН :
Ьг* , 76 7 %
i ■J-1 + ■ ,
+ а h -Ьг + - ч 62,8 %
ч - ■
< * 40, 4 % 40, 4 %
—
32, 8 % А
- 13,1 %
— i-;.- J
■ t-i
Вид лечения Рецидивы Метаста-
Type of treatment
relapses 1 ivietastasisi
Хирургическое (n = 37) Surgical treatment (n = 37) 11 (29,7) 11 (29,7)
Комбинированное (n = 22) Combination treatment (n = 22) 3(13,6) 6(27,3)
Комбинированное с полирадиомодификацией (n = 52) Combination treatment with polyradiomodification (n = 52) 0 11(21,2)
Всего (n = 111) Total (n = 111) 14 (12,6) 28 (25,2)
88,6 %
i у 11 111 11 ■ 78, 7 %
70,3 % '"Чттж ■ i J 4-1- 4t 70 61 ,3 % ,0 %
КЛ - КЛ + nF М / CT - CT + P 63,6 RM %
Log-ra nk-test p = 0,2 277; p 0,05
ХЛ - КЛ + ПР М / ST - CT + P RM
Log-ra nk-test p = 0,0 38 p <0 ,05
ХЛ - КЛ / ST - CT
Log-ra nk-test >0,05
i> 1Ï У 34 li № П У 'J h Yb UÙ
Ерьчгиг,1.: ^- -Г+Л : I. : :
КЛ - КЛ + ПРМ / CT-CT+ PRM Log-rank-test p=0,04248; p<0,05
ХЛ - КЛ + ПРМ / ST-CT+PRM Log-rank-test p = 0,00003; p <0,05
ХЛ - КЛ / ST-CT
Log-rank-test p = 0,06026; p >0,05
Рис. 4. Безрецидивная выживаемость в зависимости от варианта лечения при среднеампулярной локализации рака и стадии T2—3N1—2M0. КЛ — комбинированное лечение, ХЛ — хирургическое лечение, КЛ с ПРМ — комбинированное лечение с поли радиомодификацией Fig. 4. Relapse-free survival of patients with stage T2—3N1—2M0 middle rectal cancer depending on the type of treatment. CT — combination treatment, ST — surgical treatment, CT + PRM — combination treatment with polyradiomodification
Таблица 5. Частота рецидивов и метастазов в зависимости от варианта лечения при среднеампулярной локализации рака и стадии T2-3N1-2M0, n (%)
Table 5. Frequency of relapses and metastasis in patients with stage T2—3N1—2M0 middle rectal cancer depending on the type of treatment, n (%)
о I! n ib n «и a m » ins 1»
fytm.arL/Ji^.-.^'.i:
-
• tn/ :} ■■ a; :•!№:■
резекции) при КЛ с ПРМ до 94,2 % (42 пациента из 52), в то время как при КЛ без ПРМ этот показатель составил 77,3 % (17 пациентов из 22), но без достоверных различий между ними (р = 0,2503). При увеличении частоты выполнения сфинктеросохраняющих операций в условиях КЛ с ПРМ ни у одного из 42 пациентов не выявлено локорегионарных рецидивов
Рис. 5. Безрецидивная выживаемость в зависимости от варианта лечения при раке нижнеампулярного отдела прямой кишки и стадии T3N0M0. КЛ — комбинированное лечение, ХЛ — хирургическое лечение, КЛ с ПРМ — комбинированное лечение с полирадиомодификацией Fig. 5. Relapse-free survival of patients with stage T3N0M0 lower rectal cancer depending on the type of treatment. CT — combination treatment, ST — surgical treatment, CT + PRM — combination treatment with polyradiomodification
рака, и различия имеют тенденцию к достоверности (р = 0,0795) по отношению к КЛ без ПРМ, после которого они диагностированы у 11,8 % (2 из 17) пациентов.
При локализации рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки отдаленные результаты ХЛ в силу ряда анатомических особенностей данного отдела кишки (невыраженность параректальной клетчатки, близость органов мочеполовой системы и т. д.), как известно, являются наихудшими по сравнению с результатами, получаемыми при локализации рака в проксимальных отделах прямой кишки.
Рак нижнеампулярного отдела прямой кишки в нашем исследовании диагностирован у 380 (42 %) из 905 пациентов.
Безрецидивная выживаемость при локализации рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки и стадии Т3ШМ0 изучена у 132 (34,7 %) пациентов из 380 и представлена на рис. 5.
Как показывают представленные данные, при стадии Т3^М0 в группе КЛ с ПРМ отмечена достоверно более высокая безрецидивная выживаемость (р = 0,038) по сравнению с ХЛ. Достоверных различий между КЛ с ПРМ и КЛ без ПРМ не получено (р = 0,2277)
Частота рецидивов и метастазов в зависимости от варианта лечения при нижнеампулярной локализации рака и стадии Т3^М0 представлена в табл. 6.
Как видно из представленных данных, достигнуто достоверное снижение частоты локорегионарных рецидивов рака лишь между КЛ с ПРМ и ХЛ (р = 0,0481), между КЛ с ПРМ и КЛ без ПРМ же достоверных различий по частоте рецидивов рака не получено
3' 2019
Таблица 6. Частота рецидивов и метастазов в зависимости от варианта лечения при нижнеампулярной локализации рака и стадии T3N0M0, n (%)
Table 6. Frequency of relapses and metastasis in patients with stage T3N0M0 lower rectal cancer depending on the type of treatment, n (%)
û jjHftjmi I ¿V^Sr ■ U.rtCfl41ûElll.iÎ¥r-A .
Метаста-
Вид лечения Рецидивы
Type of treatment Relapses
Metastasis
Хирургическое (n = 64) Surgical treatment (n = 64) 6 (9,4) 5(7,8)
Комбинированное (n = 30) Combination treatment (n = 30) 3(10,0) 4 (13,3)
Комбинированное с полирадиомо-дификацией (n = 38) Combination treatment with polyradiomodification (n = 38) 1 (2,6) 4(10,5)
Всего (n = 132) Total (n = 132) 10 (7,6) 13 (9,8)
и
US
'¡.2
КП - КЛ + П М / CT ct + PRM
V. Log-i ank-test p - 0,59363; p >0,05
V -àr ХЛ - КЛ + П М / ST - CT + P p - 0 21953; RM >0 05
А л ХП - КЛ / ST CT
\ Log-i 55 ank-test % p - 0,55865; p >0,05
s ci" 44 % 44,8 %
i- Vj я ■ ■ ■ -n*— i—M A A . 37 4 %
41, 5 % + 4 vi-
31 7 %
■ <• II У Ы It W П M » 14 UO iVMi unci fait
CTl/ii ■■ ■
(р = 0,2531), хотя при КЛ с ПРМ рецидивы рака диагностируются в 3,9 раза реже, чем при одном КЛ. Также не получено достоверных различий между 3 вариантами лечения по частоте возникновения отдаленных метастазов (р = 0,7239; 0,7243 и 0,4598).
Снижение при КЛ с ПРМ частоты локорегионар-ных рецидивов рака при данной стадии опухолевого процесса и локализации новообразования позволило достоверно (р = 0,0003) увеличить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операции (брюшно-анальной и чрезбрюшной резекции) до 73,7 % (28 из 38 пациентов), в то время как при КЛ без ПРМ этот показатель составил всего 26,7 % (8 из 30 пациентов). Причем при увеличении частоты выполнения сфинктеросох-раняющих операций в условиях КЛ с ПРМ локореги-онарный рецидив рака выявлен лишь у 1 (3,6 %) пациента из 28, в то время как при КЛ без ПРМ рецидивов рака не выявлено ни у одного пациента из 8, однако различия не носят достоверного характера (р = 0,4980).
При метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов (стадия Т2—3Ш—2М0) безрецидивная выживаемость при локализации рака в нижне-ампулярном отделе прямой кишки представлена на рис. 6.
Как свидетельствуют представленные данные, достоверных различий по показателям безрецидивной выживаемости между 3 вариантами лечения не получено, хотя при КЛ с ПРМ локорегионарных рецидивов рака не было выявлено ни у одного пациента, однако высокая частота отдаленных метастазов (37,5 %) не позволила улучшить показатели безрецидивной выживаемости по отношению к ХЛ и КЛ без ПРМ (табл. 7).
При КЛ с ПРМ получено лишь достоверное снижение частоты локорегионарных рецидивов рака
Рис. 6. Безрецидивная выживаемость в зависимости от варианта лечения при нижнеампулярной локализации рака и стадии T2—3N1—2M0. КЛ — комбинированное лечение, ХЛ — хирургическое лечение, КЛ с ПРМ — комбинированное лечение с полирадиомодификацией Fig. 6. Relapse-free survival of patients with stage T2—3N1—2M0 lower rectal cancer depending on the type of treatment. CT — combination treatment, ST — surgical treatment, CT + PRM — combination treatment with polyradiomodification
Таблица 7. Частота рецидивов и метастазов в зависимости от варианта лечения при нижнеампулярной локализации рака и стадии T2-3N1-2M0
Table 7. Frequency of relapses and metastasis in patients with stage T2-3N1—2M0 lower rectal cancer depending on the type of treatment, n (%)
Вид лечения Рецидивы Метастазы
Type of treatment Relapses
Хирургическое (n = 49) Surgical treatment (n = 49)
Комбинированное (n = 42) Combination treatment (n = 42)
Комбинированное с полирадиомодификацией (n = 24) Combination treatment with polyradiomodification (n = 24)
Всего (n = 115) Total (n = 115)
11 (22,5) 12 (24,5)
5(11,9) 11 (26,2)
9 (37,5)
16(13,9) 23 (20,0)
по отношению к пациентам, получившим только ХЛ (р = 0,03), и недостоверное — по отношению к КЛ без ПРМ (р = 0,2024). Тем не менее следует признать, что проведение КЛ с ПРМ является более предпочтительным, нежели КЛ без ПРМ, поскольку позволяет добиться более выраженного локального контроля заболевания. Это позволило при данной стадии опухолевого процесса и локализации новообразования в условиях КЛ с ПРМ увеличить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операции (брюшно-анальной и чрезбрюшной резекции) до 70,8 % (17 из 24 пациентов), в то время как при КЛ без ПРМ данные виды
о
3' 2019
оперативного вмешательства выполнены у 50 % (21 из 42) пациентов, правда без достоверных различий между 2 вариантами лечения (p = 0,1247). При таком расширении показаний к выполнению сфинктеросох-раняющих операций в условиях КЛ с ПРМ после их выполнения локорегионарных рецидивов рака не выявлено ни у одного из 17 пациентов, в то время как при КЛ без ПРМ рецидивы рака диагностированы у 3 (14,3 %) пациентов из 21, однако без достоверных различий (p = 0,2383).
Чем можно объяснить столь выраженный локальный контроль заболевания при КЛ с ПРМ, позволивший расширить показания к выполнению сфинктеро-сохраняющих операций? Ответ на этот вопрос дают данные по частоте возникновения лечебного патомор-фоза при созданном варианте КЛ с ПРМ. Так, лечебный патоморфоз III—IV степени, который является наиболее значимым в отражении повреждения опухоли в процессе лучевого воздействия, диагностирован у 32 % (77 из 241) пациентов, причем у 28 (11,6 %) пациентов элементов опухоли в удаленных препаратах не было найдено. Это результат усиления повреждающего действия ионизирующего излучения на опухоль при использовании радиомодифицирующих агентов (реализация радиосенсибилизирующего эффекта). При использовании же одной лучевой терапии изменения, соответствующие лечебному патоморфозу III степени, выявлены лишь у 4,2 % пациентов, а лечебный патоморфоз IV степени не был диагностирован ни у одного пациента.
Обсуждение
В связи с ростом заболеваемости колоректальным раком в большинстве экономически развитых странах мира основным приоритетным направлением является создание новых высокоэффективных вариантов КЛ, направленных на повышение эффективности терапии. Повысить эффективность комбинированного химиолучевого лечения возможно путем повышения радиочувствительности опухоли за счет применения физических и химических радиомодификаторов. Данное направление в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России начали разрабатывать более 30 лет назад, и связано оно с применением при КЛ рака прямой кишки таких радиомодифи-цирующих агентов, как МЗ [5, 6] и локальная СВЧ-гипертермия [7, 8].
В 1988 г. сотрудником ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России А.И. Кожуш-ковым была разработана методика локального подведения МЗ, растворенного в диметилсульфоксиде, на фоне проведения локальной СВЧ-гипертермии в процессе пролонгированной лучевой терапии мест-но-распространенного рака прямой кишки. Созданная программа сочетанного применения локальной СВЧ-гипертермии и МЗ на фоне лучевой терапии явилась
одной из первых работ в РФ по реализации концепции ПРМ в схемах КЛ местно-распространенного рака прямой кишки. По мере проведения сеанса локальной СВЧ-гипертермии в течение 60 мин осуществлялось насыщение МЗ опухоли. Однако, несмотря на теоретическую обоснованность и перспективность, данная методика не получила дальнейшего развития из-за технического несовершенства предлагаемого автором устройства для совместного применения МЗ с локальной СВЧ-гипертермией и невозможности в течение длительного времени поддерживать необходимый уровень радиосенсибилизации в опухоли (насыщение МЗ опухоли осуществлялось лишь в течение 60 мин в период проведения локальной СВЧ-гипертермии) [6].
Для внутриректального и пролонгированного подведения МЗ к опухоли специалистами ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России совместно с Н.Д. Олтаржевской и соавт. (ООО «Коле-текс») в 2004 г. было создано новое медицинское изделие, представляющее собой гидрогелевую биополимерную композицию с физически иммобилизованной в ней субстанцией МЗ. В данном медицинском изделии, как уже упоминалось выше, используется гидрогель на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па с добавлением 2 % раствора диметилсульфок-сида и 9 % МЗ (патент РФ № 2 352 359 «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях», 2007 г.).
В том же году был разработан новый вариант КЛ рака прямой кишки с использованием концепции ПРМ, основанной на включении в схему короткого курса лучевой терапии 3 радиомодификаторов: локальной СВЧ-гипертермии, фторпиримидинового соединения капецитабина и созданной биополимерной композиции, содержащей МЗ (патент РФ № 2 477 641).
Среди зарубежных авторов японские исследователи T. Takahashi и соавт. [15] и D. Ichikawa и соавт. [16] предложили добавить в схему КЛ рака прямой кишки 2-компонентную программу ПРМ, включавшую использование на фоне лучевой терапии в режиме коротких курсов локальной СВЧ-гипертермии и внутрирек-тальное введение свечей с 5-фторурацилом. Наряду с удовлетворительной переносимостью данного варианта лечения удалось достигнуть выраженного локального контроля заболевания.
Выводы
В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России новый вариант лечения — КЛ с ПРМ на фоне коротких курсов неоадъювантной лучевой терапии — проведен у 241 пациента с раком прямой кишки. Получен выраженный локальный контроль заболевания (частота локорегионарных рецидивов рака составила 0,4 %), а показатель безрецидивной выживаемости достиг 80,5 %.
и и
При анализе непосредственных результатов лечения (по классификации D. Dindo и соавт.) установлено, что при использовании КЛ с ПРМ частота послеоперационных осложнений не повышается, в исследуемой группе она была достоверно ниже, чем при ХЛ (р = 0,0002) и КЛ без ПРМ (р = 0,00001), преимущественно за счет снижения частоты осложнений ШВ степени тяжести по сравнению с ХЛ (р = 0,0023) и одним КЛ (р = 0,0003).
Улучшение показателей безрецидивной выживаемости и снижение частоты локорегионарных рецидивов рака достигаются при КЛ с ПРМ в условиях короткого курса лучевой терапии по сравнению с ХЛ и КЛ без ПРМ в первую очередь у пациентов с запущенными стадиями опухолевого процесса (Т3^М0 и Т2—3Ш—2М0) при локализации рака в среднеампу-лярном отделе прямой кишки.
При локализации рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки достигнуть улучшения показателей безрецидивной выживаемости в условиях КЛ с ПРМ у пациентов с запущенными стадиями опухолевого процесса (Т3ШМ0 и Т2-3Ш-2М0) не удалось из-за высокой частоты отдаленных метастазов при
данном варианте лечения. Это обосновывает необходимость проведения у пациентов с данной локализацией рака и стадией опухолевого процесса адъювант-ной терапии для снижения системной диссеминации опухолевого процесса.
Повышение локального контроля заболевания в условиях КЛ с ПРМ позволило расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций при данных локализациях рака и стадиях опухолевого процесса. Так, при локализации рака в среднеампуляр-ном отделе прямой кишки удалось повысить частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций до 85,4 % по сравнению с 71,2 % при КЛ без ПРМ, а при нижнеампулярной локализации — до 72,6 % по сравнению с 40,3 % при КЛ без ПРМ, без увеличения частоты локорегионарных рецидивов рака.
Отсутствие увеличения частоты послеоперационных осложнений и обнадеживающие отдаленные результаты терапии дают основания для включения КЛ с ПРМ в программу проспективного рандомизированного исследования для сравнения со стандартным вариантом предоперационного химиолучевого лечения.
ЛИТЕРА
1. Rahbari N.N., Elbers H., Askoxylakis V. et al. Neoadjuvant radiotherapy for rectal cancer: meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Surg Oncol 2013;20(13):4169-82.
2. Glynne-Jones R., Wyrwicz L., Tiret E. et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(Suppl 4):iv22-40. DOI: 10.1093/annonc/mdx224.
3. Бойко А.В., Дарьялова С.Л., Демидова Л.В. и др. Радиомодификация при лучевой терапии больных со злокачественными опухолями. Методические рекомендации. М., 1996. 11 с. [Boyko A.V., Daryalova S.L., Demidova L.V. et al. Radiomodification in radiotherapy for malignant tumors (guidelines). Moscow, 1996. 11 p. (In Russ.)].
4. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черни-ченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей. Российский онкологический журнал 2000;(1):48-55. [Daryalova S.L., Boyko A.V., Chernichenko A.V. Current capabilities of radiation therapy for malignant tumors. Rossiyskiy Onkologicheskiy Zhurnal = Russian Journal of Oncology 2000;(1):48-55. (In Russ.)].
5. Херхеулидзе З.Ш. Возможности лучевого и лекарственного лечения местно-распространенного неоперабельного рака прямой кишки с применением метронидазола и аллопуринола. Авто-реф. дис. ... кан,д. мед. наук. М., 1983.
ТУРА/REFE
C. 25. [Kherkheulidze Z.Sh. Capabilities of radiotherapy and pharmacotherapy for locally advanced non-resectable rectal cancer using metronidazole and allopuri-nol. Summary of thesis ... of candidate of medical science. Moscow, 1983. P. 25. (In Russ.)].
6. Кожушков А.И. Лучевое и комбинированное лечение местно-распростра-ненных форм рака прямой кишки в условиях полирадиомодификации. Ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. M., 1988. C. 49. [Kozhushkov A.I. Radiotherapy and combination therapy for locally advanced rectal cancer using polyradiomodi-fication. Summary of thesis ... of candidate of medical science. Moscow, 1988. P. 49. (In Russ.)].
7. Николаев А.В. Сфинктеросохраняю-щие операции при комбинированном лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1999. 22 с. [Niko-laev A.V. Sphincter-sparing surgeries
in combination treatment of lower rectal cancer. Summary of thesis ... of candidate of medical science. Moscow, 1999. 22 p. (In Russ.)].
8. Тамразов Р.И. Предоперационная терморадиотерапия в комбинированном лечении больных раком прямой кишки. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2001. 25 с. [Tamrazov R.I. Preoperative thermoradiotherapy in combination treatment of patients with rectal cancer.
E N C E S
Summary of thesis . of candidate of medical science. Moscow, 2001. 25 p. (In Russ.)].
9. Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. М., 2011. 96 с. [Barsu-kov Yu.A. Combination and comprehensive treatment of patients with rectal cancer. Moscow, 2011. 96 p. (In Russ.)].
10. Терапевтическая радиология: руководство для врачей. Под ред. А.Ф. Цыба, Ю.С. Мардынского. М.: ООО «МК», 2010. 552 с. [Therapeutic radiology: guideline for physicians. Ed. by A.F. Tsyb, Yu.S. Mardynskiy. Moscow: MK LLC, 2010. 552 p. (In Russ.)].
11. Ярмоненко С.П. Полирадиомодифи-кация как новый подход к повышению эффективности лучевой терапии опухолей: радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. Обнинск, 1982.
С. 126-127. [Yarmonenko S.P. Polyradio-modification as a new approach to increase the effectiveness of radiotherapy for cancer: radiomodifiers in radiotherapy. Obninsk, 1982. Pp. 126-127. (In Russ.)].
12. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А. Радиобиология человека и животных. М.: «Высшая школа», 2004. 549 с. [Yarmonenko S.P., Vaynson A.A. Human and animal radiobiology. Moscow: "Vysshaya shkola", 2004. 549 p. (In Russ.)].
13. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort
of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg 2004;240(2):205-13. 14. Холдин СА. Новообразования прямой и сигмовидной кишки. М., 1977. 504 с. [Kholdin SA. Tumors of the rectum and sigmoid colon. Moscow, 1977. 504 p. (In Russ.)].
15. Takahashi T., Hone H., Kojima O.,
Itoh M. Preoperative combined treatment with radiation, intraluminal hyperthermia, and 5-fluorouracil suppositories for patients with rectal cancer. Surg Today 1993;23(12):1043-8.
ORCID авторов/ORCID of authors
З.З. Мамедли/Z.Z. Mamedli: https://orcid.org/0000-0002-9289-1247 С.С. Гордеев/S.S. Gordeev: https://orcid.org/0000-0003-2245-214X
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
16. Ichikawa D., Yamaguchi T., Yoshioka Y. et al. Prognostic evaluation of preoperative combined treatment for advanced cancer in the lower rectum with radiation, intralu-minal hyperthermia, and 5-fluorouracil suppository. Am J Surg 1996;171(3):346-50.
Информированное согласие. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Informed consent. All patients gave written informed consent to participate in the study.
Статья поступила: 22.07.2019. Принята к публикации: 05.09.2019. Article received: 22.07.2019. Accepted for publication: 05.09.2019.
