CC BY
55
Семейная амилоидная полинейропатия TTR Cys 114 у монозиготных братьев-близнецов (клинический случай)
М.О. Ковальчук1, И. А. Строков2
1Университетский медицинский центр Утрехта; Нидерланды, Утрехт; 2ФГАОУВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России;
Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Контакты: Мария Олеговна Ковальчук [email protected]
Транстиретиновый амилоидоз (transthyretin amyloidosis, ATTR) — наследственное аутосомно-доминантное заболевание, проявления которого зависят от полиформизма гена транстиретина и включают поражение периферической нервной системы и внутренних органов. К наиболее редким мутациям гена транстиретина относится замена цистеина на тирозин в позиции 114 (Tyr114Cys). Одной из описанных особенностей течения ATTR является дискордантность симптоматики у монозиготных близнецов. Представлен случай ATTR Cys 114 в российской семье у монозиготных братьев-близнецов, дискордантных по течению данного заболевания.
Ключевые слова: амилоидоз, транстиретиновый амилоидоз, ATTR Cys 114, семейная амилоидная полинейропатия, монозиготные близнецы, дискордантность, негенетические факторы
DOI: 10.17650/2222-8721-2017-7-1-54-61
Familial amyloid polyneuropathy TTR Cys 114 in monozygotic twin brothers (clinical case)
M.O. Kovalchuk', I.A. Strokov2
'University Medical Center Utrecht; Utrecht, Netherlands; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow ''999', Russia
Transthyretin amyloidosis (ATTR) is a hereditary autosomal dominant disease. Its symptoms depend on polymorphisms of the transthyretin gene and include disorders of the peripheral nervous system and internal organs. One of the rarest mutations of the transthyretin gene is tyrosine substitution for cysteine in position ''4 (Tyr''4Cys). One of the described characteristics of ATTR is the discordant phenotype in monozygotic twins. We present a case of ATTR Cys ''4 in a Russian family with a pair of monozygotic twins discordant for ATTR.
Key words: amyloidosis, transthyretin amyloidosis, ATTR Cys ''4, familial amyloid polyneuropathy, monozygotic twins, discordance, non-genetic factors
Введение
Транстиретиновый амилоидоз (transthyretin amyloidosis, ATTR) описан более полувека назад [1], является фатальным наследственным аутосомно-доми-нантным заболеванием [2] и обусловлен мутацией гена белка транстиретина (TTR).
Клинические признаки ATTR определяются полиморфизмом гена TTR, при этом типичным является поражение периферической нервной системы, включая вовлечение автономных волокон. В связи с этим первоначально ATTR был расценен как полинейропатия и назван семейной амилоидной полинейропатией (САП; familial amyloidotic polyneuropathy, FAP) [3]. При этом помимо амилоидной полинейропатии для заболевания характерно и висцеральное распределение амилоида, также зависящее от полиморфизма гена TTR [2, 4, 5].
Сегодня описано более 100 миссенс-мутаций гена ТТВ [2, 6]. К типичному полиморфизму гена ТТВ, приводящему к развитию ЛТТЯ, относится замена метионина на валин в позиции 30 (ЛТТЯ \kl30Met) [5]. Одна из самых редких мутаций гена ТТВ. — замена цистеина на тирозин в позиции 114 (Туг114Сув) [7].
К лечебным подходам при ЛТТЯ относят трансплантацию печени, которая позволяет замедлить про-грессирование заболевания [8, 9]; подавление синтеза мутантного ТТЯ с помощью генной терапии [10—12]; стабилизацию мутантного ТТЯ, в том числе с помощью препарата Тафамидис®, одобренного для клинического использования в Европе и России [13, 14]; удаление амилоидных накоплений [15]. В 2016 г. опубликовано 1-е европейское соглашение по диагностике, тактике ведения и лечению САП [16].
Одна из особенностей ЛТТЯ — дискордантность клинических проявлений среди пар монозиготных близнецов [17].
Рассматриваемая мутация гена ТТВ. в виде замены цистеина на тирозин в позиции 114 (Туг114Сув) впервые была прослежена только в 2 семьях — японской и нидерландской [18—20]. Возможное происхождение данного полиморфизма обсуждалось в соответствующих публикациях [19, 21]. Ниже мы приводим описание случая САП, особенностями которого являются:
1) наличие редко встречаемой мутации ТТЯ Сув 114;
2) различие в течении заболевания у монозиготных братьев-близнецов.
Клиническое описание
Пациенты М. и А. являются монозиготными братьями, что подтверждено анализом ДНК, родились в Москве в 1954 г. в семье коренных москвичей в нескольких поколениях. Бабушка по отцовской линии страдала полинейропатией и тазовыми расстройствами неясного генеза и умерла в возрасте 56 лет. У отца начиная с 50лет появились чувствительные нарушения в пальцах стоп, тазовые расстройства (затруднение мочеиспускания и дефекации, эректильная дисфункция), приступы расстройства речи, дрожание рук и ног, ортостатиче-ская гипотензия, эпизоды внезапной слабости в ногах. Смерть больного наступила в результате хронической почечной недостаточности неясного генеза через 7лет после манифестации заболевания.
Пациент М., инженер-связист 51 года, осмотрен через 4 года после манифестации болезни; индекс массы тела 17кг/м2. В детстве страдал частыми острыми респираторными заболеваниями и ангинами, перенес болезнь Боткина, операции аденэктомии и тонзиллэктомии. В18лет при прохождении воинской службы пациент перенес аппендицит, осложненный перитонитом. В тот же период при плановых вакцинациях (каких именно, пациент не уточнял) у больного дважды развилась выраженная аллергическая реакция. Злоупотребление алкоголем в течение жизни отрицает. Стаж курения — более 30 лет. В 47 лет появились жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта в виде чередования запоров и диареи: за год потерял 10 кг массы тела; в последующем присоединились регулярные эпизоды снижения артериального давления, сопровождаемые синкопальными состояниями, тахикардия, эректильная дисфункция, эпизоды расстройства речи по типу «каши во рту» и двоение, кратковременные эпизоды онемения в левых конечностях и языке, ухудшение зрения. В ходе обследования выявлена деструкция стекловидного тела левого глаза, потребовавшая проведения витрэктомии. Имеет здоровую дочь 26лет.
В неврологическом статусе: умеренная девиация языка влево; недоведение глазных яблок по горизонтали; снижение болевой и температурной чувствительности с уровня коленей, суставно-мышечного чувства в пальцах стоп; гипогидроз стоп с гиперкератозом. Пациент
также сообщил об эректильной дисфункции, которая была расценена как проявление вегетативной недостаточности.
По результатам лабораторно-инструментального обследования выявлено: почечная недостаточность; «опа-лесценция» миокарда левого желудочка, просовидные эхо-плотные включения в структуре межжелудочковой перегородки — по данным эхокардиографического исследования; артериальное давление при ортостатической пробе —100/60 (лежа), 80/50 (сидя), 65/40 (стоя) мм рт. ст.; частота сердечных сокращений — 80, 80, 92уд/мин соответственно; выраженное снижение вариабельности сердечного ритма при пробе с глубоким дыханием (1 перцентиль). Электро-нейромиография периферических нервов: признаки аксо-нальной нейропатии преимущественно в моторных волокнах нервов рук; снижение амплитуды вызванных кожных симпатических потенциалов с рук и отсутствие с ног. Данные биопсии тонкой и толстой кишки, икроножного нерва и ДНК-анализ гена TTR (см. рисунок) подтвердили диагноз ATTR Cys 114. Анализ ДНК дочери пробанда обнаружил аналогичную мутацию. В возрасте 54 лет, спустя 7лет после манифестации заболевания, пациент М. умер в результате острой сердечной недостаточности.
Пациент А. в течение жизни алкоголем не злоупотреблял, курение отрицает. В остальном характер жизни братьев, в том числе профессиональная деятельность, совпадал. Пациенту А. было проведено клиническое и лабораторно-инструментальное обследование в том же объеме, что и пациенту М., обнаружившее амилоид в биоптатах прямой кишки и наличие аналогичной мутации — замену Tyr114Cys без иных признаков заболевания. Пациент А. имеет клинически здоровых сына 19 лет и дочь 22 лет, у которой также методом ДНК-анализа выявлена мутация гена TTR Cys 114. Пациент А. в возрасте 56 лет по-прежнему не предъявляет жалоб, характерных для ATTR.
Обсуждение
Пациент М. страдал симптомокомплексом системного амилоидного поражения периферической нервной
—----
íso
S о
Патологически значимый полиморфный вариант гена 114 Cys (замена цистеина на тирозин), кодирующий измененный вариант белкового продукта — транстиретина
Pathologically significant polymorphic variant of the gene 114 Cys (cysteine substituted for tyrosine) coding a modified version of the protein product transthyretin
Сравнительные характеристики ATTR у монозиготных пар Comparison of ATTR characteristics in monozygotic pairs
Характеристик G.H.Jr. Sack и соавт., 1981 1 | Щ| 1 1 М. Munar-Ques и соавт., 1999 [23] Y. Ando и соавт., 2000 [24]
Тип мутации Mutation type Н/у N/R Val30Met Val30Met
Тест на моно-зиготность Zygocity test Не проводился Not performed Положительный Positive Положительный Positive
САП + - +
в анамнезе History of FAP +
Дебют заболевания: возраст (годы), первые 25, диарея 29, парестезии 38, сенсомоторные нарушения 38, sensory-motor dysfunction 50, сенсомоторные нарушения 50, sensory-motor dysfunction 29, диарея, затруднения мочеиспу- 30, снижение мышечной силы в ногах
симптомы Disease onset: age (years), first symptoms 25, diarrhea 29, paresthesias 30, выраженные сенсомоторные нарушения в руках 30, pronounced sensory-motor dysfunction in arms 34, значительное снижение массы тела 34, significant weight loss скания 29, diarrhea, urinary difficulty 30, decreased muscle strength in legs
Автономные нарушения Autonomic dysfunction ОГ, дисфагия OH, dysphagia Недержание мочи, ОГ Urinary incontinence, OH Диарея, энкопрез, нейрогенный мочевой пузырь, эректильная дисфункция Diarrhea, encopresis, neurogenic bladder, erectile dysfunction Запоры, нейрогенный мочевой пузырь, эрек-тильная дисфункция Constipation, neurogenic bladder, erectile dysfunction Эректиль-ная дисфункция, ОГ Erectile Диарея, затруднения при мочеиспускании Diarrhea, urinary difficulties
Диарея, ОГ, нейро-трофические язвы Diarrhea, neurotrophic ulcers Гастрэктазия Gastrectasia dysfunction, OH
Сенсомотор-ная поли-нейропатия Sensory-motor polyneuropathy + + + (преимущественно моторная) + (predominantly motor)
+ + + +
Кардиологические нарушения Cardiovascular disorders - - Атрио-вентри-кулярная блокада Atrioventri-cular block Атриовентри-кулярная блокада Atrioventri-cular block
СН HF - Нарушения ритма сердца Cardiac rhythm disorder -
G. Holmgren и соавт., 2004 [25] M.A. Saporta и соавт., 2009 ■ 1 ОДГГ! Российская семья [21] К. Ruzhansky и соавт., 2014 ■ | и | г 1
Val30Met Val30Met TTR Cys 114 Lys35Thr
Положительный Positive Положительный Positive Положительный Positive Н/у N/R
+ + + Достоверно неизвестно
+ Unknown
50, парестезии 50, paresthesias Симптомы ATTR отсутствовали спустя 13 лет после дебюта у его брата ATTR symptoms were absent 13 years after the onset in brother 21, сенсорные 25, снижение массы тела, жгучая боль 46, диарея, констипация Симптомы ATTR отсутствовали спустя 13 лет после дебюта 58, нарушения зрения 66, сенсорные нарушения в ногах, синдром карпально-
34, парестезии и боль 34, paresthesias and pain Симптомы САП отсутствовали спустя 3 года после дебюта у его брата FAP symptoms were absent 3 years after the onset in brother нарушения 21, sensory disorders в ногах 25, weight loss, burning pain in legs 46, diarrhea, constipation у брата ATTR symptoms were absent 13 years after the onset in brother 58, vision impairment го канала 66, sensory disorders in legs, carpal tunnel syndrome
ОГ, диарея OH, diarrhea - Задержка мочи, эректиль-ная дисфункция, диарея, рвота, ОГ Urinary Эректильная дисфункция, диарея, эпизоды недержания мочи Erectile dysfunction, diarrhea, episodes of urinary incontinence Эректильная дисфункция, ОГ Erectile Нейрогенный мочевой пузырь, гастро-парез Neurogenic
- - retention, erectile dysfunction, vomiting, OH dysfunction, OH bladder, gastroparesis
+ -
+ - + + + + +
- - Сердечная не-
- - - - + - достаточность, предсердные фибрилляции Heart failure, atrial fibrillation -
^ Окончание таблицы ^ End of table
Характеристика G.H.Jr. Sack и соавт., 1981 [22] М. Munar-Ques и соавт., 1999 [23] Y. Ando и соавт., 2000 [24]
Другие проявления ATTR Other symptoms of ATTR
ХПН, множественная нейропатия
ЧН CRF, multiple neuropathy
ХПН
CRF
ХПН, отложения амилоида в стекловидном теле
CRF, amyloid deposits in the vitreous body
Синдром сухого глаза Dry eye syndrome
Синдром сухого глаза Dry eye syndrome
Экзогенные факторы/ различия в жизненных событиях/ профессия Exogenic factors/ differences in life events/profession
Отсутствие значимых различий в образе жизни и профессии No significant differences in lifestyle or profession
Оба брата - автомобильные мастера Both brothers are auto mechanics
Различное образование и род профессиональных занятий (не уточняется) Different education and type of professional career (no elaboration)
Оба брата оперированы по поводу крестцово-копчиковой кисты Отсутствие значимых различий в образе жизни и профессии Both brothers underwent surgery for pilonidal cyst No significant differences in lifestyle or profession
Транспланта- — —
ция печени —
Liver transplant + +
Летальный исход, лет после дебюта Death, years after the onset
10
Н/у N/R
13
Жив спустя 6 лет после дебюта Alive 6 years after the onset
Н/у N/R
4
Примечание. В статьях М. Munar-Ques и соавт. и G. Holmgren и соавт. приводится описание 2 пар монозиготных близнецов (каждой паре соответствует горизонтальная ячейка). За исключением пары близнецов, описанной G.H.Jr. Sack и соавт. и К. Ruzhansky и соавт., все пациенты были мужского пола. ATTR — transthyretine (TTR) amyloidosis (наследственный транстиретиновый амилоидоз); н/у — не указано; САП — семейная амилоидная полинейропатия; ОГ — ортостатическая гипотензия; СН — сердечная недостаточность; ХПН — хроническая почечная недостаточность; ЧН — черепные нервы.
G. Holmgren и соавт., 2004 [25] M.A. Saporta и соавт., 2009 [26] Российская семья [21] К. Ruzhansky и соавт., 2014 [27]
Отложения амилоида в стекловидном теле, множественная ней-ропатия ЧН/ окулолепто-менингеаль-ные отложения Amyloid deposits in the vitreous body, multiple neuropathy of the CN/ oculoleptome ningial deposits
Химический инженер, воздействие мышьяка и трихлорэтилена, большая экспозиция органическим растворителям, 2 обширные операции с наркозом, курение Chemical engineer, exposure to arsenic and trichlorethylene, bigger exposure to organic solvents, 2 massive surgeries under sedation, smoking
Химический инженер, ежедневный прием рыбьего жира, коронарное шунтирование в 58 лет
Chemical engineer, daily intake of fish oil, cardiac shunt at 58 years
Значимые анамнестические события отсутствуют No significant events in medical history
Гепатит А в 7 лет, воинская служба в селении 846 м над уровнем
моря (в 18 лет в течение
6 мес) Hepatitis A at 7, military service in a village and at 846 m above sea level (at 18 for 6 months)
Оба брата - сотрудники полиции Both brothers are police officers
Инженер -связист, аденотомия, тонзиллэкто-мия, аппенд-
эктомия, осложненная перитонитом Аллергические реакции на вакцинации Radio engineer, adenoidectomy, tonsillectomy, appendectomy complicated by peritonitis
Инже-нер-свя-зист Radio engineer
Отсутствие значимых различий в образе жизни и профессии No significant differences in lifestyle or profession
+ +
+
12
Жив Alive
Жив Alive
Жив Alive
Жив Alive
Жив Alive
Жив Alive
Жива Alive
7
8
Note. In articles by M. Munar-Ques et al. and G. Holmgren et al. two pairs of monozygotic twins were described (a horizontal cell corresponds to a pair). All twins were male except pairs described by G.H.Jr. Sack et al. and K. Ruz.hansky et al. ATTR — transthyretine (TTR) amyloidosis; N/R — not reported; FAP — familial amyloid polyneuropathy; OH — orthostatic hypotension; HF — heart failure; CRF — chronic renal failure; CN — cranial nerves.
S о
системы и внутренних органов и умер через 7 лет после дебюта болезни. В то же время его брат, имеющий аналогичную мутацию в гене ТТВ. и отложения амилоида в прямой кишке, клинически здоров.
В японской и нидерландской семьях с АТТЯ Сув 114 пары монозиготных близнецов не описаны, однако в японской семье также, как и в рассматриваемом случае, был выявлен 1 асимптомный носитель мутации. Имеющиеся в литературе описания САП в семьях с монозиготными близнецами относятся к АТТЯ Уа130Ме1 [22—26], за исключением 1 пары ашкеназы российского и румынского происхождения с мутацией Ьу$35ТИг [27]. Характерным для всех пар, за исключением японской, является различие в течении болезни — времени дебюта, степени выраженности и скорости развития симптомов, а также особенностях клинических проявлений (см. таблицу). В качестве возможных причин указанных отличий обсуждаются генетические, включая эпигенетические, и негенетические факторы, а также их сочетание. К негенетическим факторам относят такие события, как обширные оперативные вмешательства, выраженные аллергические реакции, вакцинации,
имеющие прямое или опосредованное действие на экспрессию мутантного гена. Среди генетических факторов выделяют случайные события на клеточном или молекулярном уровнях до или во время процесса twinning (невыявленный мозаицизм, мелкие делеции ниже уровня цитогенетического разрешения и др.).
Заключение
Описанный случай ATTR у монозиготных близнецов, имеющих разные клинические проявления при наличии доказанного генетического дефекта, представляет интерес в понимании патогенеза наследственного ATTR и изучении генетических и негенетических факторов, определяющих клиническую манифестацию ATTR. Ранняя диагностика САП ставит вопрос о назначении специфического лечения ATTR как у лиц с клиническими проявлениями, так и у асимптомных носителей.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Konigstein H. Uber amyloidose der haut. Arch Dermatol Syphylis 1925;148-330.
2. Benson M.D. The hereditary amyloidosis. Best Pract Res Clin Pheumatol 2003;17 (6):909-27.
DOI: 10.1016/j.berh.2003.09.001. PMID: 15123043.
3. Andrade C. A peculiar form of peripheral neuropathy: familial atypical generalized amyloidosis with special involvement
of the peripheral nerves. Brain 1952;75:408-27.
4. Reilly M.M., Staunton H. Peripheral nerve amyloidosis. Brain Pathol 1996; 6(2):163-77. PMID: 8737931.
5. Plante-Bordeneuve V., Said G. Familial amyloid neuropathy. Lancet Neurol 2011;10 (12):1086-97.
DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70246-0. PMID: 22094129.
6. Rowczenio D.M., Noor I., Gillmore J.D. et al. Online registry for mutations
in hereditary amyloidosis including nomenclature recommendations. Hum Mutat 2014;35(9):E2403-12. DOI: 10.1002/humu.22619. PMID: 25044787.
7. Ueno S., Fujimura H., Yorifuji S. Familial amyloid polyneuropathy associated with the transthyretin Cys 114 gene in japanese kindred. Brain 1992;115(Pt 5):1275-89. PMID: 1330202.
8. Suhr O.B., Ericzon B.G., Friman S. Longterm follow-up of survival of liver
transplant recipients with familial amyloid polyneuropathy (Portuguese type). Liver Transpl 2002;8:787-94. 9. Benson M.D. Liver transplantation and transthyretin amyloidosis. Muscle Nerve 2013;47 (2):157-62.
DOI: 10.1002/mus.23521. PMID: 23169427.
10. Coelho T., Adams D., Silva A. et al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis.
N Engl J Med 2013;369(9):819-29. DOI: 10.1056/NEJMoa1208760. PMID: 23984729.
11. Adams D., Theaudin M., Cauquil C. et al. FAP neuropathy and emerging treatments. Curr Neurol Neurosci Rep
2014;14 (3):435.
DOI: 10.1007/s11910-013-0435-3. PMID: 24482069.
12. Ackermann E.J., Guo S., Booten S. et al. Clinical development of an antisense therapy for the treatment of transthyretin-associated polyneuropathy. Amyloid 2012;19 (suppl 1):43-4.
DOI: 10.3109/13506129.2012.673140. PMID: 22494066.
13. Waddington Cruz M., Amass L., Keohane D. et al. Early intervention with tafamidis provides long-term (5.5-year) delay of neurologic progression in transthyretin hereditary amyloid polyneuropathy. Amyloid 2016;23(3):178-83. DOI: 10.1080/13506129.2016.1207163. PMID: 27494299.
14. Coelho T., Maia L.F., Martins da Silva A., et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2012;79 (8):785-92.
DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182661eb1. PMID: 22843282.
15. Kerschen P., Planté-Bordeneuve V. Current and future treatment approaches in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Treat Options Neurol 2016;18(12):53.
DOI: 10.1007/s11940-016-0436-z. PMID: 27873215.
16. Adams D., Suhr O.B., Hund E. et al. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol 2016;29.
DOI: 10.1097/WCO.0000000000000289. PMID: 26734952.
17. Zwijnenburg P. J., Meijers-Heijboer H., Boomsma D.I. Identical but not the same: the value of discordant monozygotic twins in genetic research. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2010;153B (6): 1134-49. DOI: 10.1002/ajmg.b.31091. PMID: 20468073.
18. Ueno S., Fujimura H., Yorifugi S. et al. Familial amyloid polyneuropathy associated with the transthyretin Cys 114 gene in a Japanese kindred. Brain 1992;115(Pt 5):1275-89.
PMID: 1330202.
19. Haagsma E.B., Post J.G., Aiko E.J. et al. A Dutch kindred with familial amyloidotic polyneuropathy associated with
the transthyretin Cys 114 mutant. Amyloid: Int J Exp Clin Invest 1997;4:112-7.
20. Nakamura M., Yamashita T., Ueda M. Neuroradiologic and clinicopathologic features of oculoleptomeningeal type amyloidosis. Neurology 2005;65(7): 1051-6.
DOI: 10.1212/01.wnl.0000178983.20975.af. PMID: 16217058.
21. Погромов А. П., Дюкова Г. М., Ковальчук М.О. и др. Семейный транстиретиновый амилоидоз. Клиническая медицина 2009;87(11):67—71. [Pogromov A.P., Dyukova G.M., Kovalchuk M.O. et al. Familial transthyretin amyloidosis. Klinicheskaya
meditsina = Clinical Medicine 2009;87(11):67-71. (In Russ.)].
22. Sack G.H. Jr., Dumars K.W., Gummerson K.S. et al. Three forms
of dominant amyloid neuropathy. Johns Hopkins Med J 1981;149(6):239-47. PMID: 6975851.
23. Munar-Qués M., Pedrosa J.L., Coelho T. et al. Two pairs of monozygotic twins discordant for familial amyloid neuropathy (FAP) TTR Met 30. J Med Genet 1999;36(8):629-32. PMID: 10465115.
24. Ando Y., Ohtsu Y., Terazaki H. et al. Japanese monozygotic twins with familial amyloid neuropathy (FAP) (ATTR Val30Met) Amyloid 2000;7(2):133-6. PMID: 10842717.
25. Holmgren G., Wikstrom L., Lundgren H.E., Suhr O.B. Discordant penetrance of the trait for familial
amyloidotic polyneuropathy in two pairs of monozygotic twins. J Intern Med 2004;256(5):453-6.
DOI: 10.1111/j.1365-2796.2004.01399.x. PMID: 15485482.
26. Saporta M.A., Plante-Bordeneuve V., Misrahi M. et. al. Discordant expression of familial amyloid polyneuropathy
in monozygotic Brazilian twins. Amyloid 2009;16 (1):38-41. DOI: 10.1080/13506120802676955. PMID: 19291513.
27. Ruzhansky K., Scoon J., Weimer L.H. et al. Discordant phenotype
in monozygotic female twins with Lys35Thr TTR familial amyloidotic polyneuropathy. J Clin Neuromuscul Dis 2014;16(1):1-6.
DOI: 10.1097/CND. 0000000000000040. PMID: 25137508.
S о
