ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ ТРАНСТИРЕТИНОВОГО АМИЛОИДОЗА С ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

_J DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-3-12-36

Фенотипическая гетерогенность и особенности диагностики транстиретинового амилоидоза с полинейропатией

С.С. Никитин1, С.Н. Бардаков2, Н.А. Супонева3, И.В. Жиров4, Т.А. Адян1, Д.А. Гришина3, Р.В. Деев5

ФГБНУ«Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России; Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1;

2ФГБОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России; Россия, 194044 Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6;

ФГБНУ «Научный центр неврологии»; Россия, 125367Москва, Волоколамское шоссе, 80;

ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России; Россия, 121552 Москва, 3-я Черепковская ул., 15а;

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; Россия, 191015Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

Контакты: Сергей Сергеевич Никитин Nikitin-s@bk.ru

Транстиретиновый амилоидоз (ATTR-амилоидоз) - системное прогрессирующее фатальное заболевание, для которого в последнее время предложена модифицирующая терапия, задерживающая прогрессирование болезни и улучшающая качество жизни пациента. Задержка диагностики ATTR-амилоидоза связана с неоднородностью проявлений болезни, а также с недостаточной информированностью врачей разных специальностей о заболевании. Представлен обзор последних исследований по симптоматике, диагностике, молекулярно-генетическим характеристикам ATTR-амилоидоза и самых частых форм болезни с преимущественным вовлечением периферических нервов и сердца, а также почек, желудочно-кишечного тракта и глаз. Рассмотрены международные согласительные рекомендации по диагностике при подозрении на наличие ATTR-амилоидоза с использованием современных методов, облегчающие раннюю и точную диагностику. Рассматриваются причины и самые частые ошибочные диагнозы ATTR-амилоидоза, также приводящие к задержке своевременного назначения терапии. Молекулярно-генети-ческое тестирование следует рассматривать на ранней стадии обследования пациента с необъяснимой периферической нейропатией и кардиомиопатией. Диагностический алгоритм, основанный на начальных симптомах и проявлениях со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем, облегчает идентификацию пациента с клиническим подозрением на ATTR-амилоидоз врачом общей практики. Ранняя диагностика критически важна для пациентов с ATTR-полинейропатией, так как раннее назначение препарата Виндакель (тафамидис), зарегистрированного в РФ в 2017 г., позволяет получить значимый клинический эффект. Своевременное назначение препарата Виндакель достоверно замедляет прогрессирование болезни, улучшает прогноз и качество жизни пациентов с ATTR-полиней-ропатией.

Ключевые слова: ATTR-амилоидоз, ATTRv, hATTR, полинейропатия, кардиомиопатия, транстиретиновый амилоидоз

Для цитирования: Никитин С.С., Бардаков С.Н., Супонева Н.А. и др. Фенотипическая гетерогенность и особенности диагностики транстиретинового амилоидоза с полинейропатией. Нервно-мышечные болезни 2021;11(3):12-36. DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-3-12-36.

Phenotypic heterogeneity and diagnostic features of transthyretin amyloidosis with polyneuropathy

S. S. Nikitin1, S. N. Bardakov2, N. A. Suponeva3, I. V Zhirov4, T. A. Adyan1, D.A. Grishina3, R. V Deev5

1Research Centre for Medical Genetics; 1 Moskvorechye St., Moscow 115522, Russia;

Military Medical Academy, Ministry of Defense of Russia; 6 Akademika Lebedeva St., Saint Petersburg 194044, Russia;

3Research Center of Neurology; 80 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125367, Russia;

4National Medical Cardiology Research Center; 15a, 3rd Cherepkovskaya St., 121552 Moscow, Russia;

5North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015, Russia

Contacts: Sergey Sergeevich Nikitin Nikitin-s@bk.ru T

o

Transthyretin amyloidosis (ATTR-amyloidosis) is a systemic progressive fatal disease, for which a modifying therapy has > recently been proposed that delays the progression of the disease and improves the patient's quality of life. The delay ^ in the diagnosis of ATTR-amyloidosis is associated with the heterogeneity of the manifestations of the disease, as well o as insufficient awareness of doctors of different specialties about the disease. A review of recent studies on the symptomatology, diagnosis, molecular genetic characteristics of ATTR-amyloidosis and the most common forms of the disease with the predominant involvement of peripheral nerves and the heart, as well as the kidneys, gastrointestinal tract, and eyes is presented. The international consensus recommendations for the diagnosis of suspected ATTR-amyloidosis using modern methods that facilitate early and accurate diagnosis are discussed. The reasons and the most frequent misdiagnoses of ATTR-amyloidosis, which also lead to a delay in the timely appointment of therapy, are considered. Molecular genetic testing should be considered early in the evaluation of a patient with unexplained peripheral neuropathy and cardiomyopathy. A diagnostic algorithm based on the initial symptoms and manifestations of the cardiovascular and nervous systems facilitates the identification of a patient with clinical suspicion of ATTR-amyloidosis by the general practitioner. Early diagnosis is critically important for patients with ATTR polyneuropathy, since the early prescription of Vyndaqel (tafamidis), registered in the Russian Federation in 2017, allows a significant clinical effect to be obtained. Timely administration of Vyndaqel significantly slows down the progression of the disease, improves the prognosis and quality of life in patients with ATTR polyneuropathy.

Key words: ATTR amyloidosis, ATTRv, hATTR, polyneuropathy, cardiomyopathy, transthyretin amyloidosis

For citation: Nikitin S.S., Bardakov S.N., Suponeva N.A. et al. Phenotypic heterogeneity and diagnostic features of transthyretin amyloidosis with polyneuropathy. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2021;11(3):12-36. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-3-12-36.

Амилоидоз — полисистемное заболевание с широким спектром клинических проявлений, часто имитирующих патологию разных внутренних органов и систем. Это приводит к поздней постановке правильного диагноза и задержке начала лечения, что ухудшает прогноз и создает угрозу жизни пациента. Частота выявления амилоидоза варьирует от 0,1 до 6,6 % [1—3]. Настороженность относительно этого диагноза позволяет предотвратить инвалидизацию пациентов вследствие мультисистемного поражения.

Амилоидоз характеризуется отложением во внеклеточном матриксе разных органов и тканей глико-протеида амилоида, состоящего из нерастворимых фибриллярных белковых скоплений с широкой антипараллельной бета-складчатой структурой [4]. Полисахариды в составе амилоида в основном представлены галактозой, глюкозой, реже — галактозаминами, глю-козаминами, маннозой и фруктозой [1]. Белковые и углеводные фракции образуют между собой прочную связь, обеспечивающую устойчивость структуры амилоида [5]. До 10—15 % общей массы тканевого амилоида составляет фибриллярный белок Р (Р-компонент), идентичный при всех вариантах амилоидоза. Его роль до конца не изучена [4, 6, 7]. Сегодня известно около 36 белков-предшественников, способных к формированию амилоида при определенных условиях, что определяет патогенез и течение болезни [8]. В патогенезе значение имеет амилоидогенность белка-предшественника, специфичного для каждой формы амилоидоза. Современная классификация амилоидов основана на типе амилоидного белка [9]. Во всех случаях «А» означает «амилоид», следующая аббревиатура обозначает тип белка (например, АЬ — амилоид, полученный из легких цепей иммуноглобулина (от англ. Ь —

light); ATTR — амилоид, полученный из транстиретина; ß2M — ß2-микроглобулин; В — В-протеин; IAPP — островковый амилоидный полипептид и т. п.). Разные типы амилоидоза характеризуются разной тропностью тканей для отложений амилоида, а также могут быть приобретенными или наследственными. Наиболее распространенными вариантами на территории РФ являются AL-, АА-, ATTR- и Aß2M (диализный) амилои-дозы [1, 3]. Как уже отмечено выше, по определению Международного общества амилоидоза (International Society of Amyloidosis, ISA) термин «амилоидоз» используется для описания гетерогенных состояний, при которых преимущественно во внеклеточном пространстве обнаруживаются фибриллы неправильно сложенного белка, окрашиваемого в биоптате конго красным и имеющего желто-зеленое двойное лучепреломление в поляризованном свете [10]. Ультраструктурными методами показано, что все типы амилоида представлены жесткими неветвящимися фибриллами диаметром 90—120 Ä, которые состоят из 4—6 протофи-ламентов с антипараллельной бета-складчатой структурой, что и определяет двойное лучепреломление.

Наследственный амилоидоз входит в группу болезней, наследуемых по аутосомно-доминантному типу и связанных с появлением мутантных белковых форм амилоидных фибрилл. В соответствии с рекомендациями ISA для амилоидных болезней, связанных с му-тантными белками, рекомендуется использовать термин «наследственный», а не «семейный» амилоидоз. Также вместо обозначений "ATTRm" (от англ. m — mutant, мутантный) или "hATTR" (от англ. h — hereditary, наследственный) предложен термин «наследственный ATTRv», где "v" означает вариант (от англ. variant). Обозначение "ATTRwt" используется для демонстрации

_j связи состояния с белком дикого типа в отличие от ва-s> рианта (от англ. wt — wild type, дикий тип).

Развитие ATTRv-амилоидоза обусловлено наличи-о ем мутаций, кодирующих структуру белка транстире-тина — предшественника амилоида, синтезируемого печенью из составляющей фракции преальбумина и выполняющего функции транспортного белка тироксина и ретинола. Сегодня уже описано более 130 патогенных мутаций, кодирующих структуру белка транс-тиретина (ATTR) [11].

Транстиретин — тетрамерный белок, состоящий из 4 идентичных субъединиц. Мутации приводят к замене в структуре транстиретина аминокислот с формированием нестабильных мономеров. Преципитация белка и последующая полимеризация заканчиваются образованием амилоидных фибрилл. Особенности распределения амилоида в органах и тканях связывают с типом амилоидогенной мутации [12]. У 1/3 больных ATTRv-амилоидозом в клинической картине превалирует поражение периферической нервной системы, у 1/3 пациентов доминируют кардиологические проявления, что говорит о формировании амилоидной (транстиретиновой) кардиомиопатии. В остальных случаях формируется смешанный клинический вариант [13, 14].

После первых эндемичных описаний в Португалии [15] очаги болезни были выявлены в Швеции, Японии и Бразилии [16, 17], небольшие эндемические очаги обнаружены на Кипре [18], Майорке [19] и в Болгарии [20]. Наследственные формы ATTR-амилоидоза сегодня описаны в 36 странах мира [17, 21].

Распространенность болезни в эндемичных районах оценивается примерно в 1/1000 человек, а с учетом случаев наследственной ATTR-полинейропатии, зарегистрированных в 36 странах мира, расчетная распространенность в мире оценивается сегодня как 1/1 000 000 человек [22]. Данные по Российской Федерации в настоящее время отсутствуют.

Основные фенотипы ATTRv-амилоидоза

Нейропатия при ATTRv-полинейропатии. Фенотип в эндемичных районах мира ATTRv-полинейропатии с учетом семейного анамнеза характеризуется поражением тонких волокон по восходящему типу (боль, онемение и парестезии стоп) с вегетативными проявлениями в виде сухости, шелушения кожи стоп, дисфункции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эректильных нарушений и ортостатической гипотензии или без них. Часто есть жалобы на общую утомляемость, внезапную потерю массы тела. Следует отметить, что в дебюте нарушения трудно отличить от изменений у пациентов с полинейропатией при диабете [23]. Заболевание в зависимости от эндемичности региона отличается возрастом начала: в Португалии и Бразилии — 30—40 лет (до 80 % больных), в то время как в Швеции в основном дебют болезни приходится на 60—70 лет [2, 24, 25].

В Японии показано бимодальное распределение по возрасту начала: один пик приходится на 30—40 лет (раннее начало), а другой — на 60 и более лет (позднее начало) [26].

Как следует из вышесказанного, на основании возраста дебюта ATTRv-амилоидоз подразделяют на случаи с ранним (до 50 лет) и поздним (после 50 лет) началом. По клиническим проявлениям больше всего изучены случаи, ассоциированные с самой частой мутацией Val30Met, которые могут различаться в зависимости от возраста дебюта полинейропатии (табл. 1) [27]. Следует помнить, что даже при одном и том же генотипе клинико-патологические изменения могут различаться в разных возрастных группах [28].

На примере самой частой мутации Val30Met можно видеть, насколько вариабельным патологическим состоянием является ATTRv-полинейропатия в зависимости от возраста начала болезни, что подчеркивает неоднородность обсуждаемого заболевания даже для эндемичных районов. Раннее начало в большей степени соответствует классическому варианту болезни, с вовлечением вегетативной нервной системы, но при этом пациенты дольше сохраняют независимость передвижения и имеют большую продолжительность жизни (до 10—20 лет с момента начала) [2]. Пациенты с поздним началом с мутацией Val30Met или без нее обычно болеют тяжело, имеют поражение сердца и меньшую продолжительность жизни (средняя выживаемость — 7 лет с начала болезни) [29—31]. Прогноз всегда намного хуже для пациентов с преимущественно или исключительно сердечной недостаточностью (ожидаемая продолжительность жизни обычно не превышает 2—5 лет с момента появления симптомов) [29-31].

Необходимо повторить, что большинство мутаций TTR приводят к нейропатическому или смешанному фенотипу, хотя для ряда мутаций известны относительно изолированные кардиомиопатии. Следующие варианты мутаций приводят преимущественно к поражению сердца: Val122Ile, Ile68Leu, Thr60Ala и Leu111Met [32, 33], в то время как мутации Ala97Ser and Ser50Arg ассоциированы с чисто неврологическими изменениями [29, 34].

Предпринимаются попытки связать фенотип ATTRv-полинейропатии с характеристиками амилоидных фибрилл. При анализе биоптата жира передней стенки живота показано, что для раннего дебюта ATTRv-полинейропатии характерно наличие полноразмерных фибрилл, а появление фибрилл разной длины (смешанные фрагменты белка TTR) ассоциируется с нейропа-тией, поражением сердца и поздним началом болезни [35]. Обсуждается стабильность белка TTR как главного фактора образования амилоидных фибрилл при наследственных вариантах ATTR-амилоидоза [36, 37].

Для неэндемичных районов, к которым относится РФ, основные ранние настораживающие клинические

Таблица 1. Основные характеристики ATTRv-амилоидоза, обусловленного мутацией Val30Met, в зависимости от времени появления первых симптомов [27]

Table 1. The main characteristics of ATTR-amyloidosis caused by the Val30Met mutation depending on the time of the appearance of the first symptoms [27]

Мутация Val30Met

Показатель Mutation Val30Met

Parameter Раннее начало (до 50 лет) Позднее начало (после 50 лет)

Late onset (after 50 years)

Страна (эндемичный район) Country (endemic region) Бразилия, Швеция, Португалия, Япония Brazil, Sweden, Portugal, Japan Великобритания, Италия, США, Франция, Швеция, Япония Great Britain, Italy, USA, France, Sweden, Japan

Семейный анамнез, % Family history, % 94 48

Периферическая полинейропатия, % Peripheral polyneuropathy, % 57 81

Вегетативная нейропатия, % Autonomic neuropathy, % 48 10

Непреднамеренная потеря массы тела, % Unintentional weight loss, % 5 0

Среднее время до потребности в опоре при ходьбе, лет Average time to the need for support when walking, years >5,6 3

Среднее время до необходимости использования кресла-каталки, лет Average time to the need to use a wheelchair, years 10 6

Состояние сердца Heart condition Прогрессирующее нарушение проведения Progressive conduction disorder Рестриктивная кардиомиопатия, сердечная недостаточность, прогрессирующее нарушение проведения Restrictive cardiomyopathy, heart failure, progressive conduction disorder

Средняя выживаемость от первых симптомов, лет Average survival from the first symptoms, years 11 7,3

Причина смерти Cause of death Кахексия, инфекции Cachexia, infections Сердечная недостаточность, внезапная смерть, кахексия или вторичная инфекция Heart failure, sudden death, cachexia or secondary infections

признаки ATTRv-амилоидоза касаются изменений, проявляющихся полинейропатией. Заболевание обычно дебютирует с поражения дистальных мало- или немиелинизированных сенсорных нервных волокон А5- и С-типа (полинейропатия тонких волокон), приводящего к нарушению температурной и болевой чувствительности в стопах, нейропатическому болевому синдрому, при этом суставно-мышечное чувство и вибрационная чувствительность могут оставаться сохранными [38]. По мере прогрессирования болезни вовлекаются толстые сенсорные и моторные волокна, развивается симметричная аксональная полинейропа-тия, чувствительные нарушения распространяются во восходящему типу на голени, бедра, руки, появляются вегетативные расстройства [39]. В тех случаях, когда в дебюте болезни обнаруживаются признаки автономной дисфункции, это в первую очередь проявляется нарушениями со стороны сердечно-сосудистой

системы (ортостатическая гипотензия, аритмия), ЖКТ (чередование постпрандиальной диареи и констипа-ции, непреднамеренное снижение массы тела), мочеполовой системы (эректильная дисфункция, дизури-ческие расстройства) [40, 41]. Попытка привязки вегетативных нарушений к типу мутации в регистре THAOS продемонстрировала, что частота вегетативной дисфункции выше при мутации Val30Met и при этом ниже у лиц с поражением сердца [42, 43]. Кроме того, у пациентов с мутациями \k130Met среднее время от начала первых признаков болезни до первых вегетативных симптомов оказалось самым коротким и составило 2,7 года [43]. Вегетативные нарушения были умеренными у больных с мутациями Glu89G и Phe64Leu и тяжелыми при мутации Т^49А1а [44]. У пациентов с мутациями Phe64Leu не было вегетативных нарушений в дебюте, но в последующем они появились в среднем в течение 4 лет от начала болезни; у пациентов

I] с мутацией Т^49А1а вегетативные симптомы присут-> ствовали в 50 % случаев в дебюте [44]. Вегетативные симптомы оказались характерными для больных с му-о тациями Ser50Arg, Ser52Pro и Gly47Ala [45], так же как и для мутаций ТЪт60А1а и Ser77Tyr [46]. В исследовании NEURO-TTR у 172 пациентов разного возраста и разной тяжести ATTR-полинейропатией, ассоциированной с 27 разными мутациями (\k130Met в 52 % случаев), у 70 % больных выявлено вовлечение тонких, толстых и вегетативных волокон. Вегетативная дисфункция чаще всего ассоциирована с мутацией Т^бОАк, изменения в почках — с мутацией Va130Met.

При обсуждении вегетативных нарушений следует подчеркнуть необходимость их выявления на ранних стадиях ATTRv-амилоидоза, а не при ретроспективном анализе в далеко зашедших случаях, что является залогом сокращения времени установления диагноза и эффективной помощи пациенту [46].

К другому раннему неспецифическому настораживающему признаку болезни можно отнести синдром карпального канала (СКК), особенно в случаях его развития с двух сторон и при отсутствии ожидаемого эффекта декомпрессии [47]. В ретроспективном исследовании, включавшем 76 пациентов с ATTRv-полинейропатией, СКК был начальным симптомом в 33 % случаев амилоидоза, при этом другие симптомы появились в среднем только через 4,6—5,6 года [44]. Показано, что СКК предшествует появлению признаков вовлечения сердца до 5—9 лет [48].

Описаны 4 фенотипа ATTRv-амилоидоза из неэндемичных районов, для которых вовлечение тонких нервных волокон было обнаружено только у 33 % пациентов и не является ведущим симптомом [49—51]. Также есть описания восходящей полинейропатии с поражением всех видов чувствительности, утратой рефлексов, атактической нейропатией и признаков мультифокальной и чисто моторной нейропатии [50, 52—55]. Малое число описанных случаев или возможная казуистика (например, пациент с ATTR-амилоидозом под маской бокового амиотрофического склероза [56]) не должны снижать уровень настороженности о возможном амилоидозе генетической природы. Задержка установления диагноза остается проблемой для всех стран, несмотря на повышение осведомленности врачей о ATTRv-амилоидозе, что в первую очередь связано с неспецифичностью мультисистемных нарушений и симптомов, которые, особенно в дебюте, часто имитируют многие более распространенные патологические состояния [57, 58]. Кроме того, даже при наличии одной и той же точечной мутации существуют клиническая гетерогенность и широкий спектр клинических проявлений внутри и между этническими группами [2].

Попытки анализа факторов, возможно, влияющих на возраст начала, фенотип и фенотипическую экспрессию в семьях с мутациями Va130Met, а также географического происхождения и пола родителя, от ко-

торого унаследована мутация, не увенчались успехом [24, 25, 59-62].

Таким образом, при наличии хронической прогрессирующей полинейропатии с дебютом во взрослом возрасте с чувствительными, вегетативными и/или моторными симптомами после исключения самых частых причин хронических полинейропатий (сахарный диабет, токсическая, лекарственная полинейропатия) необходимо провести электродиагностическое исследование для исключения вовлечения в процесс периферических нервов.

Учитывая системность поражения при ATTR-по-линейропатии, при дифференциальной диагностике причин хронической полинейропатии необходимо обязательно оценивать наличие поражения других органов и систем, в особенности сердца и почек.

Для проведения обследования на наличие ATTR-полинейропатии пациента также можно направить в один из референсных центров (список центров см. в конце статьи).

Поражение сердца при ЛГГ^-амилоидозе

При наличии у пациента хронической прогрессирующей полинейропатии необходимо направить его к кардиологу, чтобы провести обследование для исключения «красных флагов» амилоидной кардиомиопатии (рис. 1).

Следующим этапом скринингового обследования пациента с подозрением на амилоидную кардиомио-патию являются регистрация электрокардиограммы в 12 отведениях, трансторакальная эхокардиография и анализ лабораторных маркеров (табл. 2).

Тем не менее при ATTRv-амилоидозе в единичных случаях встречается изолированное вовлечение сердца [64, 65, 71].

Установление диагноза ATTR-амилоидоза зависит от информированности кардиолога. Следует отметить, что амилоидоз, белком-предшественником которого является транстиретин, является самым частым вариантом в кардиологической практике [2, 3, 63-68, 72]. Из эпидемиологических исследований известно, что 17 % пациентов с ATTR-амилоидозом с поражением сердца до установления диагноза посещали как минимум 5 разных специалистов [2], неправильно диагноз был установлен у 50 % пациентов с мутантным и у 39 % пациентов с диким типом ATTR-амилоидоза [63, 73], 75 % пациентов получали терапию по поводу другого диагноза [63], средняя задержка установления правильного диагноза составляет 39 (8-78) мес [63, 67], у 42 % пациентов диагноз установлен больше чем через 4 года после появления первых симптомов [66]. По данным последнего обзора, средневзвешенные средние значения и медианы задержки установления диагноза у пациентов с поражением сердца составляют 6,1 и 3,4 года для ATTRwt-кардиомиопатии, 5,7 и 2,6 года для ATTRv-кардиомиопатии. Частота установления

<

Мужской пол / Male gender

Сердечная недостаточность/аортальный стеноз у лиц старше 65 лет / Heart failure/aortic stenosis in persons >65 years of age

Двусторонний синдром карпального канала / Bilateral carpal tunnel syndrome Двусторонний разрыв бицепса / Bilateral biceps rapture Отягощенный семейный анамнез / Positive family history

Одышка, особенно при физической нагрузке / Shortness of breath, especially during exercise

Общая усталость и слабость / General tiredness and weakness

Отек нижних конечностей и асцит / Edema of the lower extremities and ascites

Снижение толерантности/непереносимость физической нагрузки /

Reduced tolerance/intolerance to physical activity

Непереносимость ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов при вновь диагностированной хронической сердечной недостаточности / Intolerance to angiotensin converting enzyme inhibitors and beta-blockers in newly diagnosed chronic heart failure

Специфические изменения на электрокардиограмме / Specific changes on the electrocardiogram Специфические изменения на эхокардиограмме / Specific changes on the echocardiogram

Рис. 1. Клинико-демографические «красные флаги», требующие направления к кардиологу для исключения амилоидной кардиомиопатии [2,3, 47, 63—69] Fig. 1. Clinical and demographic "red flags" requiring referral to a cardiologist to exclude amyloid cardiomyopathy [2, 3, 47, 63—69]

Таблица 2. «Красные флаги» амилоидной кардиомиопатии при скри-нинговом обследовании [2, 3, 63—68, 70] Table 2. "Red flags" of amyloid cardiomyopathy during screening examination [2, 3, 63—68, 70]

Исследование

Электрокардиография Electrocardiography

Эхокардио-графия Echocardio-graphy

Лабораторные маркеры Laboratory markers

Результаты

Широкий комплекс QRS; несоответствие между вольтажом и массой миокарда; псевдоинфарктные изменения A wide range of QRS; discrepancy between the voltage and the mass of the myocardium; pseudoinfarction changes

Выраженная гипертрофия левого желудочка; умеренный выпот в перикарде; бивентрикулярная гипертрофия и утолщение клапанов сердца; феномен "apical sparing" (сохранение продольной деформации в области верхушки с одновременным значимым уменьшением данного показателя в базальных отделах); митральный S <6; дилатация левого предсердия; низкий градиент при low flow аортальном стенозе Severe hypertrophy of the left ventricle; moderate effusion in the pericardium; biventricular hypertrophy and thickening of the heart valves; the phenomenon of apical sparing (preservation of longitudinal deformation in the apex area with a simultaneous significant decrease in this indicator in the basal sections); mitral S <6; left ventricle dilation; low gradient in low flow aortic stenosis

Умеренное повышение концентрации сердечных тропонинов; значительное повышение концентрации натрийурети-ческих пептидов Moderate increase in the concentration of cardiac troponins; a significant increase in the concentration of natriuretic peptides

неправильного диагноза в дебюте заболевания составляет 34—57 % случаев [74].

Так называемый дикий тип транстиретинового амилоидоза (ATTRwt) выявляется на аутопсиях у 25 % пациентов старше 80 лет и у 37 % лиц старше 95 лет [75, 76]. Таким образом, представление о малой распространенности данного состояния является неверным. Намного реже встречаются наследственные формы ATTR-амилоидоза, обусловленные мутациями гена TTR, которые проявляются с III декады жизни периферической и автономной нейропатией, иногда с вовлечением других органов и систем и, в большинстве случаев, с кардиомиопатией [2, 3, 63, 65—68, 72, 77].

Есть данные о том, что у пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса в 17 % случаев причиной болезни является именно ATTR-амилоидоз [78]. И хотя ATTR-кардиомиопатия встречается преимущественно у мужчин (70—90 %) [2, 3, 63, 65—67], в когорте лиц с данной формой сердечной недостаточности отмечается равное распределение по полу [66, 68, 78]. Это позволило сделать вывод, что при своевременной диагностике ATTR-кардиомиопатия может рассматриваться как самая частая кардиомиопатия, связанная с болезнями накопления. Сегодня диагностика амилоидоза при наличии преимущественно кардиологических проявлений является ступенчатой [2, 3, 63, 65—68]. На 1-м этапе необходимо заподозрить наличие амилоидоза по ключевым клинико-демографическим и лабораторным показателям. Тщательный скрининг необходим, если у пациента есть необъяснимая гипертрофия левого желудочка >12 мм (при отсутствии анамнеза гипертонической болезни, гипертрофической кардиомиопатии и других состояний), а также как минимум 1 из так

Results

называемых красных флагов, т. е. любой клинический, г» демографический или лабораторный показатель, резко увеличивающий вероятность наличия именно ами-о лоидной кардиомиопатии [2, 3, 63, 66, 68, 72].

Таким образом, необходима настороженность в отношении амилоидоза, если обнаружена необъяснимая гипертрофия левого желудочка или кардиомиопатия в комбинации с хотя бы одним и, тем более, несколькими настораживающими признаками (см. табл. 2). Рекомендуется своевременно направлять пациента к кардиологу, и затем - к специалистам референсного центра (список центров см. в конце статьи).

Дальнейшая кардиодиагностика, включая дифференциальную диагностику амилоидоза с разными белками-предшественниками, связана с проведением серии исследований. Для исключения других форм амилоидоза, поражающих сердце (в первую очередь AL-формы), требуется отрицательный результат при иммунофиксации белков крови и мочи, а также отсутствие патологических уровней свободных легких цепей в крови [3, 63, 65, 66, 68]. Проводится неинва-зивная диагностика ATTR-амилоидоза сердца, которая основана на выполнении магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием и радионуклид-ных методов исследования (сцинтиграфии миокарда с мечеными "^с фосфатными комплексами) [3, 63, 66, 79, 80]. По заключениям экспертных сообществ, в большинстве случаев неинвазивной диагностики достаточно для решения этой задачи [2, 3, 63-65].

В ряде случаев требуется проведение биопсии миокарда. В том случае, если у пациента накопление ATTR-амилоида происходит преимущественно в миокарде, иммуногистохимический анализ биоптатов других тканей кроме миокарда не является информативным [3, 64, 67]. Исследование биоптата подразумевает световую иммуногистохимию, иммуноэлектронную микроскопию и «золотой стандарт» такой диагностики - масс-спектрометрию (ее чувствительность и специфичность приближаются к 100 %) [3, 63, 68]. Таким образом, ключевым фактором успешности выявления ATTR-амилоидоза является ранняя диагностика кар-диомиопатии амилоидной этиологии с последующим определением типа белка - предшественника амилоида, а именно АTTR.

АШ-амилоидогенное поражение почек

Несмотря на факт выраженного поражения почек у пациентов, впервые описанных С. Andrade (1952), а также наличия большого числа случаев как изолированного, так комбинированного поражения почек, сегодня не выделяют отдельного фенотипа АТ^-не-фропатии [15]. Однако наличие нефропатии не только позволяет заподозрить системный характер поражения и своевременно установить диагноз амилоидоза, но и обеспечивает оптимальную коррекцию фармакотерапии с учетом выделительной функции почки.

Нефропатия (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/м2) выявляется у 37 % пациентов с самой частой мутацией Va130Met [81], причем чаще у женщин (Ж:М = 15:3) [82]. Развитие АТ^-нефропатии характерно преимущественно для спорадических случаев из неэндемичных регионов, при этом часто наблюдается антиципация проявления поражения почек среди сиблингов последующих поколений [83]. Нефропатия обычно возникает при прогрессировании неврологических проявлений, но в ряде случаев может им предшествовать [84, 85], не коррелирует с возрастом, продолжительностью болезни и выраженностью полинейропатии [82]. Однако отмечено, что при появлении полинейропатии в возрасте старше 40 лет риск развития нефропатии увеличивается в 3,5 раза [83].

Для АТТR-нефропатии свойственно поэтапное прогрессирование с появления микроальбуминурии, протеинурии, с последующим нарушением концентрационной функции, повышением уровня креатинина и развитием терминальной почечной недостаточности [86, 87].

Микроальбуминурия - важный ранний признак поражения почек, отражающий начальные стадии патологии сосудов (эндотелиальной дисфункции, атеросклероза), и представляет собой 1-ю стадию клинической амилоидной нефропатии [86, 88]. Количество амилоидных отложений в мезангиальной и сосудистой части клубочков коррелирует с уровнем микроальбуминурии [89]. При микроальбуминурии >90 мг наблюдается значительное поражение артериол юкстагломе-рулярного аппарата. Но для наиболее частой мутации (Уа130Ме^ описаны случаи нормоальбуминурии при наличии депозитов амилоида в почке [90]. Наличие микроальбуминурии характеризуется более низким уровнем сывороточного альбумина и более высоким уровнем мочевой кислоты. Микроальбуминурия и последующая нефропатия обычно возникают в течение первых 7 лет развития ATTR-полинейропатии. В среднем между обнаружением микроальбуминурии и развитием очевидной нефропатии проходит 2 года [86]. Скрининг микроальбуминурии каждые 6 мес при наличии нефропатии и 1 раз в год при ее отсутствии является важным прогностическим фактором оценки прогрессирования АТТR-амилоидоза.

В 32-36 % случаев микроальбуминурия предшествует развитию полинейропатии у бессимптомных носителей патогенной мутации, в то время как у пациентов с развившейся полинейропатией микроальбуминурия встречается в 78 % случаев. Наличие микроальбуминурии повышает относительный риск развития поли-нейропатии в 4,8 раза в течение 3 лет (в среднем через 2,2-2,3 года) [86].

Протеинурия. При прогрессировании АТТR-ами-лоидоза протеинурия развивается в среднем к возрасту 54,33 года (Щ 44,09-61,23) и носит в 61,5 % случаев нефротический характер [82]. При этом дисфункция

почек, сопровождающаяся протеинурией, вероятно, коррелирует со степенью отложений амилоида в клубочках, артериолах и артериях среднего диаметра, а не со степенью выраженности отложений в мозговом веществе почек [90, 91]. Следует отметить, что проте-инурия предшествует развитию полинейропатии в 72,2 % случаев [82]. Однако выраженность амилои-доза в почке не коррелирует с утратой миелинизиро-ванных нервных волокон в икроножном нерве, что свидетельствует об отсутствии связи тяжести нефропатии с выраженностью полинейропатии [92].

Пациенты с АТТR-амилоидной нефропатией, обусловленной мутацией \a130Met, достигают терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии, в возрасте 52—60 лет со средней выживаемостью 21 мес после начала гемодиализа [82, 83]. У пациентов на терминальной стадии перитонеальный диализ не рекомендуется из-за частого наличия поражения ЖКТ. Главной проблемой проведения гемодиализа у пациентов с АТТR-амило-идозом является интрадиализная гипотензия, наблюдающаяся в половине всех случаев. Основными причинами гибели являются внезапная сердечная смерть у пациентов без водителя ритма в 1-й год проведения гемодиализа, сепсис, реже — неконтролируемая ги-потензия и кахексия [93]. Трансплантация почки при АTTR-нефропатии не применяется, поскольку печень продолжает вырабатывать белок — предшественник ТТR-амилоида. Однако возможна комбинированная трансплантация печени и почек, что позволяет избежать рецидива нефропатии [94].

Возможность развития нефропатии у пациентов с АТТR-амилоидозом варьирует в зависимости от вида мутации (табл. 3).

Поражение глаз при ДШ-амилоидозе

Среди белков, которые могут формировать отложения амилоида в глазу, выделяют TTR и гельзолин, для которых поражение глаз является частью системного поражения, а также кератоэпителин и лактофер-рин, отложение которых происходит исключительно в тканях глаз [14]. Окулярная форма AТТR-амилоидоза занимает 10 % всех случаев, при этом поражение глаз является проявлением системного процесса и обычно наблюдается значительно позже, на развернутых стадиях заболевания. Однако описан ряд мутаций, для которых поражение глаз является приоритетным: Arg34G1y, Tyr114Cys, ТЬ"49А1а и G1u54Lys [109].

AТТR-амилоидные отложения обнаружены в эндотелии роговицы, капсуле хрусталика, эпителии радужной оболочки, пигментном эпителии сетчатки, мерцательном пигментном эпителии, стекловидном теле, конъюнктиве, трабекулярной сети, слезных железах и нервных волокнах сетчатки [110].

Выявленные различия в биохимических характеристиках амилоидных фибрилл между сосудами

сетчатки и депозитами амилоида в экстраокулярных ^ мышцах предполагают разные механизмы, лежащие > в основе амилоидного фибриллогенеза в интра- и экстраокулярных тканях [111]. В частности, например, о аномалии сосудов конъюнктивы возникают из-за отложения циркулирующего в плазме транстиретина, тогда как амилоид в стекловидном теле, как полагают, образуется из транстиретина, секретируемого пигментным эпителием сетчатки [112].

Глазные проявления во многом обусловлены местной продукцией АTTR, особенно пигментным эпителием сетчатки ^РЕ) [113], что объясняет неуклонное прогрессирование поражения глаз после трансплантации печени, при том что АTTR плазмы не может проникать через гематосетчатый барьер [114, 115]. В частности, после трансплантации печени у пациентов с TTR-мутацией Va130Met помутнение стекловидного тела развивалось в 36 % случаев, а глаукома — в 18 % случаев [116]. Глазные проявления АТТR-амилоидоза не только продолжают развиваться после трансплантации печени, но и даже ускоряются после проведенного оперативного лечения [111, 116, 117].

Офтальмологические проявления АТТR-амило-идоза обладают значительной вариабельностью и включают помутнение стекловидного тела в 5,4—35,0 % случаев [109, 117], хроническую открытоугольную глаукому (5,4 %) [117], аномалии сосудов конъюнктивы (75,5 %) [117], сухой кератоконъюнктивит (40,5 %) [117], потерю чувствительности роговицы и нейротрофические заболевания, язвы роговицы, помутнение передней капсулы хрусталика, сосудистую патологию сетчатки, нарушение аккомодации, нарушение формы зрачка (43,2 %) [117] и нейропатию зрительного нерва. Некоторые из этих проявлений могут приводить к необратимой слепоте и существенно снижать качество жизни пациентов.

Амилоидные фибриллы также выявляются практически во всех экстраокулярных тканях, в частности в орбитах, экстраокулярных мышцах, мышце, поднимающей верхнее веко, веках и слезной системе [118-120].

Таким образом, поиск АТ^-амилоидного поражения глаз является важным элементом оценки системности поражения. Рекомендуется направлять пациента с подозрением на ATTR-полинейропатию на офтальмологическое обследование, которое должно включать измерение остроты зрения, биомикроскопию с обследованием зрачка, конфокальную микроскопию роговицы, обследование передней камеры и глазного дна, тонометрию и оценку поля зрения [110]. В свою очередь, если офтальмолог обнаруживает изменения, позволяющие заподозрить амилоидное поражение глаз, рекомендуется мультидисциплинарное обследование пациента (в первую очередь у невролога и кардиолога).

Таблица 3. Варианты мутаций TTR, сопровождающиеся поражением почек Table 3. Variants of TTR mutations associated with kidney damage

№ Изменение ДНК Изменение белка Фенотип Phenotype Нефропатия Nephropathy Источник Source

1 C.148G.A Val30Met (p.Val50Met) ПНП, АН, Г, П PNP, AN, E, K П, ХБП, ДА K, CKD, ADKP Saraiva M.J. et al., 1983 [95]; Yoshimura Y et al., 2016 [84]

2 c.149TC Val30Ala (p.Val50Ala) С, АН, ПНП, П C, AN, PNP, K ДА ADKP Liu J.Y, 2011 [96]

3 C.158TG Phe33Cys (p.Phe53Cys) СКК, С, Г, П CTS, C, E, K ДА ADKP Lim A. et al., 2003 [97]

4 C.157TA Phe33Ile (p.Phe53Ile) ПНП, АН, Г, П PNP; AN; E; K ДА ADKP Gafni J et. al., 1985 [98]

5 C.200G.A Gly47Glu (p.Gly67Glu) С, ПНП, АН, П C, PNP, AN, K ХБП, ДА CKD, ADKP Pelo E. et al., 2002 [99]

6 c.214TC Ser52Pro (p.Ser72Pro) ПНП, АН, С, П PNP, AN, C, K ХБП, ДА CKD, ADKP Booth D.R., 1994 [100]

7 C.218G.A Gly53Glu (p.Gly73Glu) С, П C, K ХБП CKD Holmgren G., 2005 [101]

8 C.277A.G Ile73Val (p.Ile93Val) ПНП, АН, П PNP, AN, K ХБП CKD Booth D.R., 1998 [102]

9 c.290C.A Ser77Tyr (p.Ser97Tyr) С, П, ПНП C, K, PNP ХБП CKD Wallace M.R., 1988 [103]

10 C.293A.T Tyr78Phe (p.Tyr98Phe) ПНП, СКК, П, С PNP, CTS, K, C ХБП CKD Riboldi G., 2011 [104]

11 C.323A.G His88Arg (p.His108Arg) ПНП, С, П PNP, C, K ХБП CKD Holmgren G., 2005 [101]

12 C.334G.A Glu92Lys (p.Gln112Lys) С, П C, K ДА ADKP Saito F., 2001 [101]

13 c.341TC Val94Ala (p.Val114Ala) С, ПНП, АН, П C, PNP, AN, K ДА ADKP Kristen A.V., 2007 [105]

14 C.395G.T Ser112Ile (p.Ser132Ile) ПНП, С, П PNP, C, K ХБП CKD De Lucia R., 1993 [106]

15 C.371A.G Asn124Ser (p.Asn154Ser) П, С R, C П, ДА K, ADKP Bergstrom J., 2007 [107]

16 c.224T>C p.Leu75Pro П K П, С, ДА K, C, ADKP Jing Xu, 2016 [85]

17 c.133G>A p.Ala45Thr П, ГМ K, B П, МГ, ДА K, M, ADKP Никитина Е., 2018 [108] Nikitina E., 2018 [108]

Примечание. ПНП — полинейропатия; АН — автономная невропатия; Г — поражение глаз; П — поражение почек; С — поражение сердца; СКК — синдром карпального канала; ГМ — поражение центральной нервной системы; МГ — микрогематурия; ХБП — хроническая болезнь почек; ДА — депозиты амилоида в паренхиме почки

Note. PNP — polyneuropathy; AN — autonomous neuropathy; E — eye damage; K — kidney damage; C — heart damage; CTS — carpal tunnel syndrome; B — central nervous system damage; M — microhematuria; CKD — chronic kidney disease; ADKP — amyloid deposits in the kidney parenchyma.

Поражение желудочно-кишечного тракта при ДШ-амилоидозе

При наследственном АТ^-амилоидозе нарушения со стороны ЖКТ встречаются практически у всех пациентов с подтвержденным диагнозом. В перечень симптомов со стороны ЖКТ входят ощущение быстрого насыщения при еде, тошнота, рвота, запор, диарея, сменяющаяся запором, диарея и недержание кала, быстрая и непреднамеренная потеря массы тела (9—

18 кг). Раннее насыщение, тошнота и рвота рассматриваются как симптомы верхних отделов ЖКТ, тогда как запор, чередование диареи/запора, понос и недержание кала относят к вовлечению более низких отделов кишечника. В некоторых случаях симптомы со стороны ЖКТ (запор, тошнота и рвота, периодическая диарея) могут развиваться до признаков полинейро-патии. У 59 % всех пациентов в исследовании THAOS [121] обнаружен хотя бы 1 симптом со стороны ЖКТ.

Непреднамеренная потеря массы тела встречалась в 28,3 % случаев, раннее насыщение — в 25,1 %, чередование диареи/запора — у 22,9 % пациентов. Реже всего пациенты сообщали о недержании кала (5,6 %). Диарея вследствие инфильтрации амилоидом стенки ЖКТ возникает редко, и подобную диарею трудно дифференцировать от моторной диареи в рамках поражения вегетативной нервной системы. Наиболее надежно вовлечение ЖКТ при амилоидозе устанавливают по результатам морфологического исследования. Однако обнаружение амилоида только в стенках сосудов ЖКТ еще не является критерием поражения ЖКТ, необходимо обнаружение амилоидных депозитов в интерсти-ции подслизистого слоя кишечника [122—124].

Из 1114 пациентов с наличием мутации в гене TTR на момент включения в исследование THAOS [121] о наличии хотя бы 1 симптома со стороны ЖКТ сообщили 63 % пациентов. Мужчины и женщины одинаково часто предъявляют жалобы со стороны ЖКТ, однако непреднамеренная потеря массы тела встречается достоверно чаще у мужчин, чем у женщин (34,9 и 27,3 % соответственно). Частота представленности симптомов у всех пациентов оказалась следующей: непреднамеренное снижение массы тела — 31,5 % случаев, запоры, диарея/запоры и раннее насыщение — 20—26 %, рвота и тошнота — 13—17 % случаев, реже всего были жалобы на недержание кала — 6,2 %. Поражение периферических нервов и ЖКТ чаще всего отмечено при мутации Va130Met: из 707 случаев поли-нейропатия была выявлена у 89,5 % больных при наличии симптомов со стороны ЖКТ у 69,3 %. При наличии других мутаций изменения со стороны ЖКТ выявлены у 53 % больных. У пациентов с началом болезни в возрасте <50 лет изменения со стороны ЖКТ отмечены в 70,3 % случаев, а с дебютом болезни в возрасте >50 лет — в 49,6 % случаев. Разделение пациентов на группы по длительности болезни показало, что распространенность симптомов со стороны ЖКТ выше у болеющих >10 лет (75,1 %), в то время как у болеющих <5 и 5—10 лет симптомы отмечены в 57,2 и 69,2 % соответственно. Распространенность ЖКТ-симптомов и мутации, преимущественно связанных с сердечными осложнениями ATTR-амилоидоза, не отличаются от данных, полученных для общей популяции. Симптомы со стороны ЖКТ чаще встречаются у пациентов с ранним началом и увеличиваются с длительностью заболевания.

Самыми частыми диагнозами, с которыми обращаются пациенты с ATTRv-амилоидозом, являются синдром воспаленного кишечника, синдром раздраженного кишечника, идиопатическая диарея, идиопа-тическая мальабсорбция желчных кислот и псевдообструкция [125, 126], на более поздних стадиях болезни диарея становится устойчивым признаком [127, 128].

Таким образом, при обнаружении у пациента любого из перечисленных выше симптомов поражения ЖКТ, особенно непреднамеренной потери массы тела,

диареи/запоров при отсутствии боли в животе, необ- ^ ходимо в первую очередь заподозрить и исключить > ATTR-амилоидоз. Отсутствие периферической нейро-патии не должно исключать клинических подозрений. о Нет специфических критериев для энтеропатии, обусловленной ATTR-амилоидозом, при стандартных обследованиях ЖКТ (рентген брюшной полости, компьютерная томография, колоноскопия/эзофагогастро-дуоденоскопия). Биоптат из ЖКТ должен содержать мышечный слой слизистой оболочки и подслизистую оболочку для последующего морфологического обнаружения амилоида (например, при окраске конго красным) [129].

Анализ первоначальных диагнозов, устанавливаемых пациентам с ДТГО-полинейропатией, и причин ошибок в диагностике

Анализ источников литературы за последние годы показал, что в 20—40 % случаев правильный диагноз ATTR-полинейропатии не является первоначальным [52—54, 130]. Составлен перечень самых частых диагнозов, предшествующих окончательному диагнозу ATTR-амилоидоза (табл. 4).

В 2018—2020 гг. в ФГБНУ «Научный центр неврологии» при проведении скрининга на ATTR-амилоидоз 140 пациентам с хронической полинейропатией не-уточненного генеза мутация в гене TTR была выявлена в 6 (4 %) случаях: у 5 мужчин и 1 женщины, средний возраст — 59 лет (минимум — 41 год; максимум — 72 года). Среднее время от начала болезни до установления диагноза составило 3 года, и пациенты наблюдались со следующими диагнозами: полинейропатия неясного генеза, хроническая воспалительная демиелинизи-рующая полинейропатия, дискогенная радикулопатия, болезнь мотонейрона и болезнь Паркинсона.

Рассмотрение причин ошибочных диагнозов и, соответственно, задержки установления правильного диагноза показало, что чаще всего при отсутствии семейного анамнеза нет настороженности относительно возможности развития ATTRv-амилоидоза, особенно с учетом рассмотренного многообразия и неспецифичности признаков и симптомов в дебюте болезни. Среди причин диагностических ошибок также следует отметить переоценку результатов электродиагностики периферических нервов при наличии неврологических жалоб, которые склонили исследователя в пользу воспалительной нейропатии (см. табл. 4).

При этом заблуждение усугублялось недостаточно внимательным анализом биоптата выбранной ткани, что в ряде случаев было показано при пересмотре образцов и выявлении амилоидных отложений [136]. Как показал тщательный анализ, не всегда при подозрении на амилоидоз биоптат изучают в преломленном свете. В последнее время все чаще для выявления отложения амилоида проводят относительно комфортную

Таблица 4. Основные диагнозы, предшествующие окончательному диагнозу ATTR-амилоидоза, по данным литературы Table 4. The main diagnoses preceding the final diagnosis ofATTR-amyloidosis according to the literature

Неврологический диагноз Neurological diagnosis

Диагноз Diagnosis

И

Кардиологический диагноз iological diagnos

Гипертрофическая кардиомиопатия Гипертоническая болезнь сердца Недифференцированная сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

Гипертрофия левого желудочка без дилатации

Неосложненный дегенеративный стеноз аорты

Hypertrophic cardiomyopathy Hypertensive heart disease Undifferentiated heart failure with preserved ejection fraction

Left ventricle hypertrophy without dilation Uncomplicated degenerative aortic stenosis

Maurer M.S.

et al. [33]; Damy T. et al.

[131]; Parato V.M. et al. [132]; Rapezzi C. et al.

[133]; Gustavs-son S. et al. [134]

Гастроэнтерологический диагноз ^^^^H~oenterological diagnos^^^H

Синдром воспаленного кишечника

Синдром раздраженного кишечника Wixner J. et al.

Идиопатическая диарея [121];

Идиопатическая мальабсорбция желч- Freuden-

ных кислот thaler S. et al.

Псевдообструкция [122];

Inflamed bowel syndrome Yoshi-matsu S.

Irritable bowel syndrome et al. [123];

Idiopathic diarrhea Wixner J. et al.

Idiopathic malabsorption of bile acids [124] Pseudo-obstruction

и малоинвазивную биопсию жира брюшной стенки живота. Для того чтобы избежать ложноотрицательно-го результата, необходимо брать образцы более глубоких подкожно-жировых слоев, в которых амилоид откладывается чаще. Основные ткани для выявления отложений амилоида, чувствительность и специфичность используемых методов анализа представлены в табл. 5. Следует отметить, что не все методы анализа распространены даже в развитых странах.

Для облегчения диагностики ATTR-амилоидоза у пациентов из эндемичных и неэндемичных регионов в 2020 г. был предложен согласительный алгоритм диагностики по принципу «основное нарушение» + «1 и более дополнительных признаков» (рис. 2) [23]. Следует отметить, что до настоящего времени в РФ энде-мичность ATTR-амилоидоза не обнаружена, так что данный алгоритм предложен для использования в России для каждого вновь выявленного случая хронической прогрессирующей полинейропатии неясного ге-неза, пока не разработаны иные рекомендации.

При наличии у пациента клинических проявлений ATTR-полинейропатии (хроническая полинейропатия с признаками вегетативной дисфункции, невропатией

Хроническая воспалительная демиели-низирующая полинейропатия (13—15 %, до 61 %)

Хроническая аксональная идиопатиче-ская полинейропатия (24—33 %) Синдром карпального канала (11 %) Полинейропатия, ассоциированная с моноклональной гаммапатией (6 %) Идиопатическая аксональная поли-нейропатия

Токсическая полинейропатия (8 %) Полинейропатия, ассоциированная с васкулитом (2 %)

Стеноз поясничного позвоночного канала (7,3 %, до 22 %) Диабетическая полинейропатия Боковой амиотрофический склероз (<1 %, 2 %)

Фибромиалгия (2 %) Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (13—15 %, up to 61 %) Chronic axonal idiopathic polyneuropathy (24-33 %)

Carpal tunnel syndrome (11 %) Polyneuropathy associated with monoclonal gammapathy (6 %) Idiopathic axonal polyneuropathy Toxic polyneuropathy (8 %) Polyneuropathy associated with vasculitis (2 %) Lumbar spinal canal stenosis (7.3 %, up to 22 %) Diabetic polyneuropathy Amyotrophic lateral sclerosis (<1 %, 2 %) Fibromyalgia (2 %)

Примечание. В скобках — частота диагноза в %, если это было показано.

Note. In brackets — the frequency of diagnosis in %, if indicated.

Cortese A. et al.

[52]; Lozeron P. et al.

[53]; Koike H. et al.

[135]; Наумова Е. С.

и др. [136]; Naumova E.S.

et al. [136]; Adams D. et al.

[49]; Theaudin M.

et al. [54]; Koike H. et al.

[135]; Westermark P. et al. [137]; Theaudin M. et al. [54];

■

тонких волокон после исключения сахарного диабета, дефицитарных и токсических полинейропатий; возможно наличие системных проявлений или отягощенный семейный анамнез; полинейропатия + карпаль-ный туннельный синдром (особенно двусторонний и/ или без улучшения после оперативного лечения) после исключения сахарного диабета; рефрактерная хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия) рекомендовано провести молекуляр-но-генетическую диагностику заболевания.

Молекулярно-генетическая диагностика ДГГО-полинейропатии

Молекулярно-генетическая причина наследственной ATTR-полинейропатии связана с мутацией гена TTR №12.1) [140—142], клонированного в 1984—1985 гг. [143, 144]. Он имеет относительно небольшой размер (длину около 7 т. п. н.) и состоит из 4 экзонов.

Экзон 1 кодирует сигнальный пептид из 20 аминокислот и 3 первых аминокислотных остатка зрелого белка. Экзон 2 кодирует аминокислотные остатки 4—47; экзон 3 — остатки 47—92; экзон 4 — остатки 93— 127 (зрелого белка) [143, 144]. Исторически нумерацию

Таблица 5. Гистологические методы и масс-спектрометрия в диагностике ATTR-амилоидоза: рекомендации экспертов [23, 122, 138, 139] Table 5. Histological methods and mass spectrometry in the diagnosis of ATTR-amyloidosis: expert recommendations [23, 122, 138, 139]

Биоптат Biopsy Чувствительность Sensitivity Специфичность Specificity

Икроножный нерв Sural nerve 79-80 % TTR Высокая High

Слюнная железа Salivary gland 91 % Val30Met - РН Высокая High

Абдоминальный жир Abdominal fat 14-83 % Высокая High

Сердце Heart До 100 % До 100 % Up to 100 %

Почка Kidney 92-100 % Высокая High

Кожа Skin 70 % 100 %

Прямая кишка Rectum 81-99 % 100 %

Метод исследования Research method Чувствительность Sensitivity Специфичность Specificity

Конго красный Congo red Средняя-высокая Medium-high Высокая High

Микроскопия в поляризованном свете Microscopy in polarized light Высокая High Высокая High

Иммуногистохимические исследования с анти-TTR антителами Immunohistochemical studies with anti-TTR antibodies Высокая High Средняя-высокая Medium-high

Электронная микроскопия с использованием иммуногистохимических методов с анти-TTR антителами Electron microscopy with immunohistochemical methods with anti-TTR antibodies Высокая High Высокая High

Протеомная лазерная микродиссекционная масс-спектрометрия Proteomic laser microdissection mass spectrometry До 100 % Up to 100 % Высокая High

Идиопатическая быстропрогрессирующая сенсомоторная аксональная нейропатия или

атипичная хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия/ Idiopathic rapidly progressive

sensory motor axonal neuropathy or atypical chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

r

>1 перечисленных признаков / >1 of the following signs

V

Семейный анамнез / Family story of ATTRv

Билатеральный синдром запястного канала I Bilateral carpal tunnel syndrome

Нарушение функции вегетативной нервной системы (желудочно-кишечный тракт: запор, хроническая диарея или оба признака; эректильная дисфункция, ортостатическая гипотензия) /

Autonomic dysfunction (gastrointestinal complaints (constipation, chronic diarrhea, or both), erectile dysfunction, OH)

Нарушение походки / Gait disorders

Необъяснимая потеря массы тела >5 кг / Unexplained weight loss >5 kg

Гипертрофия сердца / Heart hypertrophy Нарушения ритма сердца / Heart rhythm disorders

Помутнение стекловидного тела / Vitreous opacities

Нарушение функции почек / Renal abnormalities

Рис. 2. Основные признаки, повышающие настороженность врача в отношении ATTR-амилоидоза [57] Fig. 2. The main signs that increase the doctor's alertness in relation to ATTR-amyloidosis [57]

аминокислот вели без учета первых 20 аминокислот, кодирующих сигнальный пептид, начиная с 1-й аминокислоты в зрелом белке. Однако по правилам современной номенклатуры, основанным на международных рекомендациях HGVS (Human Genome Variation Society) [145], нумерацию аминокислот в белке ведут строго начиная с аминокислоты, соответствующей 1-му стартовому кодону. В литературе для наиболее известных мутаций в гене TTR (например, Val30Met, Val122Ile, Ile84Ser, Asp18Gly) широко используют традиционные названия (современная запись указанных мутаций будет следующая: p.Val50Met, p.Val142Ile, p. Ile104Ser, p.Asp38Gly соответственно). Специалистам необходимо учитывать историческую особенность номенклатуры мутаций в гене TTR во избежание путаницы.

Сегодня, по данным базы HGMD, в гене TTR описано 164 патогенных варианта [146], приводящих к тому или иному фенотипу транстиретинового амило-идоза. Большинство из них расположены во 2-м и 3-м экзонах гена [8]. Не описан ни один патогенный вариант в 1-м экзоне гена TTR, т. e. вариант, который бы затрагивал сигнальный пептид, что, в принципе, логично, исходя из механизма патогенеза заболевания. Ни для одного из всех известных вариантов в экзоне 1 гена TTR не показана связь с развитием амилоидоза.

По типу мутации в гене TTR в подавляющем большинстве случаев (96 % описанных патогенных вариантов) представлены различными миссенс-вариантами в результате однонуклеотидных замен; кроме того, описана 1 инсерция 6 нуклеотидов (c.212_217dupAGTCTG, p.(Glu71_Ser72dup)), 1 трехнуклеотидная делеция (c.424_426delGTC, p.(Val142del)), приводящая к потере аминокислоты валин в положении 142, и 4 небольшие ин-серционно-делеционные мутации, обусловливающие единичные аминокислотные замены (c.142_143delGTinsTC, p.(Val48Ser); c.220_221delGAinsCT, p.(Glu74Leu); c.2 2 0_2 21delGAinsTT, p. ( Glu74Leu); c.265_266delTAinsAT, p.(Tyr89Ile)).

Таким образом, очевидна консервативность мутаций, обусловливающих наследственную ATTR-по-линейропатию. Эти мутации представлены преимущественно единичными аминокислотными заменами (96 % вариантов) или единичными аминокислотными делециями/инсерциями, но не Lof-вариантами (loss of function) — крупными делециями/инсерциями, мутациями сдвига рамки, мутациями сайта сплайсинга или нонсенс-мутациями [147—150].

Стоит отметить, что Lof-варианты в гене TTR, однако, встречаются (по данным базы gnomAD, в которой сведена информация по секвенированию более 125 000 эк-зомов и 15 000 геномов [151]). Так, описаны варианты p.Lys29Ter, p.Arg41SerfsTer46, p.Val40ProfsTer50, p.His51ArgfsTer7, p.Tyr125Ter, p.Glu147Ter. Все, за исключением последнего, встретились однократно, и ни один из этих вариантов не описан в литературе у больного с ATTR-полинейропатией. Видимо, такой тип «тяже-

лых» мутаций, обусловливающих серьезные структурные нарушения белка или его отсутствие, препятствует сборке тетрамера из подобных мономеров. Возможно, будет справедлив вывод, что чем меньше эффект мутации на структуру и конформацию белка, тем больше вероятность для белковой субъединицы «выжить» в процессе внутриклеточного контроля и попасть в кровеносное русло.

Учитывая небольшой размер гена TTR, особенность спектра и характера распределения мутаций в нем, наиболее оптимальным молекулярно-генетиче-ским методом анализа является прямое секвенирова-ние по Сэнгеру (рис. 3) всех кодирующих участков и областей экзон-интронных соединений гена. Указанный метод смело можно назвать «золотым стандартом» ДНК-диагностики ATTR-амилоидоза, поскольку в отношении данного заболевания он имеет информативность >99 %. Безусловно, секвенирование по Сэн-геру — это метод выбора при подозрении на ATTR-полинейропатию.

Стоит отметить, что возможен и более экономичный с точки зрения финансовых затрат и временных ресурсов метод поиска мутаций в гене TTR — это анализ кривой плавления с высоким разрешением (highresolution melting, HRM). В недавно опубликованной работе C. Lahuerta и соавт. (2020) [14] была проведена

N/N

N/Mut

Mut/Mut

Рис. 3. Фрагмент хроматограммы экзона 2 гена TTR, сверху вниз: нормальная последовательность, мутация Val30Met в гетерозиготном состоянии, мутация Val30Met в гомозиготном состоянии (лаборатория ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»)

Fig. 3. Fragment of the chromatogram of exon 2 of the TTR gene, from top to bottom: normal sequence, Val30Met mutation in the heterozygous state, Val30Met mutation in the homozygous state (laboratory of DNA diagnostics, Research Centre for Medical Genetics)

Рис. 4. Сравнение возможности применения анализа кривой плавления с высоким разрешением при наличии гомозиготной и гетерозиготной мутации: a — кривая плавления экзона 4, который содержит мутациюp.Val142Ile в 1 (зеленый) или 2 (красный) аллелях; б — секвенирование по Сэнгеру мутации p.Val142Ile в гетерозиготном образце; в — секвенирование по Сэнгеру мутации p.Val142Ile в гомозиготном образце [14] Fig. 4. Comparison of the possibility of using high-resolution melting analysis in the presence of homozygous and heterozygous mutation: a — high-resolution melting ofexon 4, which contains the p.Val142Ile mutation in one (green) or two (red) alleles; б — Sanger sequencing of the p.Val142Ile mutation in a heterozygous sample; в — Sanger sequencing of the p.Val142Ile mutation in a homozygous sample [14]

оценка потенциальной возможности применения данного метода для анализа гена TTR. Выборка из 134 пациентов с подозрением на ATTR-амилоидоз была проанализирована 2 методами: HRM и секвенированием по Сэнгеру. Результаты показали 100 % корреляцию между 2 способами анализа. Также показано, что HRM способен четко обнаруживать мутации TTR, включая гетерозиготные и гомозиготные варианты. Кроме того, авторы подчеркивают, что НИМ обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Однако следует помнить, что все варианты, выявленные при анализе НИМ, необходимо верифицировать секвенированием по Сэнгеру, поскольку НИМ видит лишь наличие некоего варианта в образце, но не дифференцирует его (рис. 4). Таким образом, метод НИМ имеет перспективы использования с диагностической целью и прежде всего для эпидемиологических исследований.

Генетическая диагностика является ключевым этапом при подтверждении диагноза в случае наследственных заболеваний, например ATTRv-амилоидной полинейропатии. При АТТИ-полинейропатии это еще и дифференциация между наследственной и спорадической формами, что принципиально важно при дальнейшем медико-генетическом консультировании семьи, поскольку риски для родственников про-банда в каждом случае будут различны. Стоит отметить, что в случае, если у пациента накопление АТТИ-амилоида происходит в миокарде, диагноз подтверждается до проведения генетического тестирования с помощью неинвазивных методов (сцинтиграфия миокарда с пирофосфатом технеция в сочетании с анализами для исключения плазмоклеточной дис-кразии) либо инвазивно с помощью эндомиокарди-альной биопсии с последующим гистологическим

анализом. В данном случае генетическое тестирование позволяет дифференцировать между вариантным и диким типом, однако не влияет на инициацию специфической терапии для пациентов с АТТИ-кар-диомиопатией [65, 152].

Большинство известных мутаций в гене TTR выявлены в единичных случаях/семьях, лишь несколько из них имеют широкое распространение во всем мире [153]. Так, доминирующей повсеместно мутацией является Val30Met (р^а150Ме^ c.148G>A), описанная в 1980 г. и сегодня являющаяся самой изученной [154]: на ее долю приходится практически 100 % случаев болезни в эндемичных регионах и до половины и больше случаев во многих европейских странах (табл. 6). Показана выраженная фенотипическая гетерогенность для данной мутации в различных этнических группах [137-139].

В России, по данным лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова», основанным на результатах молекулярно-генетического анализа 35 неродственных пробандов с АТТИ-полинейропатией из разных регионов РФ, установлено, что в 54,3 % случаев причиной болезни явилась мутация \al30Met (аналогично большинству европейских стран); в 4 случаях обнаружен вариант 11е107Ла1 (11,4 %); дважды встретились варианты Phe33Leu (5,7 %), ранее описанные у нескольких больных с польскими корнями [155], и А1а8ГУа1 (5,7 %). Однократно выявлены варианты Ser23Asn, А1а25ТЬ; \Ш2А1а, ТЬг40Ап, G1y47A1a, G1u54G1n, Tyr69Phe, G1u92Lys, обусловившие по 2,8 % случаев каждый.

Отсутствие мутации в гене ТТR полностью исключает диагноз ATTRv-полинейропатии. Следует оговорить, что выявление мутации не всегда подтверждает

Таблица 6. Частота мутаций TTR среди больных в разных странах Table 6. Frequency of TTR mutations among patients in different countries

Страна [источник] Мутация Частота среди больных, %

Mutation Frequency among patients, %

Португалия [153] Portugal [153] Val30Met Val28Met Arg50 и Pro52 99 0,8 0,2

Швеция [153] Sweden [153] Val30Met His88Arg Ala45Ser 95 2 0,5

Испания [153] Spain [153] Val30Met Val22Leu E89K 72-100 15 9

Кипр [153] Cyprus [153] Val30Met 100

Бразилия [156] Brazil [156] Val30Met 90-96

Япония [157] Japan [157] Val30Met (неэнде-мич. регионы) Val30Met (non-endemic regions) Val30Met (эндемич. регионы) Val30Met (endemic regions) Другие мутации Other mutations 51 10,6 38,5

Франция [153] France [153] Val30Met Ser77Tyr Ser77Phe 63 12 6

Германия [153] Germany [153] Val30Met Val20lle 40-60 8-22

Нидерланды [153] Netherlands [153] Val30Met Val71Ala Tyr114Cys 30 25 20

Италия [153] Italy [153] Val30Met Glu89Gln Phe64Leu 35 25 15

Турция [153] Turkey [153] Glu89Gln Gly47Glu Val30Met/Gly53Glu 31 25 19/19

Болгария [153] Bulgaria [153] Glu89Gln Val30Met Ser77Phe 81 10 7

Великобритания [158] United Kingdom [158] Thr60Ala Val30Met V122I/E89K 47 14 6/6

США [159] (преимущественно белое население) USA [159] (predominantly white population) Thr60Ala Val30Met Val122Ile Ser77Tyr 24 15 10 5

Россия (по данным ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова») Russia (according to the Research Centre for Medical Genetics) Val30Met Ile107Val Phe33Leu Ala81Val 54.3 11.4 5,7 5,7

Примечание. Мутации приведены согласно традиционной номенклатуре.

Note. Mutations are given according to the traditional nomenclature.

диагноз, так как существуют варианты неопределенного клинического значения, например Arg5His, а также феномен неполной пенетрантности у носителей. В таких случаях дополнительно проводится биопсия тканей (кожи, абдоминальной подкожно-жировой клетчатки, губной слюнной железы, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, нервов, сердца, почек).

Биопсия тканей для диагностики ДШ-полинейропатии

Сегодня данный метод диагностики используется редко по следующим причинам: 1) инвазивность; 2) трудоемкость; 3) оператор-зависимость. В некоторых странах, включая США, Италию, Францию, Португалию, Германию, биопсия нерва и других тканей входит в спектр диагностики системного амилоидоза благодаря доступности морфологической службы экспертного уровня в этих странах, что делает данный метод дешевым, быстрым и информативным. Например, чувствительность биопсии нерва при выполнении исследования в экспертной лаборатории достигает 80 % [138]. Депозиты амилоида, при их наличии в биоматериале, окрашиваются конго красным в кирпичный цвет

(рис. 5, а) и в поляризованном свете демонстрируют ярко-зеленое или желтое свечение (рис. 5, в). Однако рутинной гистологии для подтверждения амилоидоге-неза недостаточно, и требуется типирование амилоида с помощью иммуногистохимии или масс-спектроме-трии для определения белка-предшественника [160].

Учитывая широкую доступность скрининга на мутации в гене TTR в России, необходимость в проведении биопсии тканей еще больше снижается.

Однако для подтверждения патогенности мутаций и системности поражения рационально использовать доступные ткани для выявления амилоидных отложения морфологически. При этом малоинвазивная биопсия (слюнных желез губ, кожи и жировой клетчатки передней брюшной стенки (см. рис. 5)) предпочтительнее инвазивной биопсии нервной ткани [23].

В том случае, если у пациента накопление ATTR-амилоида происходит в миокарде, диагноз ATTR-амилоидной кардиомиопатии может быть установлен неинвазивно с помощью ядерной сцинтиграфии и лабораторных анализов для исключения AL-амилоидоза. Ядерная сцинтиграфия с пирофосфатом технеция (»тТс-РУР) демонстрирует характерную картину по-

Г. Ц. щ , ■ . ■

I .■ v. fjiv7'*.. А ' '! '

^ * - г

»'■Ii. . . 1Л1 " '

ШШШШк ; Г ' ' '

■ . ■ ■ : -; 1 г . ft ti^

1Д __ ■

- 4V •

: Я Н Щ

' * ■ - * . *

: Ä

J

' Ж

fflF -Л ; * .

... • ■

г

4 Ы # :0k r. In A 1 ■

* л,, --пр*; . m m ■

s ■ * / 'V i. i -"-I

" М'' 3GP1 4 " ^Hv Ц.

Рис. 5. Примеры отложения амилоида в биоптатах разных тканей: а — отложение конго-положительного амилоида вдоль базальных мембран и вокруг ретикулярных волокон сосочкового слоя дермы; б — двойное лучепреломление конго-положительного материала вдоль базальных мембран и вокруг ретикулярных волокон сосочкового слоя дермы в поляризованном свете, окраска конго красным, х 100; в, г — отложение амилоида в стенке кровеносных сосудов (*) и жировой клетчатке передней стенки живота (**) пациентов с доказанным ATTR-амилоидозом, х200 Fig. 5. Examples of amyloid deposition in biopsies of different tissues ofpatients with proven ATTR amyloidosis: a — deposition of Congo-positive amyloid along the basement membranes and around the reticular fibers of the papillary dermis; б — birefringence of Congo-positive material in polarized light, Congo-red staining, х 100; в, г — deposition of amyloid in the wall of blood vessels (*) and adipose tissue of the anterior abdominal wall (**), х 200

глощения в миокарде при наличии амилоида. Чтобы подтвердить диффузное поглощение радиофармпрепарата миокардом, следует оценить планарное изображение совместно с изображением, полученным при помощи однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [152]. Исследования по сравнению сцин-тиграфии c пирофосфатом технеция (99mTc-PYP) и эн-домиокардиальной биопсии показали, что радиоактивные остеотропные радиофармпрепараты обладают авидностью к ATTR-амилоидным отложениям, в то время как авидность к AL-амилоидным отложениям минимальна или отсутствует. Ядерная сцинтиграфия

может выявлять ATTR-амилоидные отложения на ранних стадиях заболевания. Механизм различного поглощения при ATTR- и AL-амилоидозе сердца неизвестен, но было высказано предположение, что избирательное поглощение при ATTR может быть результатом более высокого содержания кальция. Ряд исследований показал, что ядерная сцинтиграфия обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Так, метаанализ 6 исследований по применению ядерной сцинтиграфии с использованием меченных технецием остеотропных радиофармпрепаратов с участием 529 пациентов с ATTR-кардиомиопатией подтвердил

чувствительность 92,2 % и специфичность 95,4 % [161]. г» Если клиническое подозрение на амилоидоз сердца остается высоковероятным, несмотря на отрицательна ный или неоднозначный результат сцинтиграфическо-го исследования, следует рассмотреть возможность проведения эндомиокардиальной биопсии с дополнительными исследованиями для определения типа амилоида [152].

Лечение пациентов с ДШ-полинейропатией

Ранняя диагностика критически важна для пациентов с ATTR-полинейропатией, потому что ранее назначение лечения позволяет получить значимый клинический эффект. При манифестации заболевания и появлении симптомов пациент должен получать симптоматическую и патогенетическую терапию, целью которой является замедление прогрессирования заболевания и сохранение качества жизни. До недавнего времени пересадка печени была единственным доступным методом патогенетической терапии. В России на момент написания данной статьи (2021 г.) зарегистрирован единственный препарат с доказанной эффективностью для патогенетической терапии ATTR-полинейропатии — Виндакель (тафамидис) [162]. Своевременное назначение тафамидиса достоверно замедляет прогрессирование болезни, улучшает прогноз и качество жизни пациентов. Тафамидис был зарегистрирован в 2011 г. в Европе, а позднее и в Японии, Мексике и Аргентине. В России препарат официально применяется с 2017 г. Согласно инструкции по медицинскому применению, препарат Виндакель (тафами-дис) не имеет ограничений по назначению пациентам с ATTR-полинейропатией в зависимости от стадии болезни [162]. Дестабилизация тетрамерной структуры белка TTR, лежащая в основе заболевания, придает белку проамилоидогенный потенциал, приводя к нарушению его свертываемости и в дальнейшем к патологическому отложению в различных тканях. Тафамидис селективно связывается с белком TTR, кинетически стабилизируя молекулу как дикого, так и мутантного белка TTR, и предотвращая его диссоциацию на мономеры и дальнейшее образование фибрилл и амилоидных отложений [163].

Результаты первого многоцентрового международного рандомизированного плацебоконтролируемого двойного слепого клинического исследования ^х-005) были опубликованы в 2012 г. В исследовании приняли участие 128 пациентов с симптомной ATTR-полиней-ропатией I стадии, имеющих мутацию \al30Met в гене TTR. Эффективность лечения тафамидисом в дозе 20 мг ежедневно оценивалась в течение 18 мес в отношении замедления прогрессирования заболевания наряду с его безопасностью. Еще одной целью исследования была оценка эффективности фармакодина-мической стабилизации мутантного белка ^К Пациенты (п = 128) были рандомизированы в группы

тафамидиса (n = 65) и плацебо (n = 63). Следует отметить, что в дальнейшем 13 человек из каждой группы прекратили участие в исследовании по причине проведения им трансплантации печени, так как на момент начала исследования данный вид лечения их заболевания был уже ранее запланирован. Тафамидис продемонстрировал эффективность в отношении замедления прогрессирования полинейропатии. По сравнению с плацебо в группе тафамидиса были лучшие показатели по шкалам NIS-LL (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs — шкала симптомов невропатии для нижних конечностей) и Norfolk QOL—DN (Norfolk Quality Of Life Questionnaire — Diabetic Neuropathy — Норфолкский опросник качества жизни пациентов с диабетической невропатией). У пациентов, принимавших тафамидис, значительно улучшился нутритив-ный статус (увеличение модифицированного индекса массы тела (мИМТ) [LS Mean ± SE] +39,3 ± 11,5) по сравнению с ухудшающимся мИМТ у пациентов, получавших плацебо (—33,8 ± 11,8;p <0,0001), к 18-му месяцу терапии. Стабилизация мутантного белка TTR наблюдалась у 90 % пациентов. Частота нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах: 4 пациента, получавших препарат, и 3 пациента из группы контроля прекратили участие по причине нежелательных явлений. Наиболее серьезным нежелательным явлением была урогенитальная инфекция, зафиксированная у 2 пациентов, получавших лечение. Среди пациентов, которые выбыли из исследования по причине трансплантации печени, зафиксировано 5 летальных исходов. Данное рандомизированное плацебоконтроли-руемое двойное слепое исследование у пациентов с ATTR-полинейропатией позволило оценить способность тафамидиса стабилизировать тетрамер трансти-ретина и оценить его влияние на клиническую прогрессию в течение 18 мес [164].

В открытом многоцентровом международном исследовании Fx-006 оценивалась длительная эффективность тафамидиса в отношении замедления прогрес-сирования заболевания, а также его переносимость и безопасность у 86 пациентов, завершивших 18-месячное лечение в предыдущем исследовании. Пациенты, распределенные в группу плацебо в базовом исследовании Fx-005, были переведены на тафамидис 20 мг, тогда как пациенты, принимавшие тафамидис 20 мг изначально, продолжали прием препарата. Было отмечено, что у пациентов, уже получавших ранее терапию, эффект в отношении замедления прогрессирова-ния заболевания сохранился и после дополнительных 12 мес лечения. Замедление прогрессирования заболевания наблюдалось и у пациентов, ранее не получавших препарат, однако в несколько меньшей степени. Из этого следует вывод, что эффект тафамидиса в отношении замедления прогрессирования заболевания сохраняется как минимум в течение 30 мес от старта терапии, и начинать терапию следует как можно раньше [165].

Наряду с первым клиническим исследованием препарата (Fx-005) проводилось исследование Fx1A-201, в котором изучалась эффективность тафамидиса у больных ATTR-полинейропатией, имеющих любую мутацию в гене TTR, за исключением Val30Met. Была отмечена эффективность лечения препаратом в дозе 20 мг ежедневно на протяжении 12 мес в отношении замедления прогрессирования заболевания у таких пациентов, а также стабилизация мутантного белка TTR к 6-му месяцу у 18 из 19 участников [166].

Анализ post hoc, сравнивающий результаты исследований Fx-005 и Fx1A-201 с поправкой на исходную тяжесть заболевания, продемонстрировал сопоставимую степень прогрессирования неврологических симптомов у пациентов с мутацией Val30Met и без мутации Val30Met. Степень изменения NIS-LL была сопоставима в 2 этих группах, получавших тафамидис, и значительно менее выражена, чем в группе пациентов с мутацией Val30Met, получавших плацебо. Данные также демонстрируют корреляцию между исходной степенью тяжести и степенью прогрессирования заболевания: чем выше исходный уровень NIS-LL, тем быстрее темп ухудшения. Более того, данный анализ иллюстрирует благоприятный терапевтический эффект тафамидиса вне зависимости от исходной степени тяжести заболевания как у пациентов c мутацией Val30Met, так и у пациентов без мутации Val30Met в равной степени [167]. Таким образом, приведенные данные подтверждают эффективность терапии тафа-мидисом вне зависимости от типа мутации.

В анализ, представляющий собой самую длительную проспективную оценку эффективности и безопасности терапии тафамидисом, были включены пациенты 18—75 лет с ранней стадией морфологически и генетически (Val30Met) верифицированной ATTR-полиней-ропатии, получившие как минимум 1 дозу тафамидиса в исследовании Fx-005 и продолжившие участие в исследовании Fx-006, с базовыми характеристиками NIS-LL<10 перед получением 1-й дозы тафамидиса, и данные мониторинга которых были доступны. Результаты показали существенную отсрочку в развитии симптомов полинейропатии и сохранении нутритив-ного статуса в течение 5,5 года при раннем назначении терапии тафамидисом. Тафамидис, как правило, хорошо переносился. Тип и частота возникающих при лечении нежелательных явлений в этом анализе совпадают с предыдущими, новых побочных эффектов не выявлено. Назначение тафамидиса на ранней стадии ATTR-полинейропатии привело к минимальному про-грессированию заболевания в течение 5,5 года и сопровождалось благоприятным долгосрочным профилем безопасности. Показатель мИМТ значительно не ухудшился при длительном лечении тафамидисом [168].

Проспективное мультицентровое когортное наблюдательное исследование позволило оценить естественное течение болезни и выживаемость при I стадии

Val30Met ATTR-полинейропатии у пациентов, не по- ^ лучающих патогенетического лечения (п = 1771), па- > циентов, которым была выполнена пересадка печени (п = 957), и пациентов, получающих патогенетическое о лечение (тафамидис) (п = 432). Среди группы пациентов с ранней манифестацией заболевания (моложе 50 лет) тафамидис уменьшал риск летального исхода на 91 % (отношение рисков (ОР) 0,09; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,03—0,25; р <0,001) по сравнению с пациентами, не получающими лечение, и на 63 % (ОР 0,37; 95 % ДИ 0,14-1,00; р = 0,05) по сравнению с пациентами, которым была выполнена пересадка печени. В группе с поздней манифестацией заболевания (старше 50 лет) тафамидис снижал риск летального исхода на 82 % (ОР 0,18; 95 % ДИ 0,06-0,49; р = 0,001) по сравнению с пациентами, не получающими лечение. В когорте пациентов с поздней манифестацией заболевания вероятность 10-летней выживаемости после проявления ATTR-полинейропатии составила 49 % (95 % ДИ 39-58) в группе пациентов, не получающих патогенетическую терапию, и 92 % (95 % ДИ 71-98) в группе пациентов, получавших тафамидис [169]. Значительный эффект в отношении замедления прогрессирования неврологического дефицита, предотвращения потери массы тела у пациентов с ATTR-полинейропатией, получавших тафамидис на ранней стадии заболевания, определяет несомненную важность своевременной диагностики ATTR-по-линейропатии.

Таким образом, при установлении диагноза ATTR-полинейропатии при наличии симптомов любой степени выраженности и тяжести вне зависимости от типа мутации в гене TTR рекомендуется назначение патогенетической терапии по жизненным показаниям препаратом тафамидис перорально в дозе 20 мг/сут пожизненно.

Пациентам также рекомендуется назначение симптоматической терапии, которая направлена на устранение таких проявлений ATTR-полинейропатии, как боль, диарея, ортостатическая гипотензия, нарушение мочеиспускания и др., а также на профилактику осложнений болезни (почечная недостаточность, кахексия, присоединение инфекции) [170]. Каждые 6 мес в зависимости от клинических проявлений используются дополнительные методы мониторинга для оценки прогрессиро-вания заболевания. Объем исследований определяется лечащим врачом и привлеченными специалистами (неврологом, кардиологом, гастроэнтерологом, нефрологом, окулистом, реабилитологом). При необходимости назначаются стимуляционное электронейромиографи-ческое исследование, инструментальная оценка вегетативных функций, эхокардиография, электрокардиография, суточное мониторирование электрокардиограммы, исследование уровней мочевины, тропонина, креати-нина, альбумина, натрийуретического пептида В-типа крови, общий анализ мочи.

Референсные центры по ATTR-полинейропатии:

♦ Научный центр неврологии (Москва)

♦ Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова (ММА им. И.М. Сеченова, Москва)

♦ Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева (ММА им. И.М. Сеченова, Москва)

♦ Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова (Москва)

♦ Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова (Москва)

♦ Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург)

♦ Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург)

♦ Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург)

♦ Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова (Санкт-Петербург)

♦ Санкт-Петербургская больница РАН (Санкт-Петербург)

♦ Ленинградская областная клиническая больница (Санкт-Петербург)

♦ Республиканская больница им. В.А. Баранова (Петрозаводск)

♦ Архангельская областная клиническая больница (Архангельск)

♦ Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич (Архангельск)

♦ Клинический кардиологический диспансер (отделение неврологии и генетики) (Сыктывкар)

♦ Медицинский центр «Вита» (Вологда)

♦ Мурманская областная клиническая больница им. П.А. Баяндина (Мурманск)

♦ Медицинский центр «Здоровье» (Великий Новгород)

♦ Псковская областная клиническая больница (Псков)

♦ Клинико-диагностический центр БФУ им. И. Канта (Калининград)

♦ Ростовский государственный медицинский университет (Ростов-на-Дону)

♦ Ростовская областная клиническая больница (Ростов-на-Дону)

♦ Областной консультативно-диагностический центр (Ростов-на-Дону)

♦ Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского (Краснодар)

♦ Клиника Екатерининская (Краснодар)

♦ Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко (Нижний Новогород)

♦ Пензенский институт усовершенствования врачей (Пенза)

♦ Республиканский клинический неврологический центр (Казань)

♦ Республиканская клиническая больница МЗ Республики Татарстан, отделение неврологии (Казань)

♦ Городская клиническая больница № 7, отделение неврологии (Казань)

♦ Межрегиональный клинико-диагностический центр, отделение неврологии (Казань)

♦ Республиканский медико-генетический центр (Уфа)

♦ Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина (медико-генетическая консультация)

♦ Лечебно-диагностический центр «Первая неврология» (Самара)

♦ Неврологический центр «Сибнейромед» (Новосибирск)

♦ Неврологический центр больницы № 34 на Костычева (Новосибирск)

♦ Научно-практический медицинский центр «Инновации и здоровье» (Новосибирск)

♦ Сибирский медицинский центр (Барнаул)

♦ Красноярский краевой медико-генетический центр (Красноярск)

♦ Приморская краевая клиническая больница № 1, отделение неврологии (Владивосток)

Референсные центры по ATTR-кардиомиопатии:

♦ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России (Москва)

♦ Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева (ММА им. И.М. Сеченова, Москва)

♦ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России (Москва)

♦ Первая Градская больница им. Н.И. Пирогова (Москва)

♦ Медицинский научно-образовательный центр МГУ им. М.В. Ломоносова (Москва)

♦ Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова (Москва)

♦ Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова (Санкт-Петербург)

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Бакулина Н.В., Некрасова А.С., Гудко-ва А.Я. и др. Системный амилоидоз: клинические проявления и диагностика. Эффективная фармакотерапия 2020;(16):68-76. [Bakulina N.V., Nekrasov A.S., Gudkova A.Ya. et al. Systemic amyloidosis: clinical manifestations and diagnosis. Effectivnaya pharmacologya = Effective Pharmacology 2020;16(24):68-76. (In Russ.)].

DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-2468-76.

2. Ando Y., Coelho T., Berk J.L. et al. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orph J Rare Dis 2013;8:31.

DOI: 10.1186/1750-1172-8-31.

3. Лысенко (Козловская) Л.В., Рамеев В.В., Моисеев С.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению системного амилоидоза. Клиническая фармакология и терапия 2020;(29):13-24. [Lysenko (Kozlovs-kaya) L.V., Rameev V.V., Moiseev S.V.

et al. Clinical guidelines for diagnosis and treatment of systemic amyloidosis. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Therapy 2020;29(1):13-24. (In Russ.)]. DOI 10.32756/0869-54902020-1-13-24.

4. Bodin K., Ellmerich S., Kahan M.C. et al. Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. Nature 2010;468:93-7.

DOI: 10.1038/nature09494.

5. Rambaran R.N., Serpell L.C. Amyloid fibrils: abnormal protein assembly. Prion 2008;2:112-7.

DOI: 10.4161/pri.2.3.7488.

6. Mold M., Shrive A.K., Exley C. Serum amyloid P component accelerates the formation and enhances the stability of amyloid fibrils in a physiologically significant under-saturated solution

of amyloid-p42. JAD 2012;29:875-81. DOI: 10.3233/jad-2012-120076.

7. Bergkvist L., Richards D.R., Bernardo-Gancedo A. et al. Serum amyloid P component promotes formation of distinct aggregated lysozyme morphologies and reduces toxicity in Drosophila flies expressing F57I lysozyme. PloS One 2020;15:e0227227.

DOI: 10.1371/journal.pone.0227227.

8. Segers-Nolten I., Van Raaij M., Subramaniam V. Biophysical analysis

of amyloid formation. In: Comprehensive Biomaterials II: Biologically inspired and biomolecular materials. Amsterdam: Elsevier, 2017. Pp. 438-451.

9. Picken M.M. The pathology

of amyloidosis in classification: A review. Acta Haematol 2020;143:322-34. DOI: 10.1159/000506696. 10. Benson M.D., Buxbaum J.N., Eisenberg D.S. et al. Amyloid nomenclature 2018: recommendations

by the International Society of Amyloidosis (ISA) nomenclature committee. Amyloid 2018;25:215-9. DOI: 10.1080/13506129.2018.1549825.

11. Conceiçao I., Damy T., Romero M. et al. Early diagnosis of ATTR amyloidosis through targeted follow-up of identified carriers of TTR gene mutations. Amyloid 2019;26:3-9.

DOI: 10.1080/13506129.2018.1556156.

12. Manral P., Reixach N. Amyloidogenic and non-amyloidogenic transthyretin variants interact differently with human cardiomyocytes: insights into early events of non-fibrillar tissue damage. Biosci Rep 2015;35.

DOI: 10.1042/bsr20140155.

13. Sekijima Y. Transthyretin (ATTR) amyloidosis: clinical spectrum, molecular pathogenesis and disease-modifying treatments. J Neurol Neosurg Psych 2015;86:1036-43.

DOI: 10.1136/jnnp-2014-308724.

14. Minnella A.M., Rissotto R., Antoniazzi E. et al. Ocular involvement in hereditary amyloidosis. Genes 2021;12.

DOI: 10.3390/genes12070955.

15. Andrade C. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement

of the peripheral nerves. Brain

1952;75:408-27.

DOI: 10.1093/brain/75.3.408.

16. Planté-Bordeneuve V., Said G. Familial amyloid polyneuropathy.

Lancet Neurol 2011;10:1086-97. DOI: 10.1016/s1474-4422(11)70246-0.

17. Adams D., Koike H., Slama M., Coelho T. Hereditary transthyretin amyloidosis: a model of medical progress for a fatal disease. Nature Rev. Neurology 2019;15:387-404.

DOI: 10.1038/s41582-019-0210-4.

18. Dardiotis E., Koutsou P., Papanicolaou E.Z. et al. Epidemiological, clinical and genetic study of familial amyloidotic polyneuropathy in Cyprus. Amyloid 2009;16:32-7.

DOI: 10.1080/13506120802676948.

19. Reinés J.B., Vera T.R., Martin M.U. et al. Epidemiology of transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy in the Majorcan area: Son Llàtzer Hospital descriptive study. Orph J Rare Dis 2014;9:29. DOI: 10.1186/1750-1172-9-29.

20. Sarafov S., Gospodinova M., Velina V.G. et al. Epidemiology of Familial Amyloid Polyneuropathy in Bulgaria.

Orph J Rare Dis 2015;10:O2. DOI: 10.1186/1750-1172-10-S1-O2.

21. Waddington-Cruz M., Schmidt H., Botteman M.F. et al. Epidemiological and clinical characteristics of symptomatic hereditary transthyretin amyloid polyneuropathy: a global case series. Orph J Rare Dis 2019;14:34.

DOI: 10.1186/s13023-019-1000-1.

22. Schmidt H.H., Waddington-Cruz M., s Botteman M.F. et al. Estimating the global o prevalence of transthyretin familial

amyloid polyneuropathy. Muscle Nerve

2018;57:829-37.

DOI: 10.1002/mus.26034.

23. Adams D., Ando Y., Beirao J.M. et al. Expert consensus recommendations

to improve diagnosis of ATTR amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol 2021;268:2109-22. DOI: 10.1007/s00415-019-09688-0.

24. Planté-Bordeneuve V., Carayol J., Ferreira A. et al. Genetic study

of transthyretin amyloid neuropathies: carrier risks among French and Portuguese families. J Med Genet 2003;40:e120. DOI: 10.1136/jmg.40.11.e120.

25. Hellman U., Alarcon F., Lundgren H.E. et al. Heterogeneity of penetrance

in familial amyloid polyneuropathy, ATTR Val30Met, in the Swedish population. Amyloid 2008;15:181-6. DOI: 10.1080/13506120802193720.

26. Kato-Motozaki Y., Ono K., Shima K. et al. Epidemiology of familial amyloid polyneuropathy in Japan: identification of a novel endemic focus. J Neurol Sci 2008;270:133-40.

DOI: 10.1016/j.jns.2008.02.019.

27. Adams D. Recent advances in the treatment of familial amyloid polyneuropathy. Ther Adv Neurol Dis 2013;6:129-39. DOI: 10.1177/1756285612470192.

28. Suhr O.B., Lundgren E., Westermark P. One mutation, two distinct disease variants: unravelling the impact

of transthyretin amyloid fibril composition. J Int Med 2017;281:337-47. DOI: 10.1111/joim.12585.

29. Yang N.C., Lee M.J., Chao C.C. et al. Clinical presentations and skin denervation in amyloid neuropathy due to transthyretin Ala97Ser. Neurology 2010;75:532-8.

DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181ec7fda.

30. Koike H., Tanaka F., Hashimoto R. et al. Natural history of transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy: analysis of late-onset cases from non-endemic areas. J Neurol Neurosurg Psych 2012;83:152-8.

DOI: 10.1136/jnnp-2011-301299.

31. Mariani L.L., Lozeron P., Théaudin M. et al. Genotype-phenotype correlation and course of transthyretin familial amyloid polyneuropathies in France. Ann Neurol 2015;78:901-16.

DOI: 10.1002/ana.24519.

32. Rapezzi C., Quarta C.C., Obici L. et al. Disease profile and differential diagnosis of hereditary transthyretin-related amyloidosis with exclusively cardiac phenotype: an Italian perspective.

Eur Heart J 2013;34:520-8. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs123.

33. Maurer M.S., Hanna M., Grogan M. et al. Genotype and phenotype of transthyretin cardiac amyloidosis: THAOS (transthyretin amyloid outcome survey). J Am College Cardiol 2016;68:161-72.

DOI: 10.1016/j.jacc.2016.03.596.

34. González-Duarte A., Soto K.C., Martínez-Baños D. et al. Familial amyloidosis with polyneuropathy associated with TTR Ser50Arg mutation. Amyloid 2012;19:171-6.

DOI: 10.3109/13506129.2012.712925.

35. Ihse E., Ybo A., Suhr O. et al. Amyloid fibril composition is related

to the phenotype of hereditary transthyretin V30M amyloidosis. J Pathol 2008;216:253-61. DOI: 10.1002/path.2411.

36. Saelices L., Chung K., Lee J.H. et al. Amyloid seeding of transthyretin by ex vivo cardiac fibrils and its inhibition. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:E6741-e6750. DOI: 10.1073/pnas.1805131115.

37. Suhr O.B., Wixner J., Anan I. et al. Amyloid fibril composition within hereditary Val30Met (p.Val50Met) transthyretin amyloidosis families. PloS One 2019;14:e0211983.

DOI: 10.1371/journal.pone.0211983.

38. Adams D., Cauquil C., Labeyrie C. Familial amyloid polyneuropathy. Curr Op Neurol 2017;30:481-9. DOI: 10.1097/wco.0000000000000476.

39. Martens B., De Pauw M., De Bleecker J.L. Single-centre experience

on transthyretin familial amyloid polyneuropathy: case series and literature review. Acta Neurol Belgica 2018;118:179-85. DOI: 10.1007/s13760-018-0906-z.

40. Finsterer J., Iglseder S., Wanschitz J. et al. Hereditary transthyretin-related amyloidosis. Acta Neurol Scandinavica 2019;139:92-105.

DOI: 10.1111/ane.13035.

41. Gonzalez-Duarte A., Valdés-Ferrer S.I., Cantú-Brito C. Characteristics and natural history of autonomic involvement

in hereditary ATTR amyloidosis: a systematic review. Clin Autonomic Res 2019;29:1-9.

DOI: 10.1007/s10286-019-00630-y.

42. Cardoso M., Coelho T., Mundayat R. Overview of patient demographics and clinical characteristics in THAOS -the transthyretin amyloidosis outcomes survey (P05.067). Neurology 2013;80(7 Suppl):P05.067.

43. Barroso F., Ando Y., González-Duarte A. Autonomic symptoms in transthyretin amyloidosis: an analysis of symptomatic subjects from the THAOS REgistry. Peripheral nerve society meeting

July 8-12, 2017 Sitges, Barcelona, Spain. J Peripheral Nerv Syst 2017;22:226-14. DOI: 10.1111/jns.12225.

44. Mazzeo A., Russo M., Di Bella G. et al. Transthyretin-related familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP): a singlecenter experience in Sicily, an Italian

endemic area. J Neuromusc Dis 2015; 2:S39-S48. DOI: 10.3233/jnd-150091.

45. Gonzalez-Duarte A., Lem-Carrillo M., Cardenas-Soto K. Description of transthyretin S50A, S52P and G47A mutations in familial amyloidosis polyneuropathy. Amyloid 2013;20:221-25.

DOI: 10.3109/13506129.2013.827110.

46. Waddington-Cruz M., Ackermann E.J., Polydefkis M. et al. Hereditary transthyretin amyloidosis: baseline characteristics of patients in the NEURO-TTR trial. Amyloid 2018;25:180-8. DOI: 10.1080/13506129.2018.1503593.

47. Sperry B.W., Reyes B.A., Ikram A. et al. Tenosynovial and cardiac amyloidosis in patients undergoing carpal tunnel release. J Am College Cardiol 2018;72:2040-50.

DOI: 10.1016/j.jacc.2018.07.092.

48. Milandri A., Farioli A., Gagliardi C. et al. Carpal tunnel syndrome in cardiac amyloidosis: implications for early diagnosis and prognostic role across the spectrum of aetiologies. Eur J Heart Failure 2020;22:507-15.

DOI: 10.1002/ejhf.1742.

49. Adams D., Lozeron P., Lacroix C. Amyloid neuropathies. Curr Op Neurol 2012;25:564-72.

DOI: 10.1097/WCO.0b013e328357bdf6.

50. Adams D., Lozeron P., Theaudin M. et al. Regional difference and similarity

of familial amyloidosis with poly-neuropathy in France. Amyloid 2012;19(Suppl 1):61-4. DOI: 10.3109/13506129.2012.685665.

51. Miyake Z., Nakamagoe K., Ezawa N. et al. Late-onset transthyretin (TTR)-familial amyloid polyneuropathy (FAP) with a long disease duration from non-endemic areas in Japan. Int Med (Tokyo, Japan) 2019;58:713-8.

DOI: 10.2169/internalmedicine.1457-18.

52. Cortese A., Vegezzi E., Lozza A. et al. Diagnostic challenges in hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy: avoiding misdiagnosis of a treatable hereditary neuropathy. J Neurol Neurosurg Psych 2017;88:457-8.

DOI: 10.1136/jnnp-2016-315262.

53. Lozeron P., Mariani L.L., Dodet P. et al. Transthyretin amyloid polyneuropathies mimicking a demyelinating polyneuro-pathy. Neurology 2018;91:e143-e152. DOI: 10.1212/wnl.0000000000005777.

54. Théaudin M., Lozeron P., Algalarrondo V. et al. Upper limb onset of hereditary transthyretin amyloidosis is common

in non-endemic areas. Eur J Neurol

2019;26:e497-e436.

DOI: 10.1111/ene.13845.

55. Cappellari M., Cavallaro T., Ferrarini M. et al. Variable presentations of TTR-re-lated familial amyloid polyneuropathy

in seventeen patients. JPNS 2011;16:119-29. DOI: 10.1111/j.1529-8027.2011.00331.x.

56. Goyal N.A., Mozaffar T. Tongue atrophy and fasciculations in transthyretin familial

amyloid neuropathy: an ALS mimicker.

Neurol Genet 2015;1:e18.

DOI: 10.1212/nxg.0000000000000018.

57. Conceiçao I., Gonzalez-Duarte A., Obici L. et al. "Red-flag" symptom clusters in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. JPNS 2016;21:5-9. DOI: 10.1111/jns.12153.

58. Lousada I., Comenzo R.L., Landau H. et al. Patient experience with hereditary and senile systemic amyloidoses: a survey from the Amyloidosis Research Consortium. Orph J Rare Dis 2015;10:P22.

DOI: 10.1186/1750-1172-10-S1-P22.

59. Bonaïti B., Alarcon F., Bonaïti-Pellié C., Planté-Bordeneuve V. Parent-of-origin effect in transthyretin related amyloid polyneuropathy. Amyloid 2009;16:149-50. DOI: 10.1080/13506120903093944.

60. Saporta M.A., Zaros C., Cruz M.W. et al. Penetrance estimation of TTR familial amyloid polyneuropathy (type I)

in Brazilian families. Eur J Neurol 2009;16:337-41.

DOI: 10.1111/j.1468-1331.2008.02429.x.

61. Norgren N., Hellman U., Ericzon B.G. et al. Allele specific expression of the transthyretin gene in swedish patients with hereditary transthyretin amyloidosis (ATTR V30M) is similar between

the two alleles. PloS One 2012;7:e49981. DOI: 10.1371/journal.pone.0049981.

62. Norgren N., Olsson M., Nyström H. et al. Gene expression profile in hereditary transthyretin amyloidosis: differences

in targeted and source organs. Amyloid 2014;21:113-9.

DOI: 10.3109/13506129.2014.894908.

63. Garcia-Pavia P., Rapezzi C., Adler Y. et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement

of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2021; 42:1554-68. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab072.

64. Ruberg F.L., Grogan M., Hanna M. et al. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: JACC state-of-the-art review. J Am College Cardiol 2019;73:2872-91. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.04.003.

65. Maurer M.S., Bokhari S., Damy T. et al. Expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin cardiac amyloidosis. Circulation Heart Failure 2019;12:e006075.

DOI: 10.1161/circheartfailure.119.006075.

66. Gonzalez-Lopez E., Lopez-Sainz Â., Garcia-Pavia P. Diagnosis and treatment of transthyretin cardiac amyloidosis. progress and hope. Revista Espanola

de Crdiologia (English edn)

2017;70:991-1004.

DOI: 10.1016/j.rec.2017.05.036.

67. Lane T., Fontana M., Martinez-Naharro A. et al. Natural history, quality of life,

and outcome in cardiac transthyretin amyloidosis. Circulation 2019;140:16-26. DOI: 10.1161/circulationaha.118.038169.

68. Donnelly J.P., Hanna M. Cardiac amyloidosis: an update on diagnosis

and treatment. Cleveland Clin J Med 2017;84:12-26. DOI: 10.3949/ccjm.84.s3.02.

69. Nakagawa M., Sekijima Y., Yazaki M.

et al. Carpal tunnel syndrome: a common initial symptom of systemic wild-type ATTR (ATTRwt) amyloidosis. Amyloid 2016;23:58-63.

DOI: 10.3109/13506129.2015.1135792.

70. Ternacle J., Bodez D., Guellich A. et al. Causes and consequences of longitudinal LV dysfunction assessed by 2D strain echocardiography in cardiac amyloidosis. JACC Cardiovasc Imagining 2016;9:126-38. DOI: 10.1016/j. jcmg.2015.05.014.

71. Dubrey S.W., Hawkins P.N., Falk R.H. Amyloid diseases of the heart: assessment, diagnosis, and referral. Heart 2011;97:75-84. DOI: 10.1136/hrt.2009.190405.

72. Mohammed S.F., Mirzoyev S.A., Edwards W.D. et al. Left ventricular amyloid deposition in patients with heart failure and preserved ejection fraction. JACC Heart Failure 2014;2:113-22. DOI: 10.1016/j.jchf.2013.11.004.

73. Pinney J.H., Whelan C.J., Petrie A. et al. Senile systemic amyloidosis: clinical features at presentation and outcome.

J Am Heart Assoc 2013;2:e000098. DOI: 10.1161/jaha.113.000098.

74. Rozenbaum M.H., Large S., Bhambri R. et al. Impact of delayed diagnosis and misdiagnosis for patients with trans-thyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM): a targeted literature review. Cardiol Ther 2021;10:141-59.

DOI: 10.1007/s40119-021-00219-5.

75. Jacobson D.R., Gorevic P.D., Buxbaum J.N. A homozygous transthyretin variant associated with senile systemic amyloidosis: evidence for a late-onset disease of genetic etiology. Am J Hum Genet 1990;47:127-36.

76. Rowczenio D.M., Noor I., Gillmore J.D. et al. Online registry for mutations

in hereditary amyloidosis including nomenclature recommendations. Hum Mut 2014;35:E2403-E2412. DOI: 10.1002/humu.22619.

77. Quarta C.C., Buxbaum J.N., Shah A.M. et al. The amyloidogenic V122I transthyretin variant in elderly black Americans. New Eng J Med 2015;372:21-9. DOI: 10.1056/NEJMoa1404852.

78. González-López E., Gallego-Delgado M., Guzzo-Merello G. et al. Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause

of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2015;36:2585-94. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv338.

79. Fontana M., Banypersad S.M., Treibel T.A. et al. Native T1 mapping

in transthyretin amyloidosis. JACC Cardiovasc Imagining 2014;7:157-65. DOI: 10.1016/j.jcmg.2013.10.008.

80. Maurer M.S. Noninvasive identification of ATTRwt cardiac amyloid: The re-emergence of nuclear cardiology.

Am J Med 2015;128:1275-80. DOI: 10.1016/j.amjmed.2015.05.039.

81. Beirao I., Lobato L., Costa P.M. et al. Kidney and anemia in familial amyloidosis type I. Kidney Int 2004;66:2004-9. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2004.00971.x.

82. Moreira C.L., Rocha A., Santos J. et al. The ever-growing understanding

of transthyretin amyloidosis nephropathy.

Amyloid 2017;24:117-8.

DOI: 10.1080/13506129.2017.1293645.

83. Lobato L., Beirao I., Silva M. et al. Endstage renal disease and dialysis

in hereditary amyloidosis TTR V30M: presentation, survival and prognostic factors. Amyloid 2004;11:27-37. DOI: 10.1080/13506120410001673884.

84. Yoshimura Y., Kuwabara T., Shiraishi N. et al. Transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy found with abnormal urinalysis at a general health checkup. Nephrology (Carlton) 2016;21:341-2.

DOI: 10.1111/nep.12610.

85. Xu J., Yang M., Pan X. et al. Transthyretin-related hereditary amyloidosis with recurrent vomiting and renal insufficiency as the initial presentation. Medicine 2017;96. DOI: 10.1097/md.0000000000005737.

86. Lobato L., Beirao I., Silva M. et al. Familial ATTR amyloidosis: microalbuminuria as a predictor of symptomatic disease and clinical nephropathy. Nephrol Dial Transpl 2003;18:532-8.

DOI: 10.1093/ndt/18.3.532.

87. Rocha A., Silva A., Cardoso M. et al. Transthyretin (ATTR) amyloidosis nephropathy: lessons from a TTR stabilizer molecule. Amyloid 2017;24:81-2.

DOI: 10.1080/13506129.2016.1277697.

88. Lobato L. Portuguese-type amyloidosis (transthyretin amyloidosis, ATTR V30M). J Nephrol 2003;16:438-42.

89. Lobato L., Rocha A. Transthyretin amyloidosis and the kidney.

Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1337-46. DOI: 10.2215/cjn.08720811.

90. Lobato L., Beirao I., Guimaraes S.M. et al. Familial amyloid polyneuropathy type I (Portuguese): distribution

and characterization of renal amyloid deposits. Am J Kidney Dis 1998;31:940-6. DOI: 10.1053/ajkd.1998.v31.pm9631837.

91. Oguchi K., Takei Y., Ikeda S. Value

of renal biopsy in the prognosis of liver transplantation in familial amyloid polyneuropathy ATTR Val30Met patients. Amyloid 2006;13:99-107. DOI: 10.1080/13506120600722662.

92. Takahashi K., Sakashita N., Ando Y. et al. Late onset type I familial amyloidotic polyneuropathy: presentation of three autopsy cases in comparison with 19 autopsy cases of the ordinary type. Pathol Int 1997;47:353-9. DOI: 10.1111/ j.1440-1827.1997.tb04508.x.

93. Rubinger D., Sapoznikov D., Pollak A. et al. Heart rate variability during chronic hemodialysis and after renal transplan-

tation: studies in patients without

and with systemic amyloidosis. J Am Soc o

Nephrol 1999;10:1972-81.

DOI: 10.1681/asn.V1091972.

94. Suhr O.B., Herlenius G., Friman S., o Ericzon B.G. Liver transplantation for hereditary transthyretin amyloidosis. Liver Transpl 2000;6:263-76.

DOI: 10.1053/lv.2000.6145.

95. Saraiva M.J., Costa P.P., Birken S., Goodman D.S. Presence of an abnormal transthyretin (prealbumin) in Portuguese patients with familial amyloidotic polyneuropathy. Trans Assoc Am Physicians 1983;96:261-70.

96. Liu J.Y., Guo Y.J., Zhou C.K. et al. Clinical and histopathological features of familial amyloidotic polyneuropathy with transthyretin Val30Ala in a Chinese family. J Neurol Sci 2011;304:83-6. DOI: 10.1016/j.jns.2011.02.005.

97. Lim A., Prokaeva T., McComb M.E. et al. Identification of S-sulfonation

and S-thiolation of a novel transthyretin Phe33Cys variant from a patient diagnosed with familial transthyretin amyloidosis. Protein Sci 2003;12:1775-85. DOI: 10.1110/ps.0349703.

98. Gafni J., Fischel B., Reif R. et al. Amyloidotic polyneuropathy in a Jewish family. Evidence for the genetic heterogeneity of the lower limb familial amyloidotic neuropathies. Quarterly

J Med 1985;55:33-44.

99. Pelo E., Da Prato L., Ciaccheri M. et al. Familial amyloid polyneuropathy

with genetic anticipation associated to a gly47glu transthyretin variant in an Italian kindred. Amyloid 2002;9:35-41. DOI: 10.3109/13506120209072443.

100. Booth D., Soutar A., Hawkins P. et al. Three new amyloidogenic transthyretin gene mutations advantages of direct sequencing. New York: Parthenon Publishing Group Inc., 1993.

101. Holmgren G., Hellman U., Anan I. et al. Cardiomyopathy in Swedish patients with the Gly53Glu and His88Arg transthyretin variants. Amyloid 2005;12:184-8.

DOI: 10.1080/13506120500223126.

102. Booth D.R., Gillmore J.D., Persey M.R. et al. Transthyretin Ile73Val is associated with familial amyloidotic polyneuropathy in a Bangladeshi family. Mutations in brief No. 158. Online Hum Mut 1998;12:135. DOI: 10.1002/(sici)1098-1004(1998)12: 2<135::Aid-humu10>3.0.Co;2-6.

103. Wallace M.R., Dwulet F.E., Williams E.C. et al. Identification of a new hereditary amyloidosis prealbumin variant, Tyr-77, and detection of the gene by DNA analysis. J Clin Invest 1988;81:189-93. DOI: 10.1172/jci113293.

104. Riboldi G., Del Bo R., Ranieri M. et al. Tyr78Phe transthyretin mutation

with predominant motor neuropathy as the initial presentation. Case Rep Neurol 2011;3:62-8. DOI: 10.1159/000324925.

105. Kristen A.V., Ehlermann P., Helmke B. et al. Transthyretin valine-94-alanine, a novel variant associated with late-onset systemic amyloidosis with cardiac involvement. Amyloid 2007;14:283-7. DOI: 10.1080/13506120701616383.

106. De Lucia R., Mauro A., Di Scapio A. et al. A new mutation on the transthyretin gene (Ser112 to Ile) causes an amyloid neuropathy with severe cardiac impairment. Clin Neuropathol 1993;12.

107. Bergström J., Patrosso M.C., Colussi G. et al. A novel type of familial transthyretin amyloidosis, ATTR Asn124Ser, with co-localization of kappa light chains. Amyloid 2007;14:141-5. DOI: 10.1080/13506120701259895.

108. Никитина Е.Н., Воробьева О.А. Семейный транстиретиновый амилоидоз: мини-обзор и описание трех случаев среди членов одной семьи. Нефрология и диализ 2018;(20):312-23. [Nikitina E.N., Vorobieva O.A. Familial transthyretin amyloidosis: a mini-review and description of three cases among members of the same family. Nephrologiya i dializ = Nephrology and Dialysis 2018;(20):312-23. (In Russ.)]

DOI: 10.28996/2618-9801-2018-3-312-323.

109. Martins A.C., Rosa A.M., Costa E. et al. Ocular manifestations and therapeutic options in patients with familial amyloid polyneuropathy: a systematic review. Biomed Res Int 2015;2015:282405. DOI: 10.1155/2015/282405.

110. Beirao J.M., Malheiro J., Lemos C. et al. Ophthalmological manifestations

in hereditary transthyretin (ATTR V30M) carriers: a review of 513 cases. Amyloid 2015;22:117-22.

DOI: 10.3109/13506129.2015.1015678.

111. Yoshinaga T., Yazaki M., Kametani F. et al. Marked biochemical difference

in amyloid proportion between intra- and extraocular tissues in a liver-transplanted patient with hereditary ATTR amyloidosis. Amyloid 2017;24:17-23. DOI: 10.1080/13506129.2016.1276055.

112. Beirao J.M., Malheiro J., Lemos C. et al. Impact of liver transplantation

on the natural history of oculopathy in Portuguese patients with transthyretin (V30M) amyloidosis. Amyloid 2015;22:31-5.

DOI: 10.3109/13506129.2014.989318.

113. Haraoka K., Ando Y., Ando E. et al. Amyloid deposition in ocular tissues of patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP). Amyloid 2002;9:183-9.

DOI: 10.3109/13506120209114820.

114. Beirao M., Matos E., Beirao I. et al. No ocular involvement in familial amyloidotic polyneuropathy ATTR V30M domino liver recipients. Transpl Int 2012;25:646-51.

DOI: 10.1111/j.1432-2277.2012.01467.x.

115. Liepnieks J.J., Phan A.D., Wise R.J. et al. Biochemical characterization of vitreous amyloid formed after liver transplantation.

Amyloid 2016;23:136-7.

DOI: 10.3109/13506129.2016.1165197.

116. Hara R., Kawaji T., Ando E. et al. Impact of liver transplantation on transthyretin-related ocular amyloidosis in Japanese patients. Arch Ophthalmol (Chicago, Ill: 1960) 2010;128:206-10.

DOI: 10.1001/archophthalmol.2009.390.

117. Ando E., Ando Y., Okamura R. et al. Ocular manifestations of familial amyloidotic polyneuropathy type I: long-term follow up. Brit J Ophtalmol 1997;81:295-8. DOI: 10.1136/bjo.81.4.295.

118. Dermarkarian C.R., Bhatt A., Chévez-Barrios P., Allen R.C. Bilateral acquired nasolacrimal duct obstruction secondary to amyloidosis in a 15-year-old. J AAPOS 2021;25:126-8.

DOI: 10.1016/j.jaapos.2020.11.011.

119. Dodd M.U., Wolkow N., Cunnane M.E. et al. Isolated orbital amyloidosis causing internal and external ophthalmoplegia.

J AAPOS 2020;24:48-51.e41. DOI: 10.1016/j.jaapos.2019.11.003.

120. Kang S., Dehabadi M.H., Rose G.E. et al. Ocular amyloid: adnexal and systemic involvement. Orbit (Amsterdam, Netherlands) 2020;39:13-7.

DOI: 10.1080/01676830.2019.1594988.

121. Wixner J., Mundayat R., Karayal O.N. et al. THAOS: gastrointestinal manifestations of transthyretin amyloidosis - common complications of a rare disease. Orph J Rare Dis 2014;9:61. DOI: 10.1186/1750-1172-9-61.

122. Freudenthaler S., Hegenbart U., Schönland S. et al. Amyloid in biopsies of the gastrointestinal tract-a retrospective observational study on 542 patients. Virch Arch 2016;468:569-77.

DOI: 10.1007/s00428-016-1916-y.

123. Yoshimatsu S., Ando Y., Terazaki H. et al. Endoscopic and pathological manifestations of the gastrointestinal tract in familial amyloidotic polyneuropathy type I (Met30). J Int Med 1998;243:65-72. DOI: 10.1046/j.1365-2796.1998.00247.x.

124. Wixner J., Karling P., Rydh A. et al. Gastric emptying in hereditary transthyretin amyloidosis: the impact of autonomic neuropathy. Neurogastro-enterol Motil 2012;24:e1111-e1568. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2012.01991.x.

125. Obayashi K., Olsson M., Anan I. et al. Impact of serotonin transporter

and catechol-O-methyl transferase genes polymorphism on gastrointestinal dysfunction in Swedish and Japanese familial amyloidotic polyneuropathy patients. Clin Chim Acta 2008;398:10-4. DOI: 10.1016/j.cca.2008.07.033.

126. Tashima K., Suhr O.B., Ando Y. et al. Gastrointestinal dysfunction in familial amyloidotic polyneuropathy (ATTR Val30Met) - comparison of Swedish and Japanese patients. Amyloid 1999;6:124-9. DOI: 10.3109/13506129909007313.

127. Conceiçao I. Clinical features of TTR-FAP in Portugal. Amyloid 2012;19(Suppl 1):71-2. DOI: 10.3109/13506129.2012.673184.

128. Suhr O.B., Svendsen I.H., Andersson R. et al. Hereditary transthyretin amyloidosis from a Scandinavian perspective.

J Int Med 2003;254:225-35.

DOI: 10.1046/j.1365-2796.2003.01173.x.

129. Gertz M., Adams D., Ando Y. et al. Avoiding misdiagnosis: expert consensus recommendations for the suspicion

and diagnosis of transthyretin amyloidosis for the general practitioner. BMC Family Practice 2020;21:198. DOI: 10.1186/s12875-020-01252-4.

130. Allen J.A. The misdiagnosis of CIDP: a review. Neurol Ther 2020;9:43-54. DOI: 10.1007/s40120-020-00184-6.

131. Damy T., Costes B., Hagege A.A. et al. Prevalence and clinical phenotype

of hereditary transthyretin amyloid cardiomyopathy in patients with increased left ventricular wall thickness. Eur Heart J 2016;37:1826-34. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv583.

132. Parato V.M., Antoncecchi V., Sozzi F. et al. Echocardiography diagnosis

of the different phenotypes of hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovasc Ultrasound 2016;14:30. DOI: 10.1186/s12947-016-0072-5.

133. Rapezzi C., Lorenzini M., Longhi S. et al. Cardiac amyloidosis: the great pretender. Heart Failure Rev 2015;20:117-24. DOI: 10.1007/s10741-015-9480-0.

134. Gustavsson S., Granäsen G., Grönlund C. et al. Can echocardiography and ECG discriminate hereditary transthyretin V30M amyloidosis from hypertrophic cardiomyopathy? Amyloid 2015;22:163-70. DOI: 10.3109/13506129.2015.1037831.

135. Koike H., Hashimoto R., Tomita M. et al. Diagnosis of sporadic

transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy: a practical analysis. Amyloid 2011;18:53-62. DOI: 10.3109/13506129.2011.565524.

136. Наумова Е.С., Никитин С.С., Адян Т.А. и др. Клинический случай транстире-тинового амилоидоза с задержкой верификации диагноза у полностью обследованной больной. Нервно-мышечные болезни 2018;8(1):46-52. [Naumova E.S., Nikitin S.S., Adyan Т.А. et al. Misdiagnosed case of TTR amyloidosis in a fully investigated patient. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2018;8(1):46-52

(In Russ.)]. DOI: 10.17650/2222-87212018-8-1-46-52.

137. Westermark P., Westermark G.T.,

Suhr O.B., Berg S. Transthyretin-derived amyloidosis: probably a common cause of lumbar spinal stenosis. Upsala J Med Sci 2014;119:223-8. DOI: 10.3109/03009734.2014.895786.

138. Luigetti M., Romozzi M., Bisogni G. et al. hATTR Pathology: Nerve Biopsy Results from Italian Referral Centers. Brain Sci 2020;10.

DOI: 10.3390/brainsci10110780.

139. Fine N.M., Arruda-Olson A.M., Dispenzieri A. et al. Yield of noncardiac

biopsy for the diagnosis of transthyretin cardiac amyloidosis. Am J Cardiol 2014;113:1723-7. DOI: 10.1016/j.amjcard.2014.02.030.

140. Jinno Y., Matsumoto T., Kamei T. et al. Localization of the human prealbumin gene to 18p11.1-q12.3 by gene dose effect study of Southern blot hybridization. Jpn J Hum Genet 1986;31:243-8. DOI: 10.1007/BF01870754.

141. Sparkes R.S., Sasaki H., Mohandas T. et al. Assignment of the prealbumin (PALB) gene (familial amyloidotic polyneuropathy) to human chromosome region 18q11.2-q12.1. Hum Genet 1987;75:151-4.

DOI: 10.1007/bf00591077.

142. Wallace M.R., Naylor S.L., Kluve-Beckerman B. et al. Localization of the human prealbumin gene

to chromosome 18. Biochem Biophysical

Res Comm 1985;129:753-8.

DOI: 10.1016/0006-291x(85)91956-4.

143. Sasaki H., Yoshioka N., Takagi Y., Sakaki Y. Structure of the chromosomal gene for human serum prealbumin. Gene 1985;37:191-7.

DOI: 10.1016/0378-1119(85)90272-0.

144. Mita S., Maeda S., Shimada K., Araki S. Cloning and sequence analysis of cDNA for human prealbumin. Biochem Biophysical Res Comm 1984;124:558-64. DOI: 10.1016/0006-291x(84)91590-0.

145. Sequence Variant Nomenclature. Available at: http://varnomen.hgvs.org/.

146. QIAGEN Digital Insights. Available at: https://portal.biobase-international.com/ hgmd/pro/gene.php?gene=ttr.

147. Sekijima Y., Hammarstrom P., Matsumura M. et al. Energetic characteristics

of the new transthyretin variant A25T may explain its atypical central nervous system pathology. Lab Invest 2003;83:409-17.

148. Sekijima Y. Recent progress in the understanding and treatment of transthyretin amyloidosis. J Clin Pharm Ther 2014; 39:225-33. DOI: 10.1111/jcpt.12145.

149. Sekijima Y., Wiseman R.L., Matteson J.

et al. The biological and chemical basis for tissue-selective amyloid disease. Cell 2005;121:73-85. DOI: 10.1016/j.cell.2005.01.018.

150. Connors L.H., Lim A., Prokaeva T. et al. Tabulation of human transthyretin (TTR) variants, 2003. Amyloid 2003;10:160-84. DOI: 10.3109/13506120308998998.

151. gnomAD. Genome Aggregation Database. Available at: http://gnomad.broadinstitute. org/.

152. Dorbala S., Ando Y., Bokhari S. et al. ASNC/AHA/ASE/EANM/HFSA/ISA/ SCMR/SNMMI expert consensus recommendations for multimodality imaging in cardiac amyloidosis: Part 1

of 2-evidence base and standardized methods of imaging. J Nucl Cardiol 2019;26:2065-123. DOI: 10.1007/s12350-019-01760-6.

153. Parman Y., Adams D., Obici L. et al. Sixty years of transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) in Europe: where are we now? A European network approach to defining the epidemiology and management patterns for TTR-FAP. Curr Op Neurol 2016;29(Suppl 1):S3-S13. DOI: 10.1097/wco.0000000000000288.

154. Saraiva M.J., Birken S., Costa P.P., Goodman D.S. Amyloid fibril protein in familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Definition of molecular abnormality in transthyretin (prealbumin). J Clin Invest 1984;74:104-19.

DOI: 10.1172/jci111390.

155. Harding J., Skare J., Skinner M. A second transthyretin mutation at position 33 (Leu/Phe) associated with familial amyloidotic polyneuropathy. Biochim Biophys Acta 1991;1097(3):183-6. DOI: 10.1016/0925-4439(91)90033-6.

156. Lavigne-Moreira C., Marques V.D., Goncalves M.V.M. et al. The genetic heterogeneity of hereditary transthyretin amyloidosis in a sample of the Brazilian population. JPNS 2018;23:134-7. DOI: 10.1111/jns.12259.

157. Yamashita T., Ueda M., Misumi Y. et al. Genetic and clinical characteristics

of hereditary transthyretin amyloidosis in endemic and non-endemic areas: experience from a single-referral center in Japan. J Neurol 2018;265:134-40. DOI: 10.1007/s00415-017-8640-7.

158. Carr A.S., Pelayo-Negro A.L., Evans M.R. et al. A study of the neuropathy associated with transthyretin amyloidosis (ATTR) in the UK. J Neurol Neurosurg Psych 2016;87:620-7.

DOI: 10.1136/jnnp-2015-310907.

159. Zhen D.B., Swiecicki P.L., Zeldenrust S.R. et al. Frequencies and geographic distributions of genetic mutations

in transthyretin- and non-transthyretin-related familial amyloidosis. Clin Genet 2015;88:396-400. DOI: 10.1111/cge.12500.

160. Leung N., Nasr S.H., Sethi S. How I treat amyloidosis: the importance of accurate diagnosis and amyloid typing. Blood 2012;120:3206-13.

DOI: 10.1182/blood-2012-03-413682.

161. Treglia G., Glaudemans A.W.J.M., Bertagna F. et al. Diagnostic accuracy of bone scintigraphy in the assessment of cardiac transthyretinrelated amyloidosis: a bivariate meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018;45(11):1945-55.

DOI: 10.1007/s00259-018-4013-4.

162. Инструкция по медицинскому применению препарата Виндакель ЛП-004181. [Instructions for medical use of the drug Vyndaqel LP-004181.

(In Russ.)].

163. Waddington Cruz M., Benson M.D. A review of tafamidis for the treatment of transthyretin-related amyloidosis. Neuro Ther 2015;4:61-79.

DOI: 10.1007/s40120-015-0031-3.

164. Coelho T., Maia L.F., Martins da Silva A. et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2012;79:785-92. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182661eb1.

165. Coelho T., Maia L.F., da Silva A.M. et al. Long-term effects of tafamidis

for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol 2013;260:2802-14. DOI: 10.1007/s00415-013-7051-7.

166. Merlini G., Planté-Bordeneuve V., Judge D.P. et al. Effects of tafamidis

on transthyretin stabilization and clinical outcomes in patients with non-Val30Met transthyretin amyloidosis. J Cardiovasc Transl Res 2013;6:1011-20. DOI: 10.1007/s12265-013-9512-x.

167. Gundapaneni B.K., Sultan M.B., Keohane D.J., Schwartz J.H. Tafamidis delays neurological progression comparably across Val30Met and non-Val30Met genotypes in transthyretin familial amyloid polyneuropathy.

Eur J Neurol 2018;25:464-8. DOI: 10.1111/ene.13510.

168. Waddington Cruz M., Amass L., Keohane D., Schwartz J., Li H., Gundapaneni B. Early intervention with tafamidis provides long-term (5.5-year) delay of neurologic progression in transthyretin hereditary amyloid polyneuropathy. Amyloid 2016;23:178-83.

DOI: 10.1080/13506129.2016.1207163.

169. Coelho T., Inês M., Conceiçao I. et al. Natural history and survival in stage 1 Val30Met transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2018;91:e1999-e2009.

DOI: 10.1212/wnl.0000000000006543.

170. Супонева Н.А., Ризванова А.С., Белова Н.В. Современные представления о лечении пациентов с транстире-тиновой семейной амилоидной полиневропатией. Нервные болезни 2019;(2):18-24. [Suponeva N.A, Rizvanova A.S., Belova N.V. Current views on the treatment of patients

with transthyretin familial amyloid poly-neuropathy. Nervnye bolezni = Neuro-muscular Disorders 2019;(2):18-24. (In Russ.)].

DOI: 10.24411/2226-0757-2019-12100.

Вклад авторов

С.С. Никитин, С.Н. Бардаков, Н.А. Супонева: концепция статьи, обзор литературы по теме статьи, написание текста рукописи, проверка интеллектуального содержания статьи;

Т.А. Адян, И.В. Жиров, Д.А. Гришина, Р.В. Деев: обзор литературы по выбранному разделу, написание текста рукописи. Authors' contributions

S.S. Nikitin, S.N. Bardakov, N.A. Suponeva: article's conception, reviewing of publications of the article's theme; writing the article, verification of critically important intellectual content;

T. A. Adyan, I.V. Zhirov, D.A. Grishina, R.V. Deev: review of the literature on the selected section, writing the article.

ORCID авторов / ORCID of authors

С.С. Никитин / S.S. Nikitin: https://orcid.org/0000-0003-3292-2758 С.Н. Бардаков / S.N. Bardakov: https://orcid.org/0000-0002-3804-6245 Н.А. Супонева / N.A. Suponeva: https://orcid.org/0000-0003-3956-6362 И.В. Жиров / I.V. I.V. Zhirov: https://orcid.org/0000-0002-4066-2661 Т.А. Адян /T.A. Adyan: https://orcid.org/0000-0002-7714-9538 Д.А. Гришина / D.A. Grishina: https://orcid.org/0000-0002-7924-3405 Р.В. Деев / R.V. Deev: https://orcid.org/0000-0001-8389-3841

Конфликт интересов. Статья подготовлена С.С. Никитиным, С.Н. Бардаковым, Н.А. Супоневой, И.В. Жировым, Т.А. Адян, Д.А. Гришиной, Р.В. Деевым при финансовой поддержке компании «Пфайзер». В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от позиции компании «Пфайзер».

Conflict of interests. The article was prepared by S.S. Nikitin, S.N. Bardakov, N.A. Suponeva, I.V Zhirov, T.A. Adyan, D.A. Grishina, R.V. Deev with financial support from Pfizer. The article expresses the position of the authors, which may differ from the position of Pfizer.

Статья поступила: 13.10.2021. Принята к публикации: 22.11.2021. Article submitted: 13.10.2021. Accepted for publication: 22.11.2021.