CC BY
167
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 5, 2016 DOI: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-5-305-312
A CASE REPORT
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.8-02:616-003.821-055.5/.7
Зиновьева О.Е.1, Умари Д.А.2, Солоха О.А.2, Яхно Н.Н.1'23
АМИЛОИДНАЯ НЕВРОПАТИЯ У ПАЦИЕНТА С ТРАНСТИРЕТИНОВЫМ СЕМЕЙНЫМ АМИЛОИДОЗОМ
ТБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета; 2Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова;
3 Научно-исследовательский отдел неврологии научно-исследовательского центра, 119021, Москва, ул. Россолимо, 11
Представлено описание случая амилоидной невропатии у пациента с транстиретиновым семейным амилоидо-зом. Рассмотрены клинические проявления заболевания в виде прогрессирующей сенсорно-моторной и автономной невропатии. Клинический диагноз «транстиретиновый амилоидоз» подтвержден в соответствии с международными рекомендациями при иммуногистохимическом и молекулярно-генетическом исследованиях. Однако диагноз был установлен на поздней стадии TTR-АПН, когда возможности лечения ограничиваются симптоматической терапией. На основании анализа литературных данных обсуждаются вопросы клинической, иммуно-гистохимической и молекулярно-генетической диагностики транстиретиновой амилоидной невропатии, а также современные методы патогенетической терапии. Информированность врачей об особенностях клинических проявлений транстиретинового амилоидоза, имеющихся диагностических возможностях позволит сократить время поиска и устанавливать точный диагноз на ранних стадиях заболевания, когда возможно эффективное патогенетическое лечение. Разработка и внедрение в практику новых методов фармакотерапии, эффективных в том числе на поздних стадиях TTR-АПН, позволят увеличить продолжительность жизни пациентов и улучшить ее качество.
Ключевые слова: транстиретиновый амилоидоз; амилоидная невропатия; диагностика; лечение.
Для цитирования: Зиновьева О.Е., Умари Д.А., Солоха О.А., Яхно Н.Н. Амилоидная невропатия у пациента с транстиретиновым семейным амилоидозом. Неврологический журнал. 2016; 21 (5): 305-312. DOI http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2016-21-5-305-312.
Для корреспонденции: Зиновьева Ольга Евгеньевна - д-р мед. наук, проф. каф. нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, e-mail: zinovyevaolga@ yandex.ru
Zinovyeva O.E.1, Umari D.A.2, Solokha O.A.2, Yakhno N.N.1,2 3
AMYLOIDAL NEUROPATHY IN THE PATIENT WITH TRANSTHYRETIN FAMILIAL AMYLOIDOSIS
'I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Neurological and neurosurgery department;
2Clinic of Nervous Diseases named after A.Ya. Kozhevnikov, Moscow
3Russian Federation, 119121, Moscow, Rossolimo str. 11, Russia
The article presents a case report of amyloidal neuropathy in a patient with transthyretin familial amyloidosis. The symptoms of the disease such as progressive sensory, motor and autonomic neuropathy are considered. The diagnosis of transthyretin amyloidosis is proved in consistent with the international recommendations with use of immunohystochemical and molecular-genetic researches. But the diagnosis was confirmed on the late stage of the disease when treatment opportunities are limited by symptomatic therapy. Based upon literature review the aspects of clinical, immunohistochemical and molecular-genetic diagnosis of transthyretin amyloidal neuropathy and modern pathogenetic treatment are discussed. Awareness ofphysicians about peculiarities of symptoms of transthyretin amyloidosis and diagnostic opportunities will decrease diagnostic time and let diagnosis the disease on its early stage when pathogenetic effective treatment is possible. Elaboration and practical application of new effective treatment opportunities, especially on the late stages, will help to elongate lifetime and improve the quality of life of the patients.
Keywords: transthyretin amyloidosis, amyloidal neuropathy, diagnosis, treatment
For citation: Zinovyeva O.E., Umari D.A., Solokha O.A., Yakhno N.N. Amyloidal neuropathy in the patient with transthyretin familial amyloidosis. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2016; 21 (5): 305312 (Russian). DOI http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2016-21-5-305-312.
For correspondence: Zinovyeva Olga Yevgenyevna - MD, PhD, Assistant Professor of the department of nervous diseases and neurosurgery of I.M. Sechenov First Moscow state medical university, Rossolimo str., bui 11. 119021, Moscow, Russia, e-mail: zinovyevaolga@yandex.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 05.05.16 Accepted 07.10.16
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 5, 2016
РО!: И«р://с±< .огд/10.18821/1560-9545-2016-21-5-4-305-312
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
Амилоидоз - группа заболеваний, основным признаком которых служит отложение в органах и тканях специфического белка амилоида. Выделяют локальные и системные формы амилоидоза. К последним относят: первичный (идиопатиче-ский) AL-амилоидоз, реактивный (вторичный) АА-амилоидоз, диализный А Р2М-амилоидоз и АТ^-транстиретиновый амилоидоз. АТ^ включает случаи семейной транстиретиновой полиневропатии, для которой характерен аутосомно-доминантный тип наследования, и системный старческий амило-идоз [1-3].
Семейная амилоидная невропатия развивается в результате мутации гена, кодирующего синтез транспортного белка транстиретина (Т^). Этот белок служит переносчиком тироксина и ретинола, отчего и происходит его название. Известно более 80 мутаций гена TTR, большинство из которых нарушают стабильность белка и оказываются амилоидоген-ными. Для их выявления используют метод прямой ДНК-диагностики (секвенирование гена). В случаях старческого амилоидоза происходят возрастные изменения исходно нормальной структуры транстире-тина, в результате которых повышается его амилои-догенность [4-6]. Частота АТ^ среди других форм системного амилоидоза составляет около 2% [7]. При АТ^ ранним и ведущим клиническим проявлением служит прогрессирующая сенсорно-моторная и автономная невропатия [8-11]. Однако АТ^ - не единственный тип амилоидоза, при котором страдает нервная система. Известно, что при AL-типе ами-лоидоза поражения периферической нервной системы в виде прогрессирующей полиневропатии встречаются в 17% случаев, а у 20% пациентов выявляют синдром запястного канала [1, 7]. В целом для случаев системного амилоидоза характерен полиморфизм клинических проявлений, так как вовлекаются различные органы и системы, что нередко затрудняет диагностику, и заболевание часто не диагностируют вплоть до поздних стадий с развитием кардиомиопа-тии и хронической почечной недостаточности, когда возможности терапии значительно ограничены.
Приводим наблюдение спорадического случая транстиретинового семейного амилоидоза с поражением соматической и автономной периферической нервной системы.
Пациент Р., 58 лет, инвалид 2-й группы, не работает. Поступил в клинику с жалобами на ощущение онемения и жгучие боли в руках, ногах и в области передней брюшной стенки; чередование диареи и запоров, недержание мочи, импотенцию; нарушение потоотделения; эпизоды дурноты, «потемнения в глазах», утраты сознания, возникающие в положении стоя и сидя; снижение остроты зрения на левый глаз; снижение массы тела.
Считает себя больным с 52 лет, когда впервые появилось ощущение онемения и жжения в стопах, которое постепенно распространилось до уровня коленных суставов. В течение полугода присоединились слабость в ногах, преимущественно в дис-тальных отделах, атрофия мышц голеней и стоп, а
также слабость и онемение в кистях рук. Стойкий болевой синдром в руках и ногах в виде жгучих болей достигал интенсивности до 8 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Неврологическое обследование в тот период обнаружило клинические проявления дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатии. При стимуляционной элек-тронейромиографии (ЭНМГ) выявлено сочетанное аксонально-демиелинизирующее поражение нервов ног, поражение двигательных и чувствительных волокон срединного нерва на уровне запястного канала с двух сторон, двигательных и чувствительных волокон локтевого нерва на уровне кубитального канала слева. Результаты клинического и нейрофизиологического обследования позволили диагностировать дистальную симметричную моторно-сенсорную полиневропатию, множественную тоннельную мононевропатию. На основании данных анамнеза и лабораторного обследования были исключены наиболее часто встречающиеся диабетическая и алкогольная полиневропатии. Обсуждали возможный парапро-теинемический генез полиневропатического синдрома. Электрофорез белков сыворотки крови с им-мунофиксацией не выявил секреции парапротеина. При иммунологическом исследовании обнаружен повышенный уровень поликлональных иммуноглобулинов А - 336 МЕ/мл (п - 55-250 МЕ/мл), встречающийся при хроническом воспалении, циррозе печени, аутоиммунных процессах, энтеропатиях, заболеваниях двигательных путей, алкоголизме и др., т. е. неспецифичным для какого-либо заболевания. При электрофоретическом исследовании мочи белка Бен-Джонса не обнаружено. Исследование цереброспинальной жидкости выявило незначительное повышение уровня белка до 0,56%о при нормальном цитозе - 5/3 (лимфоциты). Таким образом, убедительных данных за демиелинизирующую парапро-теинемическую полиневропатию получено не было. Проводили метаболическую терапию (препараты альфа-липоевой кислоты, нейромидин, карницетин) и лечение невропатической боли (карбамазепин), на фоне которой отмечали уменьшение интенсивности боли до 4-5 баллов по ВАШ. Клинические проявления сенсорно-моторной невропатии прогрессировали - нарастали слабость в ногах и нарушения чувствительности в ногах и руках. Пациенту неоднократно проводили курсы метаболической терапии -препараты альфа-липоевой кислоты, нейротропные витамины группы В - без эффекта. При повторных ЭНМГ-исследованиях периферических нервов отмечали отрицательную динамику в виде снижения амплитуд моторных ответов, отсутствия сенсорных ответов при стимуляции нервов рук, снижения скорости распространения возбуждения по срединным нервам в дистальных и проксимальных сегментах; отсутствия моторных и сенсорных ответов при стимуляции нервов ног. В течение 2 лет пациент похудел на 10 кг. Через 3 года от начала заболевания в возрасте 55 лет присоединились и прогрессировали автономные расстройства в виде эпизодов липотимий и обмороков при переходе из горизонтального по-
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 5, 2016 DOI: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-5-305-312
A CASE REPORT
ложения в вертикальное, нарушения потоотделения, импотенции. В это же время появились зрительные нарушения в виде выпадения правой половины поля зрения. При офтальмологическом обследовании выявлена правосторонняя гомонимная гемианопсия. При МРТ головы обнаружен субкортикальный ише-мический очаг в затылочной доле слева. Проведенное дуплексное сканирование экстракраниальных сосудов не выявило гемодинамически значимых стенозов.
В течение 5 лет заболевания, проявляющегося неуклонно прогрессирующими периферическими двигательными, чувствительными и автономными расстройствами, пациента неоднократно обследовали неврологи с целью уточнения генеза невропатического синдрома. Проводили дифференциальный диагноз с хронической воспалительной демиели-низирующей полиневропатией (ХВДП), диспротеи-немическими, паранеопластическими, метаболическими полиневропатиями, однако причина неврологических нарушений так и не была установлена, в связи с чем больной был госпитализирован.
Анамнез жизни пациента - без особенностей. Имеет среднее специальное образование, работал водителем-автомехаником. В течение 5 лет - инвалид 2-й группы по поводу настоящего заболевания. Женат, имеет двух клинически здоровых детей. В наследственном анамнезе имеется отягощенность по сердечно-сосудистым заболеваниям: отец пациента умер в возрасте 53 лет от инсульта, брат - в 57 лет от тромбоэмболии легочной артерии, сестра в возрасте 62 лет страдает артериальной гипертонией. У пациента в течение 10 лет - гипертоническая болезнь с цифрами АД 150-160/90 мм рт. ст. Регулярно гипотензивные препараты не принимал. Вредные привычки отрицает.
Соматический статус. Состояние средней тяжести. Пониженного питания. Индекс массы тела 20 кг/м2. Изменения кожных покровов: сухость, участки гиперпигментации, трофические изменения ногтей. Отеки в области голеностопных суставов. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень перкуторно не увеличена. Селезенка не пальпируется. Нарушения функции желудочно-кишечного тракта в виде чередования диареи и запоров.
Неврологический статус. Сознание ясное. В месте, времени и собственной личности ориентирован правильно. Правосторонняя гомонимная гемиа-нопсия. Сила мышц проксимальных отделов рук -5 баллов, в дистальных отделах - 3 балла. Сила проксимальной группы мышц ног - 4 балла, в сгибателях и разгибателях стоп - плегия. Диффузная мышечная гипотония. Глубокие рефлексы с рук и ног не вызываются. Снижение болевой и двумерно-пространственной чувствительности в зоне иннервации корешков Th6-Th12. Снижение всех видов чувствительности по полиневропатическому типу в руках - с уровня локтевых суставов; в ногах - с уров-
ня верхней трети бедер. Автономные расстройства -ломкость ногтей, диффузный ангидроз, гиперкератоз конечностей. Положительный симптом Тиннеля при поколачивании в области запястий и локтей, интенсивность боли по ВАШ - 5 баллов. Пальценосовую пробу выполняет удовлетворительно, выполнение пяточно-коленной пробы затруднено из-за пареза. Проведена ортостатическая проба в положении лежа и сидя, так как пациент не может стоять из-за развивающегося липотимического состояния с последующей утратой сознания. АД лежа 140/90 мм рт. ст., ЧСС 68/мин. АД сидя на 1-й минуте составило 70/40 мм рт. ст., ЧСС 80/мин; на 2-й минуте - 60/40 мм рт. ст., ЧСС 82/мин; на 3-й минуте - 65/50 мм рт. ст., ЧСС 85/мин; на 4-й минуте - 70/50 мм рт. ст., ЧСС 85/мин; на 5-й минуте - 75/50 мм рт. ст., ЧСС 80/мин. Всего пациент смог находиться в положении сидя 5 мин. Нарушение тазовых функций - чередование запоров и диареи, недержание мочи. Перкуторно мочевой пузырь увеличен, большое количество остаточной мочи, в связи с чем проводили катетеризацию. Клинически значимых когнитивных и эмоционально-аффективных нарушений не выявлено.
По данным лабораторных исследований выявлены: анемия, которая выражалась снижением гемоглобина до 110 г/л (N 130-170 ммоль/л) и гема-токрита до 32,3% (N 40-50%); ускорением СОЭ до 65 мм/ч (N 6-12 мм/ч); признаки мочевой инфекции, проявившиеся большим количеством плоского и переходного эпителия, лейкоцитов, покрывающих все поле зрения, значительном количестве бактерий, слизи, а также следов белка. В биохимическом анализе крови и при исследовании уровня гормонов щитовидной железы отклонений от нормы не обнаружено.
ЭКГ: суправентрикулярная экстрасистолия, неспецифические изменения сегмента ST.
ЭхоКГ: толщина миокарда предсердий и желудочков в пределах нормы. Полости сердца не увеличены. Клапанный аппарат - не изменен.
УЗИ брюшной полости: диффузные изменения поджелудочной железы и печени.
Эзофагогастродуоденоскопия: недостаточность кардии, признаки хронического гастродуоденита.
Осмотр офтальмолога: OD = 0,3 sph + 1,0 D = 1; левым глазом воспринимает движения руки в височной половине. Правосторонняя гомонимная геми-анопсия. OD - начальное помутнение хрусталика. Глазное дно: диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие. Ангиосклероз сетчатки. OS -кровоизлияние в стекловидное тело (гемофтальм); глазное дно не визуализируется.
Консультация уролога: нейрогенный мочевой пузырь, хроническая инфекция мочевых путей.
Консультация терапевта: прогрессирующее необъяснимое снижение массы тела, неустойчивый стул в сочетании с анемией, ускорением СОЭ требует дообследования пациента с целью исключения онкологического заболевания толстой кишки и системного амилоидоза.
Выполнена колоноскопия. Обнаружен полип рек-
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 5, 2016
DOI: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-5-4-305-312
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
тосигмоидного отдела толстой кишки, проведена биопсия, подтвердившая доброкачественный характер новообразования. Проведено гистологическое исследование биоптата слизистой оболочки прямой кишки на наличие амилоида. При окраске Конго-рот и поляризационной микроскопии в стенках сосудов обнаружено отложение амилоида.
Консультация нефролога (канд. мед. наук В.В. Ра-меев): предварительный диагноз - «системный амилоидоз». Для определения типа амилоидного белка рекомендовано иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи на наличие легких цепей иммуноглобулинов; исследование биоптата слизистой оболочки прямой кишки с окраской раствором щелочного гуанидина с целью дифференцировки АА-типа от AL-типа амилоида; генетическое исследование - поиск мутаций в гене транстиретина.
При окраске биоптата слизистой оболочки прямой кишки раствором щелочного гуанидина свечения в поляризованном свете не выявлено, что позволило исключить AL-тип амилоидоза, так как AL-амилоид сохраняет свойство двойного лучепреломления.
Молекулярно-генетическое исследование проведено в Медико-генетическом научном центре РАН. Обнаружена мутация Val30Met в экзоне 2 в гомозиготном состоянии, характерная для транстиретино-вого амилоидоза.
Клинический диагноз - «транстиретиновый семейный амилоидоз. Амилоидная невропатия: сен-сорно-моторно-автономная полиневропатия; множественная туннельная мононевропатия, торакоаб-доминальная радикулоневропатия. Периферическая автономная недостаточность. Последствия ишеми-ческого инсульта в бассейне левой задней мозговой артерии».
Лечение. С целью купирования болевого синдрома назначен прегабалин в дозе 150 мг/сут с последующим увеличением до 300 мг/сут, что привело к уменьшению интенсивности боли до 3 баллов по ВАШ. Для коррекции проявлений ортостатической гипотензии использовали компрессионное белье, коррекцию водно-солевого режима. Ввиду того что в горизонтальном положении АД достигало 140150/90 мм рт. ст., минералокортикоиды (флудрокор-тизонацетат) не назначали. Для лечения урологической инфекции проводили промывание мочевого пузыря раствором фурацилина и диоксидина. Отмечали уменьшение лейкоцитурии и бактериурии.
Обсуждение
В данном случае обращает внимание клинический полиморфизм поражения периферических нервов в виде полиневропатии, множественной тоннельной мононевропатии, торакоабдоминальной радикулоневропатии; вовлечение в патологический процесс как тонких (нарушение болевой и температурной чувствительности, автономные расстройства), так и толстых (парезы, нарушения глубокой чувствительности, изменения при ЭНМГ) нервных волокон периферических нервов. Течение заболевания неуклонно прогрессирующее.
В настоящее время диагностический алгоритм амилоидной полиневропатии включает помимо клинического и нейрофизиологического обследования также иммуногистохимическое исследование биоптата ткани с целью обнаружения отложений амилоида и молекулярно-генетическое исследование, позволяющее выявить патогенную мутацию (табл. 1). Проведенное в клинике комплексное обследование позволило диагностировать у наблюдаемого пациента транстиретиновую амилоидную полиневропатию (ТТЯ-АПН). Поражение периферических нервов вследствие отложения амилоида в периваскулярных пространствах, стенках сосудов, эпиневрии, эндонев-рии, спинномозговых корешках, автономных ганглиях наиболее часто встречается именно при транстире-тиновом амилоидозе, когда вплоть до терминальных стадий болезни неврологическая симптоматика остается ведущим клиническим синдромом. Полиморфизм проявлений ТТЯ-АПН обусловлен распространенностью поражения периферической соматической и автономной нервной системы. В рассматриваемом случае отмечают проявления сенсорно-моторной соматической полиневропатии, автономной невропатии, торакоабдоминальной радикулоневропатии и множественной тоннельной мононевропатии. Поражение периферических нервов в области анатомически узких каналов (запястного, локтевого) обусловлено отложением амилоида в связочном аппарате с последующей компрессией нервных стволов.
Установлено, что фенотипические проявления ТТЯ-АПН зависят от возраста дебюта заболевания [6, 8]. Для пациентов с ранним дебютом (до 50 лет) ТТЯ-АПН характерен отягощенный семейный анамнез, выраженный полиневропатический синдром с поражением чувствительных, двигательных и автономных волокон периферических нервов, причем клинические проявления автономной невропатии отмечаются у большинства больных уже на ранних стадиях заболевания. В случаях с поздним дебютом (после 50 лет) преобладают спорадические случаи болезни, симптомы автономной невропатии развиваются через несколько лет после проявлений сенсорно-моторной полиневропатии. Указанные особенности обусловливают длительный поиск причин полиневропатии путем последовательного исключения метаболических, дизиммунных, токсических и других факторов, затрудняя диагностику ТТЯ-АПН. Подобная ситуация имела место у наблюдаемого пациента. На сегодняшний день разработаны подходы к диагностике ТТЯ-АПН с поздним дебютом (см. табл. 1) [8].
В целом имеющаяся у пациента клиническая симптоматика, включая отсроченное появление симптомов автономной невропатии, характерна для транс-тиретиновой амилоидной невропатии (ТТЯ-АПН) с поздним дебютом, а проведенное иммуногистохи-мическое исследование биоптата слизистой оболочки прямой кишки и результаты ДНК-диагностики позволили подтвердить диагноз.
Известно, что белок ТТЯ производится в печени. Однако некоторое его количество может образовы-
Таблица 1
Диагностика TTR-АПН с поздним дебютом (Adams D., Suhr O.B., Hund E., 2016)
Характерные клинические проявления TTR-АПН с поздним дебютом
Прогрессирующая идиопатическая полиневропатия
Нарушение ходьбы, необходимость дополнительной опоры
Сенсорно-моторные проявления невропатии (80%)
Проявления автономной невропатии (10%):
• ортостатическая гипотензия
• чередование диареи и запоров
• урогенитальные расстройства (эректильная дисфункция и др.)
Потеря массы тела без видимых причин
Поражение сердца (нарушение внутрисердечной проводимости, кардиомиопатия)
Методы диагностики ДНК-диагностика - поиск мутаций в гене TTR Иммуногистохимическое исследование биоптатов различных тканей с целью выявления амилоидных отложений
ваться также в эпителии сетчатки, сосудистых сплетениях желудочков мозга и накапливаться в виде депозитов в мягкой мозговой оболочке, артериях мелкого и среднего калибра, а также в небольших количествах в веществе мозга. Это приводит к развитию симптомов амилоидного лептоменингита, таких как субкортикальные гематомы, эпилептические припадки, очаги ишемии, прогрессирующая деменция. В этих случаях в цереброспинальной жидкости может выявляться повышенное содержание белка при нормальном цитозе [9, 12, 13]. Вероятно, выявленный у наблюдаемого пациента при МРТ субкортикальный ишемический очаг в затылочной доле мозга, клинически проявляющийся гомонимной гемианопсией в сочетании с умеренной гиперпротеинархией, служит признаком церебрального лептоменингеального амилоидоза. Но и нельзя исключить сочетание нозологических форм - ишемического инсульта, учитывая отягощенный семейный анамнез по сердечнососудистым заболеваниям, и спорадического случая семейного транстиретинового амилоидоза. В пользу данного предположения говорит отсутствие, по данным МРТ, утолщения мозговых оболочек, характерного для амилоидного лептоменингита.
После верификации диагноза «транстиретино-вый семейный амилоидоз» рекомендуют проведение комплексного соматического обследования пациентов с целью обнаружения признаков системного амилоидного поражения органов и тканей. Кардиологическое обследование направлено на выявление нарушений внутрисердечной проводимости, а также признаков инфильтративной кардиомиопатии. Мужчины с поздним дебютом TTR-АПН относятся к группе высокого риска развития кардиомиопатии и сердечной недостаточности [6]. Проведенные нашему пациенту ЭхоКГ, ЭКГ не обнаружили при-
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 5, 2016 DOI: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-5-305-312
A CASE REPORT Table 1 .
Diagnostic tests of TTR-FAP with late onset (Adams D., Suhr O.B., Hund E., 2016) [8]
Typical clinical features of TTR-FAP with late onset
Progressive idiopathic polyneuropathy
Early walking difficulties, using aid support
Sensory-motor neuropathic symptoms (80%)
Autonomic symptoms (10%):
• Neurogenic orthostatic hypotensi
• Digestive symptoms (e.g., diarrhoea, constipation)
• Urogenital symptoms (e.g., erectile dysfunction) Unintentional major weight loss
Associated cardiac symptomatology (syncope, dyspnoea) Diagnosis
DNA testing for TTR mutation (sequencing) first line in the future
Tissue biopsy confirms amyloid deposition
знаков амилоидного поражения сердечной мышцы. Офтальмологические исследования направлены на выявление характерных для системного амилоидоза сухого кератоконъюнктивита, вторичной глаукомы, помутнения стекловидного тела, зрачковых нарушений. Наблюдаемый у нашего пациента гемофтальм можно рассматривать как редкое проявление ами-лоидоза, обусловленное поражением эндотелия сосудов сетчатки [14]. Нефрологическое обследование предполагает исследование функции почек в динамике, так как, по данным литературы, большинству пациентов с транстиретиновым амилоидозом через 10 лет после развития клинических симптомов АПН требуется проведение диализа [8]. Таким образом, ведение больных с транстиретиновым амилоидо-зом требует мультидисциплинарного подхода с участием специалистов: неврологов, кардиологов, офтальмологов и нефрологов. В наблюдаемом случае комплексное обследование не выявило признаков системного амилоидного поражения сердца и почек. Кроме того, проведенный онкопоиск позволил исключить наличие онкологического заболевания. Выявленные изменения лабораторных показателей крови и мочи, наиболее вероятно, служат проявлениями осложнений транстиретинового амилоидоза. Анемия может быть обусловлена дефицитарным состоянием, развившимся на фоне хронической диареи с вторичным нарушением всасывания; ускорение СОЭ можно рассматривать как следствие урологической инфекции, о наличии которой свидетельствуют лейкоцитурия и бактериурия.
В настоящее время принято разделение TTR-АПН на 3 стадии в зависимости от выраженности неврологического дефекта и степени инвалидизации пациентов. Терапевтические подходы также зависят от стадии заболевания (табл. 2) [8]. Выраженные клинические проявления сенсорно-моторной поли-
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № S, 2016
DOI: http://dx .doi .org/10.18821/1S60-9S4S-2016-21-S-4-30S-312
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
Таблица 2
Тактика ведения пациентов с транстиретиновой амилоидной невропатией в зависимости от стадии заболевания (Adams D., Suhr O.B., Hund E., 2016) [8]
Table 2.
Management of patients with transthyretin amyloid neuropathy on different stages of the disease (Adams D., Suhr O.B., Hund E., 2016) [8]
Стадия Клинические Направления Stage Symptoms Treatment
заболе- проявления терапии of suggestions
вания disease
II
III
Асимптомная (субклиническая)
Амбулаторные пациенты, симптомы невропатии отмечены только в нижних конечностях:
а) функция ходьбы сохранена при наличии сенсорных нарушений;
б) ходьба затруднена, но не требуется опора на трость
Умеренный неврологический дефицит, дальнейшее прогрес-сирование симптомов невропатии. Амбулаторные пациенты, нуждающиеся в помощи (опора на трость или костыль)
Выраженный неврологический дефицит. Пациенты прикованы к постели или инвалидному креслу
Динамическое наблюдение. Медико-генетическое консультирование
Препараты первой линии: тафамидис или дифлюнизал. При прогрессировании невропатии - трансплантация печени
Дифлюнизал может замедлить прогресси-рование заболевания
Фармакотерапия неэффективна. Симптоматическое лечение
Asymptomatic
I Mild, ambulatory, symptoms at lower limbs limited
a) Sensory disturbances in extremities but preserved walking capacity
b) . Difficulties in walking but without the need for a walking stick
II Moderate, further neuropathic deterioration, ambulatory but requires assistance
Ila One stick or one crutch required for walking lib. Two sticks or two crutches required for walking
III Severe, bedridden/wheelchair-bound with generalized weakness. Patient confined to a wheelchair or bed
Follow-up according to patient's age and mutation type
First-line pharmacotherapy: tafamidis or diflunisal
In neuropathy progression - liver transplantation
Diflunisal may slow progression of the disease
No evidence for phar-macotherapy Symptomatic treatment
0
0
I
невропатии в сочетании с автономной невропатией, проявляющейся в том числе тяжелой ортостатиче-ской гипотензией, позволяют диагностировать у наблюдаемого пациента III стадию амилоидной невропатии, когда возможна лишь симптоматическая терапия имеющихся нарушений.
В настоящее время точная диагностика системного амилоидоза на ранних стадиях заболевания -важнейшее условие эффективного лечения, так как, если тип амилоидоза неизвестен, возможна только симптоматическая терапия. Дифференцированный подход к лечению предполагает в случаях АА-амилоидоза проведение этиотропной противовоспалительной терапии; при AL-типе - химиотерапию с целью элиминации амилоидогенного клона плазматических клеток костного мозга; при транстиретино-вом амилоидозе лечение направлено на предотвращение накопления амилоида в структурах периферической нервной системы.
До 1990 г. трансплантация печени была единственным эффективным методом лечения TTR-АПН. По данным международного регистра, 20-летняя выживаемость после трансплантации печени у 2044 пациентов составила 55,3%. Лучший прогноз имеют пациенты с ранним дебютом TTR-АПН, наличием
мутации Val30Met и меньшей длительностью заболевания. В то же время известно, что даже проведение трансплантации печени на ранней стадии Т^-АПН не предотвращает развитие и прогрессирова-ние кардиальных нарушений, что требует в ряде случаев комбинированной пересадки сердца и печени. Офтальмологическая и церебральная симптоматика также могут прогрессировать после трансплантации печени вследствие локального синтеза амилоидоген-ных форм транстиретина в эпителии сетчатки, сосудистых сплетениях желудочков мозга и в мозговой ткани [6, 15].
Таким образом, чрезвычайно актуален поиск новых патогенетически обоснованных методов лечения. В настоящее время появились возможности фармакотерапии Т^-АПН. Препаратом первой линии у пациентов с Т^-АПН служит тафамидис, который стабилизирует структуру белка транстиретина на стадии тетрамера, препятствуя его превращению в олигомер. По результатам контролируемых исследований установлено, что препарат эффективен не только при транстиретиновом амилоидозе, вызванном мутацией Val30Met, но также и при наличии других мутаций гена, кодирующего синтез трансти-ретина. Наибольший эффект в отношении клиниче-
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 5, 2016 DOI: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-5-305-312
ских проявлений I стадии ТТЯ-АПН был получен у пациентов с ранним дебютом заболевания [16, 17]. В случаях ТТЯ-АПН с поздним дебютом прием тафа-мидиса в течение 12 мес не предотвращал прогресси-рование симптомов полиневропатии и развитие ор-тостатической гипотензии. Исследования показали, что препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с диспепсическими явлениями [18]. Сходным механизмом действия в отношении ТТЯ-АПН обладает дифлюнизал, относящийся к группе нестероидных противовоспалительных препаратов. Проведенное двойное слепое плацебо-контролируе-мое исследование показало, что на фоне длительного приема препарата пациенты с ТТЯ-АПН I и II стадии отмечали замедление прогрессирования симптомов невропатии. Следует, однако, отметить, что при приеме дифлюнизала нередко развивались побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в виде болей в эпигастрии, тошноты, рвоты [19, 20]. Необходимы дальнейшие контролируемые исследования с целью оценки эффективности и безопасности дифлюнизала при ТТЯ-АПН. Симптоматическая терапия транстиретинового амилоидоза включает назначение адъювантных анальгетиков для лечения невропатической боли, коррекцию ортостатической гипотензии, лечение нарушений сердечного ритма, симптомов сердечной и почечной недостаточности, офтальмологических расстройств [8]. Наблюдаемому пациенту проводили лечение невропатической боли и ортостатической гипотензии.
В стадии разработки находятся методы генной терапии ТТЯ-АПН, направленные на подавление синтеза мутантного белка в печени с помощью коротких интерферирующих РНК или коротких нукле-отидных последовательностей, комплементарных к матричной РНК транстиретина. Попытки использования при ТТЯ-АПН моноклональных антител выявили замедление прогрессирования симптомов амилоидной невропатии [6, 21]. На экспериментальной модели животных показана эффективность куркумы в отношении III стадии ТТЯ-АПН с поздним дебютом заболевания, когда другие фармакологические средства были неэффективны. Действие куркумы связывают с подавлением образования токсичных форм транстиретина и активацией процессов фагоцитоза, препятствующих накоплению амилоида в тканях [22].
В ряде европейских стран проводят доклиническую ДНК-диагностику транстиретинового амилои-доза у членов семей пациентов с подтвержденным диагнозом. Прогностическая ценность генетического исследования не вызывает сомнений, так как позволяет планировать семью, прогнозировать риск рождения больного ребенка. С другой стороны - информирование пациента о наличии у него мутации, лежащей в основе тяжелого инвалидизирующего заболевания, нередко становится причиной депрессии. Такие люди нуждаются в психологической поддержке на протяжении всей жизни. Право выбора, проводить ли генетическое тестирование, всегда остается за пациентом [23]. Дети наблюдаемого больного в
A CASE REPORT
настоящее время воздерживаются от рекомендованной им ДНК-диагностики.
В настоящее время за рубежом создают центры для больных амилоидозом, где будут пожизненно наблюдаться и проходить регулярное комплексное обследование пациенты с подтвержденным диагнозом, а также асимптомные носители мутантного гена с целью выявления симптомов заболевания на ранних стадиях [6, 21].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(ПП. 4-6, 8, 10-23 СМ. REFERENCES)
1. Козловская Л.В., Рамеев В.В. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение АА- и AL- амилоидоза». М.; 2014.
2. Мухин Н.А., ред. Нефрология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009.
3. Овчаренко С.И., Сон Е.А., Окишева Е.А. Первичный идиопа-тический AL-амилоидоз и его место в структуре системного амилоидоза (обзор литературы и собственное наблюдение). Consilium medicum. 2007; 9 (11): 115-21.
7. Рамеев В.В., Козловская Л.В. Амилоидоз: современные методы диагностики и лечения. Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. Спецвыпуск «Актуальные вопросы нефрологии». 2012: 6-15.
9. Строков И.А., Дюкова Г.М., Погромов А.П., Генерозов Э.В., Жадин П.М., Ковальчук М.О. Семейная амилоидная поли-нейропатия, ассоциированная с геном транстиретина (Cys 114), в российской семье. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007; 9: 67-72.
REFERENCES
1. Kozlovskaya L.V., Rameev V.V. Clinical Guidelines «Diagnosis and Treatment of AA Amyloidosis and AL-» [Klinicheskie reko-mendatsii «Diagnostika i lechenie AA- i AL-amiloidoza»]. Moscow; 2014. (in Russian)
2. Mukhin N.A., ed. Nephrology: National Guidelines. [Nefrologi-ya: natsional'noe rukovodstvo]. Moscow: GEOTAR-Media; 2009. (in Russian)
3. Ovcharenko S.I., Son E.A, Okisheva E.A. Primary idiopathic AL-amyloidosis and its place in the structure of systemic amyloidosis (literature review and own observation). Consilium medicum. 2007; 9 (11): 115-21. (in Russian)
4. Benson M. The hereditary amyloidosis. Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2003; 17 (6): 909-27.
5. Merlini G., Bellotti V. Molecular Mechanisms of Amyloidosis. N. Engl. J. Med. 2003; 349 (6): 583-96.
6. Parman Y., Adams D., Obici L., Galán L., Guergueltcheva V., Suhr O.B. et al. Sixty years of transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) in Europe: where are we now? A European network approach to defining the epidemiology and management patterns for TTR-FAP. Curr. Opin. Neurol. 2016; 29 (Suppl. 1): S3-S13.
7. Rameev V.V., Kozlovskaya L.V. Amyloidosis: modern diagnostic and treatment methods. Effective pharmacotherapy. Urologiya i nefrologiya. Spetsvypusk "Aktual'nye voprosy nefrologii". 2012: 6-15. (in Russian)
8. Adams D., Suhr O.B., Hund E., Obici L., Tournev I., Campistol J.M. et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr. Opin. Neurol. 2016; 29 (Suppl. 1): S14-26.
9. Strokov I.A., Dyukova G.M., Pogromov A.P., Generozov E.V.,
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 5, 2016
DOI: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-5-4-305-312
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
Zhadin P.M., Koval'chuk M.O. Familial amyloid polyneuropathy associated with the gene transthyretin (Cys 114) in the Russian family. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2007; 9: 67-72. (in Russian)
10. Chao C.C., Huang C.M., Chiang H.H., Luo K.R., Kan H.W., Yang N.C. et al. Sudomotor Innervation in Transthyretin Amyloid Neuropathy: Pathology and Functional Correlates. Ann. Neurol. 2015; 78 (2): 272-83.
11. Ikeda S., Nakazato M., Ando Y., Sobue G. Familial transthyretin-type amyloid polyneuropathy in Japan: clinical and genetic heterogeneity. Neurology. 2002; 58 (7): 1001-7.
12. Salvi F., Pastorelli F., Plasmati R., Morelli C., Rapezzi C., Bianchi A. et al. Brain Microbleeds 12 Years after Orthotopic Liver Transplantation in Val30Met Amyloidosis. J. Stroke Cere-brovasc. Dis. 2015; 24 (6): 149-51.
13. Ikeda S. Cerebral amyloid angiopathy with familial transthyre-tin-derived oculoleptomeningeal amyloidosis. Brain Nerve. 2013; 65 (7): 831-42. (in Japanese)
14. Rousseau A., Kaswin G., Adams D., Cauquil C., Theaudin M., Mincheva Z. et al. Ocular involvement in familial amyloid polyneuropathy. J. Fr. Ophtalmol. 2013; 36 (9): 779-88. (in French)
15. Ericzon B.G., Wilczek H.E., Larsson M., Wijayatunga P., St-angou A., Pena J.R. et al. Liver transplantation for hereditary transthyretin amyloidosis: after 20 years still the best therapeutic alternative? Transplantation. 2015; 99 (9): 1847-54.
16. Merlini G., Plante-Bordeneuve V., Judge D.P., Schmidt H., Obici L., Perlini S. et al. Effects of tafamidis on transthyretin stabilization and clinical outcomes in patients with non-Val30-Met transthyretin amyloidosis. J. Cardiovasc. Transl. Res. 2013; 6 (6): 1011-20.
17. Coelho T., Maia L.F., Martins S.A., Waddington C.M., Plante'-Bordeneuve V., Lozeron P. et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology. 2012; 79 (8): 785-92.
18. Lozeron P., Theaudin M., Mincheva Z., Ducot B., Lacroix C., Adams D. et al. Effect on disability and safety of Tafamidis in late onset of Met30 transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Eur. J. Neurol. 2013; 20 (12): 1539-45.
19. Tojo K., Sekijima Y., Kelly J.W., Ikeda S. Diflunisal stabilizes familial amyloid polyneuropathy-associated transthyretin variant tetramers in serum against dissociation required for myloidogen-esis. Neurosci. Res. 2006; 56 (4): 441-9.
20. Whelan C.J., Sattianayagam P., Dungu J., Pinney J., Gibbs S., Banypersad S. et al. Tolerability of diflunisal therapy in patients with transthyretin amyloidosis. In: XIIIth International Symposium on Amyloidosis. From Misfolded Proteins to Well-Designed Treatment. Groningen: GUARD (Groningen Unit for Amyloidosis Research & Development), UMC Groningen; 2013.
21. Adams D. Recent advances in the treatment of familial amyloid polyneuropathy. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2013; 6 (2): 129-39.
22. Ferreira N., Gon^alves N.P., Saraiva M.J., Almeida M.R. Cur-cumin: A multi-target disease-modifying agent for late-stage transthyretin amyloidosis. Sci. Rep. 2016; 6: 26 623.
23. Obici L., Kuks J.B., Buades J., Adams D., Suhr O.B., Coelho T. et al. Recommendations for presymptomatic genetic testing and management of individuals at risk for hereditary trans-thyretin amyloidosis. Curr. Opin. Neurol. 2016; 29 (Suppl. 1): S27-35.
