CC BY
10I fed КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Редкий вариант в гене TTR (p.E112K) ассоциирован с развитием системного амилоидоза и новым симптомом - гиперемией кожи в ответ на прием этанола: сегрегационный анализ в семье и обзор литературы
О.С. ЧумаковаИ1,2, С.Н. Насонова3, Ю.В. Фролова4, Е.А. Степанова5,6, Е.А. Мершина7, В.Е. Синицын7, Д.А. Затейщиков1, И.В. Жиров3,6
'ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, Москва, Россия; 2ГБУЗ «Городская клиническая больница №17» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, Москва, Россия; 4ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия;
5ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В.М. Буянова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
6ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;
7ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
Аннотация
Транстиретиновый амилоидоз (ATTR-амилоидоз) - системное заболевание, связанное с внеклеточным отложением в тканях и органах амилоидных фибрилл - нерастворимых белково-полисахаридных комплексов, содержащих белок транстиретин. Изменение конформа-ции транстиретина, приводящее к его дестабилизации и амилоидогенности, может быть приобретенным (wild type, ATTRwt) и наследственным по причине мутаций в гене TTR (variant, ATTRv) [1, 2]. Наследственный ATTR-амилоидоз имеет более ранний дебют и большее фенотипическое разнообразие. Возраст манифестации, преимущественный фенотип и прогноз зачастую определяются генетическим вариантом. На сегодняшний день выявлено более 140 вариантов в гене TTR, но большинство из них описаны у единичных больных и не имеют четких доказательств патогенности. Возможности нового патогенетического лечения ATTR-амилоидоза [3], особенно эффективного на ранних стадиях болезни, повышает актуальность своевременной диагностики заболевания, которая затруднена в большей степени из-за недостаточной осведомленности врачей. В данной статье представлен клинический случай ATTRv-амилоидоза, связанного с редким патогенным вариантом в гене TTR и впервые описанным кожным симптомом. Приводится обзор литературы.
Ключевые слова: амилоидоз, транстиретин, наследственный, патогенность, вариант, p.E112K, ген, косегрегация, фенотип, этанол Для цитирования: Чумакова О.С., Насонова С.Н., Фролова Ю.В., Степанова Е.А., Мершина Е.А., Синицын В.Е., Затейщиков Д.А., Жиров И.В. Редкий вариант в гене TTR (p.E112K) ассоциирован с развитием системного амилоидоза и новым симптомом - гиперемией кожи в ответ на прием этанола: сегрегационный анализ в семье и обзор литературы. Терапевтический архив. 2023;95(4):335-340. DOI: 10.26442/00403660.2023.04.202160 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.
Информация об авторах / Information about the authors
нЧумакова Ольга Сергеевна - канд. мед. наук, доц. каф. терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО ЦГМА УД Президента РФ, врач-кардиолог ГБУЗ «ГКБ №17». Тел.: +7(903)221-59-10; e-mail: chumakovaolga@bk.ru; ORCID: 0000-0003-2373-1183
Насонова Светлана Николаевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова». ORCID: 0000-0002-0920-7417
Фролова Юлия Валерьевна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной недостаточности ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского». ORCID: 0000-0002-2075-8543
Степанова Елена Александровна - врач-патологоанатом ГБУЗ «ГКБ им. В.М. Буянова», ассист. каф. патологической анатомии ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0001-7760-5858
Мершина Елена Александровна - канд. мед. наук, зав. отд-нием рентгенодиагностики ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова». ORCID: 0000-0002-1266-4926
Синицын Валентин Евгеньевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. лучевой диагностики и лучевой терапии фак-та фундаментальной медицины, рук. отд. лучевой диагностики университетской клиники Медицинского научно-образовательного центра ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова». ORCID: 0000-0002-5649-2193
Затейщиков Дмитрий Александрович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО ЦГМА. ORCID: 0000-0001-7065-2045
Жиров Игорь Витальевич - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова», проф. каф. кардиологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0002-4066-2661
HOlga S. Chumakova. E-mail: chumakovaolga@bk.ru; ORCID: 0000-0003-2373-1183
Svetlana N. Nasonova. ORCID: 0000-0002-0920-7417
Yulia V. Frolova. ORCID: 0000-0002-2075-8543
Elena A. Stepanova. ORCID: 0000-0001-7760-5858 Elena A. Mershina. ORCID: 0000-0002-1266-4926 Valentin Е. Sinitsyn. ORCID: 0000-0002-5649-2193
Dmitry A. Zateyshchikov. ORCID: 0000-0001-7065-2045 Igor V. Zhirov. ORCID: 0000-0002-4066-2661
CASE REPORT
A rare variant in the TTR gene (p.E112K) is associated with systemic amyloidosis and a new symptom - skin hyperemia in response to ethanol intake: family segregation analysis, literature review, and a clinical case. Case report
Olga S. Chumakova®1,2, Svetlana N. Nasonova3, Yulia V. Frolova4, Elena A. Stepanova5,6, Elena A. Mershina7, Valentin E. Sinitsyn7, Dmitry A. Zateyshchikov1, Igor V. Zirov3,6
'Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation, Moscow, Russia; 2City Clinical Hospital №17, Moscow, Russia;
3Chazov National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russia; 4Petrovsky National Research Centre of Surgery, Moscow, Russia; 5Buyanov City Clinical Hospital, Moscow, Russia;
6Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; 7Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
Abstract
Transthyretin amyloidosis (ATTR-amyloidosis) is a systemic disorder associated with extracellular deposition in the tissues and organs of amyloid fibrils, transthyretin-containing insoluble protein-polysaccharide complexes. The change in transthyretin conformation, leading to its destabilization and amyloidogenicity, can be acquired (wild type, ATTRwt) and hereditary due to mutations in the TTR gene (variant, ATTRv) [1, 2]. Hereditary ATTR-amyloidosis has an earlier onset and greater phenotypic diversity. The age of the manifestation, the predominant phenotype, and the prognosis are often determined by the genetic variant. To date, more than 140 variants in the TTR gene have been identified; however, most of them are described in single patients and do not have clear evidence of pathogenicity. The prospects of a new pathogenetic treatment of ATTR-amyloidosis [3], especially effective in the early stages of the disease, increases the relevance of timely diagnosis, which is challenging due to physicians' lack of awareness. This article presents a clinical case of ATTRv-amyloidosis associated with a rare pathogenic variant in the TTR gene and a newly described skin symptom. This article is a literature review.
Keywords: amyloidosis, transthyretin, hereditary, pathogenicity, variant, p.E112K, gene, cosegregation, phenotype, ethanol For citation: Chumakova OS, Nasonova SN, Frolova YuV, Stepanova EA, Mershina EA, Sinitsyn VE, Zateyshchikov DA, Zirov IV. A rare variant in the TTR gene (p.E112K) is associated with systemic amyloidosis and a new symptom - skin hyperemia in response to ethanol intake: family segregation analysis, literature review, and a clinical case. Case report. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2023;95(4):335-340. DOI: 10.26442/00403660.2023.04.202160
Клиническое наблюдение
Больная 62 лет обратилась с жалобами на впервые возникшие массивные отеки ног. С 40 лет отмечала парестезии обеих кистей, в 50 лет диагностирована полиневропатия, в 59 лет - двусторонний синдром карпального канала, в связи с чем проведена хирургическая декомпрессия срединного нерва слева. С того же времени на электрокардиограмме (ЭКГ) регистрировались изменения неустановленного характера (ЭКГ утеряны). В течение последнего года отмечалась одышка при умеренных физических нагрузках.
При первичном обследовании на ЭКГ регистрировались низкий вольтаж QRS в стандартных отведениях и недостаточный прирост зубца R в отведениях VI-VIII. На эхо-кардиограмме (ЭхоКГ) выявлены умеренная (до 16 мм) симметричная концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ), его неоднородность, умеренное диффузное снижение глобальной сократимости ЛЖ (фракция выброса - ФВ ЛЖ 48%), тяжелое нарушение диастолической функции ЛЖ по рестриктивному типу. Диагностирована гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), дифференциальный диагноз которой предполагает исключение метаболических заболеваний (фенокопий). На магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца -диффузное интрамиокардиальное накопление гадоли-ниевого контраста в базальных и срединных сегментах, а также циркулярное субэндокардиальное накопление в апикальных сегментах ЛЖ (рис. 1, a-c).
На основании данных ЭхоКГ и МРТ заподозрена амилоидная кардиомиопатия (АК). Анализ периферической крови и суточной мочи на моноклональную секрецию и анализ биоптата костного мозга не выявили амилоидоген-ный клон плазматических клеток, что позволило исключить самый частый AL-тип амилоидоза. Несмотря на проводимую терапию фуросемидом, явления сердечной недоста-
Рис. 1: а - ЭКГ; b - ЭхоКГ; с - МРТ сердца (отсроченное контрастирование, IR-последовательность с подавлением сигнала от миокарда).
Fig. 1. а - electrocardiogram; b - echocardiogram; c - magnetic resonance imaging of the heart (delayed contrast enhancement, IR sequence with suppression of the signal from the myocardium).
точности (СН) прогрессировали, и через полгода больная предъявляла жалобы на одышку при минимальной физической нагрузке (ходьба до 50 м) и в горизонтальном положении, увеличение массы тела и объема живота, общую слабость и быструю утомляемость. Компенсация явлений СН достигнута на двойной мочегонной терапии торасеми-дом и эплереноном. По данным повторной ЭхоКГ выявлено утолщение атриовентрикулярных клапанов, межпредсерд-ной перегородки, значительное снижение глобальной продольной систолической деформации (стрейн) миокарда ЛЖ (до 8%) за счет базальных и срединных сегментов с сохраненной систолической функцией верхушки (верхушечный тип). На коронароангиографии значимого атеросклеротического поражения коронарных артерий не выявлено.
С целью морфологической верификации диагноза проведена эндомиокардиальная биопсия правого желудочка
0-
I.1
¿tLJ p*^
-0
I.2
II.2 II.3
E1-/+
S irO
II.5 II.6 II.7
E1-/+ E1-/+
6 □ 6 EETO <N)
III.1 III.2 III.3 III.4
E1-/+
III.5 III.6 E1-/-
III.7 III.8
Ш
N
IV1 IV 2 IV 3 IV. 4 E1-/- E1-/+ E1-/+ E1-/-
N
Рис. 2. Микропрепараты с биоптатом сердца, окраска Конго красным, х200: a - обычный свет: слабая конгофилия депозитов в интерстиции; b - поляризованный свет (характерный спектр свечения конгофильных депозитов); c - микропрепарат с раздавленной подкожной жировой клетчаткой, окраска Конго красным, х200, поляризованный свет, характерное свечение депозитов, grade CR3+.
Fig. 2. Slides with heart biopsy specimen, Congo red staining, х200: a - normal light: mild congophilia of deposits in the interstitium; b - polarized light (typical spectrum of fluorescence of congophilic deposits); c - slide with crushed subcutaneous fatty tissue, Congo red staining, х200, polarized light, typical fluorescence of deposits, grade CR3+.
сердца и подкожной жировой клетчатки живота. При исследовании в поляризованном свете окрашенных Конго красным препаратов подтверждено наличие амилоида в биоптатах обеих локализаций (рис. 2, а-с). Для установления типа амилоида первоначально проводились гистохимические исследования (пробы с щелочным гуанидином и перманганатом калия), показавшие крайне низкую вероятность АА-амилоидоза. В дальнейшем по результатам им-муногистохимического исследования исключены редкие ALys, AFib и AApoAI типы амилоидоза, также ассоциированные с поражением сердца. Необходимо отметить, что и экспрессии транстиретина (TTR) как наиболее вероятного виновника заболевания в депозитах не выявлено. Таким образом, морфологическим исследованием подтверждено наличие амилоида без уточнения белка-предшественника.
Принято решение провести сцинтиграфию миокарда с остеотропным радиофармпрепаратом. Чувствительность этого метода в отношении ATTR-амилоидоза составляет 99% при условии накопления радиофармпрепарата более чем в 1,5 раза по сравнению с контралатеральной стороной. У нашей больной это соотношение оказалось равно 1,35.
Окончательный диагноз установлен после проведения генетического анализа в Центре молекулярной генетики (Москва), в результате которого выявлено наличие варианта (мутации) в гене TTR: p.E112, устаревшее название p.Glu92Lys, - замена гуанина на аденин в позиции 334 (3 эк-зон), приводящая к аминокислотной замене глутаминовой кислоты на лизин в позиции 112. Пациентке начата патогенетическая терапия ATTR-амилоидоза препаратом тафа-мидис в доступной на тот момент дозе 20 мг/сут.
При анализе семейного анамнеза, клинического и генетического скрининга живых родственников выявлено: у матери (I.2) пробанда с 50 лет отмечались боли в руках, умерла в возрасте 81 года от СН; у двух братьев пробанда 61 года (II.5) и 59 лет (II.6) имеется АК и периферическая полиневропатия; сын пробанда 43 лет (III.4) и племянница 36 лет (III.7) имеют только периферическую полиневропатию (рис. 3). У всех родственников с клиническими проявлениями болезни найден вариант p.E112K в гене TTR. Еще двое внуков 2 и 9 лет (IV.2 и IV.3) оказались бессимптомными носителями этой мутации. В ходе генетического обследования и консультирования выяснилось, что
Рис. 3. Семейное древо с косегрегационным анализом варианта TTR p.E112K с амилоидозом. Е1 -/- - мутации не найдено, Е1 -/+ - гетерозиготный носитель. Стрелка указывает пробанда. Черный цвет - АК; синий цвет -периферическая невропатия; красный цвет - реакция кожи на этанол; вертикальный штрих - бессимптомные носители мутации; N - здоровые. Fig. 3. Family tree with cosegregation analysis of the TTR p.E112K variant with amyloidosis. E1 -/- - no mutation found; E1 -/+ - heterozygous carrier. The arrow indicates a proband. Black — amyloid cardiomyopathy; blue -peripheral neuropathy; red - skin reaction to ethanol; vertical stroke — asymptomatic carriers of the mutation; N - healthy.
у всех носителей варианта TTR p.E112K, включая внуков, отмечается гиперемия кожи при приеме малых доз алкоголя. Подобной реакции у родственников без мутации нет (к сожалению, фотографий, подтверждающих кожную реакцию, получить не удалось). Пробанд так описала этот феномен: «Мы в семье можем сами без генетического анализа определить, у кого есть мутация, а у кого ее нет. Достаточно выпить даже чайную ложку вина, и у носителей мутации краснеет кожа, а у неносителей - нет».
В течение года после установления диагноза наследственного ATTR-амилоидоза на фоне мочегонной терапии и приема тафамидиса состояние больной оставалось относительно стабильным, но сохранялась тенденция к прогрессированию СН, что потребовало присоединения третьего диуретика - фуросемида. Уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида составлял 1434 пг/мл, и отмечалось дальнейшее снижение ФВ ЛЖ до 40%. В возрасте 65 лет у больной развился первый пароксизм фибрилляции предсердий, в связи с чем к терапии добавлены амиодарон и ривароксабан, а мочегонная терапия усилена четвертым препаратом - ацетазоламид. От возможной трансплантации сердца и печени больная отказалась. В возрасте 66 лет пациентка госпитализировалась (не в реанимацию) по поводу COVID-19 умеренной тяжести. В дальнейшем явления застойной СН стремительно прогрессировали, требуя ежемесячных госпитализаций и с отсутствием полной компенсации несмотря на добавление к терапии дапаглифлозина. В последний год жизни у больной развилась кахексия, ФВ ЛЖ составляла 24%, появились нарушения внутрижелудочковой и AV-проводимо-сти (QRS - 140 мс, PQ - 210 мс). Смерть больной наступила в возрасте 67 лет, патологоанатомическое исследование не проводилось по желанию родственников.
> ЭхоКГ: ГКМП, рестриктивный тип диастолы, ФВ ЛЖ<50%, утолщение клапанов
> МРТ сердца: некоронагенное накопление контраста
> ИМХ крови и мочи, исследование костного мозга: нет плазмоклеточной дискразии (AL)
> КАГ: нет ИБС
> ЭМБ: амилоид, ГХ - исключен АА, ИГХ - нет экспрессии ATTR, ALys, AFib и AApoAI
> Сцинтриграфия миокарда с остетропным изотопом: 1-2-я степень накопления
> Генетический анализ: варианты (мутация) в гене TTR
0
40
>--
59
4-
61
-Ф-
63 -ф-
65
-Ф-
67
■4
Лет
Синдром запястного
канала; изменения на ЭКГ
Первые кардиальные симптомы (СН)
Диагноз ATTRv-
амилоидоз
Фибрилляция предсердий
Нарушения проводимости
Смерть
Гиперемия кожи при приеме этанола
Рис. 4. Хронология симптомов и установления диагноза ATTRv-амилоидоза.
Примечание. КАГ - коронароангиография, ЭМБ - эндомиокардиальная биопсия, ИБС - ишемическая болезнь сердца. Fig. 4. Chronology of symptoms and diagnosis of ATTRv-amyloidosis.
Хронология симптомов и диагностики заболевания представлена на рис. 4.
Обсуждение
TTR - белок-переносчик тироксина и ретинола. Синтезируется в печени (95%), откуда попадает в кровоток в виде гомотетрамера. Меньшая часть TTR синтезируется в пигментном эпителии сетчатки глаза и сосудистых сплетениях головного мозга и секретируется в спинномозговую жидкость. С возрастом или в результате мутаций в гене TTR тетрамер может становиться нестабильным, диссоциировать на мономеры, которые и становятся субстратом для формирования амилоидных фибрилл [4]. Среди возможных причин приобретаемой с возрастом нестабильности тетрамера обсуждается общее увеличение уровня окисления белков [5] и снижение активности системы ша-перонов [6]. В лабораторных исследованиях показано, чем выше кинетика деградации TTR тетрамера, тем больше его амилоидогенность. Наименьшая скорость диссоциации у TTR тетрамера дикого типа [7].
На сегодняшний день идентифицировано более 140 вариантов в гене TTR, 98% из которых представляют собой точечные однонуклеотидные замены или миссенс-вариан-ты, наследуемые по аутосомно-доминантному принципу (http://www.amyloidosismutations.com). Только около 30 из них хорошо изучены из-за достаточно высокой встречаемости и классифицированы как патогенные или вероятно патогенные, как, например: p.V50M (p.Val30Met), p.V142I (p.Val122Ile), p.L131M (p.Leu111Met), p.T80A (p.Thr60Ala), p.I88L (p.Ile68Leu) [8-10]. Описано несколько протектив-ных TTR вариантов с противоположным стабилизирующим действием на TTR тетрамер [4], функция одного из таких вариантов p.T139M (p.Thr119Met) использована для разработки нового лекарственного препарата - стабилизатора TTR - AG10, который в настоящее время достаточно успешно проходит клинические испытания [11]. Однако большинство вариантов в гене TTR встречаются редко и имеют неопределенное клиническое значение, что требует проведения косегрегационных семейных исследований, подтверждающих их патогенность [12, 13].
В обследованной нами семье выявлен редкий вариант в гене TTR - p.E112K. Мы нашли его упоминание только в
трех публикациях, каждая из которых описывала больных с ЛТТИ-амилоидозом. Больной из Японии имел только АК, из Италии - смешанный фенотип, у третьего больного из Польши фенотип не указан. Доказательств сегрегации варианта с болезнью ни в одном случае не приведено [14-16].
Благодаря достаточно большой семье нам удалось провести косегрегационный анализ варианта р.Е112К гена ТТЯ с заболеванием. У носителей р.Е112К старше 50 лет на момент обследования имелся смешанный кар-диально-неврологический фенотип с преобладанием патологии сердца, у носителей среднего возраста - только неврологические симптомы, а у детей известных признаков амилоидоза не выявлено. В контрольных популяциях (https://gnomad.broadinstitute.org/, доступ от 10 июля 2022 г.) вариант р.Е112К гена ТТЯ отсутствует. Таким образом, нами подтверждена патогенность варианта р.Е112К гена ТТЯ в отношении развития ЛТТИ-амилоидоза.
Среди основных клинических проявлений ЛТТИу-амилоидоза - периферическая сенсомоторная полиневропатия, поражение вегетативной нервной системы, проявляющееся ортостатической гипотензией, нарушением функции мочевого пузыря, эректильной дисфункцией, гастроинтестинальными симптомами, и сердечная патология от изолированных нарушений проводимости до выраженных структурных изменений по типу ГКМП и тяжелой СН. Также у значительного числа больных развиваются синдром карпального канала, патология почек и глазные симптомы [15]. Объяснить клиническую гетерогенность ЛТТИу-амилоидоза генотип-фенотип-корреляциями можно только отчасти. Так, одни варианты ассоциированы с развитием преимущественно периферической невропатии (р.У50М с ранним дебютом), другие - с развитием кардио-миопатии (р.У1421, р.Ь131М, р.Т80Л и р.188Ь), есть варианты, предопределяющие дебют болезни с развития синдрома карпального канала, хотя большинство больных к концу жизни имеют смешанный фенотип [8, 15, 17, 18]. Описано, что вариант р.Ь75Р (р.Ьеи55Рго) ассоциирован с особо агрессивными случаями диффузного ЛТТИ-амилоидоза с дебютом в детском возрасте [19]. Вовлечение сердца при ЛТТИу-амилоидозе происходит значительно позже, чем периферической нервной системы. Так, по данным С. Rapezzi и соавт. (2013 г.), в итальянской популяции изолированный
неврологический фенотип диагностируется в 42 [37-61] года, смешанный - в 53 [43-62] года, а изолированный кардиальный - в 70 [62-75] лет. Первые симптомы болезни появлялись в среднем на 3 года раньше установления диагноза [15]. Наихудший прогноз наблюдается у больных с кардиальным и смешанным фенотипом АТТИу-амилои-доза, средняя продолжительность жизни у них составляет не более 8 лет [17]. У нашей больной оказался смешанный кардионеврологический фенотип с преобладанием патологии сердца и двусторонний синдром карпального канала. Начало неврологических и кардиальных проявлений сопоставимо с европейской популяцией. Больная умерла через 6 лет от появления кардиальных симптомов.
Несмотря на тот факт, что некоторые варианты имеют отличительные клинические характеристики, на сегодняшний день уже очевидна роль других генетических и эпигенетических факторов в формировании сложного фенотипа болезни, что подтверждается различиями в симптомах даже между монозиготными близнецами [20, 21].
Оценить распространенность клинически дебютировавшего АТТИу-амилоидоза сложно из-за недостаточной выявляемости заболевания, поэтому чаще оценивают частоту встречаемости патогенных вариантов в гене TTR в различных популяциях. Установлены эндемичные географические регионы и этносы для отдельных мутаций, в которых распространенность АТТИу-амилоидоза предположительно выше. Так, 3-4% афроамериканцев являются носителями варианта р.У1421 [9, 12], а в Северной Швеции 1,5% населения - носители р.У50М [18]. По данным базы gnomAD, суммарная частота встречаемости 11 патогенных TTR вариантов в общей популяции составляет 1:230 [12]. Таким образом, распространенность АТТИу-амилоидоза значительно выше, чем предполагали ранее. Статистика по АТТИу-амилоидозу в российской популяции отсутствует. Среди нашей выборки пациентов с АТТИу-амилоидо-зом почти у каждого 5-го (у 5 из 26) выявлялась мутация р.У50М, как и в большинстве стран Европы [1].
Мы впервые описали симптом, который может быть отнесен к клиническим проявлениям АТТИу-амилоидо-за, - гиперемию кожи на пероральный прием этанола у всех носителей варианта р.Е112К гена TTR в любом возрасте. В патогенезе этого симптома можно предполагать амилоидное поражение нервных сплетений, что приводит к
нарушению регуляции тонуса сосудов микроциркулятор-ного русла и проявляется повышенной чувствительностью кожи к этанолу. Наличие такой реакции у детей может расцениваться как дебют ATTRv-амилоидоза и предполагает медленное прогрессирование заболевания.
Заключение
Улучшение осведомленности врачей разных специальностей о симптомах ATTRv-амилоидоза, а также накопление клинических и генетических данных в различных популяциях должны способствовать улучшению оказания своевременной и эффективной помощи таким больным.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Информированное согласие на публикацию. Пациент подписал форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
Список сокращений
АК - амилоидная кардиомиопатия
ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия
ЛЖ - левый желудочек
МРТ - магнитно-резонансная томография
СН - сердечная недостаточность
ФВ - фракция выброса ЭКГ - электрокардиограмма ЭхоКГ - эхокардиограмма TTR - транстиретин
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Рамеев В.В., Мясников Р.П., Виноградов П.П., и др. Системный ATTR-амилоидоз, редкая форма поражения внутренних органов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019;15(3):349-58 [Rameev VV, Myasnikov RP, Vinogradov PP, et al. Systemic ATTR-amyloidosis, a Rare Form of Internal Organ Damage. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2019;15(3):349-58 (in Russian)]. DOI:10.20996/1819-6446-2019-15-3-349-358
2. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Моисеева О.М., и др. Практические рекомендации по диагностике транстиретиновой амилоидной кардио-миопатии (ATTR-КМП или транстиретинового амилоидоза сердца). Терапевтический архив. 2022;94(4):584-95 [Tereshchenko SN, Zhirov IV,
Moiseeva OM, et al. Practical guidelines for the diagnosis and treatment of transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM or transthyretin cardiac amyloidosis). Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(4):584-95 (in Russian)]. D0I:10.26442/00403660.2022.04.201465
3. Моисеев С.В., Рамеев В.В. Тафамидис в лечении транстиретино-вого амилоидоза сердца. Клиническая фармакология и терапия. 2021;30(2):44-50 [Moiseev SV, Rameev VV. Tafamidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. Clinical Pharmacology and Therapy. 2021;30(2):44-50 (in Russian)]. D0I:10.32756/0869-5490-2021-2-44-50
4. Saito Y, Nakamura K, Ito H. Molecular Mechanisms of Cardiac Amyloidosis. Int JMolSci. 2021;23(25). D0I:10.3390/ijms23010025
5. Zhao L, Buxbaum JN, Reixach N. Age-related oxidative modifications of transthyretin modulate its amyloidogenicity. Biochemistry. 2013;52(11):1913-26. D01:10.1021/bi301313b
6. Buxbaum JN, Tagoe C, Gallo G, et al. Why are some amyloidoses systemic? Does hepatic "chaperoning at a distance" prevent cardiac deposition in a transgenic model of human senile systemic (transthyretin) amyloidosis? FASEB J. 2012;26(6):2283-93. D0I:10.1096/fj.11-189571
7. Frangolho A, Correia BE, Vaz DC, et al. Oligomerization Profile of Human Transthyretin Variants with Distinct Amyloidogenicity. Molecules. 2020;25(23):5698. D0I:10.3390/molecules25235698
8. Damy T, Kristen AV, Suhr OB, et al. Transthyretin cardiac amyloidosis in continental Western Europe: an insight through the Transthyretin Amyloidosis 0utcomes Survey (THA0S). Eur Heart J. 2019;43(5):391-400. D0I:10.1093/eurheartj/ehz173
9. Jacobson DR, Alexander AA, Tagoe C, et al. Prevalence of the amyloidogenic transthyretin (TTR) V122I allele in 14 333 African-Americans. Amyloid. 2015;22(3):171-4. D0I:10.3109/13506129.2015.1051219
10. Maurer MS, Hanna M, Grogan M, et al. Genotype and Phenotype of Transthyretin Cardiac Amyloidosis: THA0S (Transthyretin Amyloid 0utcome Survey). J Am Coll Cardiol. 2016;68(2):161-72. D0I:10.1016/j.jacc.2016.03.596
11. Judge DP, Heitner SB, Falk RH, et al. Transthyretin Stabilization by AG10 in Symptomatic Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2019;74(3):285-95. D0I:10.1016/j.jacc.2019.03.012
12. Lahuerta Pueyo C, Aibar Arregui MA, Gracia Gutierrez A, et al. Estimating the prevalence of allelic variants in the transthyretin gene by analysing large-scale sequencing data. Eur J Hum Genet. 2019;27(5):783-91. D0I:10.1038/s41431-019-0337-1
13. Lopes LR, Futema M, Akhtar MM, et al. Prevalence of TTR variants detected by whole-exome sequencing in hypertrophic cardiomyopathy. Amyloid. 2019;26(4):243-47. D0I:10.1080/13506129.2019.1665996
■ ^H I
OMNIDOCTOR.RU
14. Saito F, Nakazato M, Akiyama H, et al. A case of late onset cardiac amyloidosis with a new transthyretin variant (lysine 92). Hum Pathol. 2001;32(2):237-9. D01:10.1053/hupa.2001.22013
15. Rapezzi C, Quarta CC, Obici L, et al. Disease profile and differential diagnosis of hereditary transthyretin-related amyloidosis with exclusively cardiac phenotype: an Italian perspective. Eur Heart J. 2013;34(7):520-8. D0I:10.1093/eurheartj/ehs123
16. Holcman K, Rubis P, Szot W, et al. Scintigraphic and echocardiographic evaluation of patients with cardiac transthyretin amyloidosis and first-degree relatives. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2021;22(Suppl_3). D0I:10.1093/ehjci/jeab111.056
17. Sguazzotti M, Caponetti AG, Saturi G, et al. Analysis of characteristics and prognostic impact of phenotypes in hereditary ATTR. Eur Heart J. 2021;42(Suppl_1):ehab724.1804. D0I:10.1093/eurheartj/ehab724.1804
18. Sekijima Y. Hereditary Transthyretin Amyloidosis. 2001 Nov 5 [Updated 2021 Jun 17]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al, ed. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1194/ Accessed: 15.07.2022.
19. Lee YJ, Oh J, Hwang SK, et al. Extremely Early Onset Transthyretin Familial Amyloid Polyneuropathy with a Leu55Pro Mutation: A Pediatric Case Report and Literature Review. Neuropediatrics. 2019;50(5):322-26. D0I:10.1055/s-0039-1693145
20. Iorio A, De Lillo A, De Angelis F, et al. Non-coding variants contribute to the clinical heterogeneity of TTR amyloidosis. Eur J Hum Genet. 2017;25(9):1055-60. D0I:10.1038/ejhg.2017.95
21. Munar-Qués M, Pedrosa JL, Coelho T, et al. Two pairs of proven monozygotic twins discordant for familial amyloid neuropathy (FAP) TTR Met 30. J Med Genet. 1999;36:629-32. D0I:10.1136/jmg.36.8.629
Статья поступила в редакцию / The article received: 13.09.2022
