CC BY
53
DOI: 10.20514/2226-6704-2021-11-3-229-240 УДК 616.12-003.821-07-085
Е.В. Резник*1,2,3,4, Т.Л. Нгуен1, С.В. Борисовская1,2, Л.В. Брылев2, А.В. Желнин5, Н.Е. Сексяев6
1 — ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва, Россия
2 — ГБУЗ ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ, Москва, Россия
3 — ГБУЗ ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ, Москва, Россия
4 — ГБУЗ ГКБ № 31 ДЗМ, Москва, Россия
5 — ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет имени ак. Е.А. Вагнера Минздрава России, Пермь, Россия
6 — ГБУЗ ПК «Ордена «Знак Почёта» Пермская краевая клиническая больница, Пермь, Россия
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ НАСЛЕДСТВЕННОГО ТРАНСТИРЕТИНОВОГО АМИЛОИДОЗА
E.V. Reznik*1 2 3 4, T.L. Nguyen1, S.V. Borisovskaya12, L.V. Brylev2, A.V. Zhelnin5, N.E. Seksyaev6
1 — Russian National Research Medical University (RNRMU) n.a. N.I. Pirogov, Moscow, Russia
2 — City Clinical Hospital n.a. V.M. Buyanov of Healthcare Department of Moscow, Moscow, Russia
3 — City Clinical Hospital n.a. V.P. Demikhov of Healthcare Department of Moscow, Moscow, Russia
4 — City Clinical Hospital № 31 of Healthcare Department of Moscow, Moscow, Russia
5 — Perm State Medical University named after Academician E.A. Wagner Ministry of Health of Russia, Perm, Russia
6 — Perm Regional Clinical Hospital, Perm, Russia
A Clinical Case of the Hereditary Transthyretin Amyloidosis
Резюме
Введение: транстиретиновый (ATTR) амилоидоз является тяжелым редким заболеванием с широким спектром неспецифических проявлений, в т.ч. поражением периферической нервной системы и сердца. Клинический случай: пациентку 60 лет в течение 2 лет беспокоили парестезии и слабость в дистальных отделах нижних конечностей, затрудняющая ходьбу. Первоначально симптомы рассматривались как проявление дегенеративного стеноза поясничного отдела позвоночника, выполнена декомпрессионная ламинэктомия, несмотря на которую симптоматика сохранялась. На основании данных клинического и электронейромиографического обследований, диагностирована аксональная сенсомоторная полиневропатия. При генетическом тестировании 4 членов семьи (пациентки, ее старшей сестры с сыном и дочерью) выявлен вариант нуклеотидной последовательности в четвертом экзоне гена транстиретина (Chr18: 29178562, rs148538950, NM_000371.3:c. G368A:p. Arg123His) в гетерозиготном состоянии. При исследовании нативных препаратов жировой клетчатки живота при окраске Конго красным и исследовании в поляризованном свете в единичных полях зрения выявлены микродепозиты амилоида, grade CR 1+ (минимальные отложения). При эхокардиографии выявлено утолщение стенок левого желудочка с нормальными конечнодиастолическим размером и объемом и сохраненной фракцией выброса, дилатацией левого предсердия, умеренной легочной гипертензией и диастолической дисфункцией типа 1. Пациентке рекомендовано начать специфическую антиамилоидную терапию — тафамидис. Заключение. У больных с поражением периферической нервной системы и утолщением стенок левого желудочка неясной этиологии необходимо комплексное обследование для своевременной диагностики и адекватной терапии амилоидной полинейропатии и кардиомиопатии.
Ключевые слова: амилоидная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, транстиретин, транстиретиновая семейная амилоидная полиней-ропатия, TTR-FAP, ATTR амилоидоз, АТТР-амилоидоз
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов
Благодарности
Авторы выражают благодарность врачу-патологоанатому Степановой Е.А. за проведение гистологической верификации диагноза и врачу-терапевту Лазареву В.А. за помощь при подготовке статьи
Источники финансирования
Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования
"Контакты: Елена Владимировна Резник, е-mail: elenaresnik@gmail.com "Contacts: Elena V. Reznik, е-mail: elenaresnik@gmail.com ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7479-418X
Статья получена 08.01.2021 г. Принята к публикации 20.03.2021 г.
Для цитирования: Резник Е.В., Нгуен Т.Л., Борисовская С.В. и др. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ НАСЛЕДСТВЕННОГО ТРАНСТИРЕТИНОВОГО АМИЛОИДОЗА. Архивъ внутренней медицины. 2021; 11(3): 229-240. DOI: 10.20514/2226-6704-2021-11-3-229-240
Abstract
Introduction: Transthyretin (ATTR) amyloidosis is a severe rare disease with wide range of characters without specific symptoms including the damage to the peripheral nervous system and cardiac involvement. Case report: A 60-year-old female patient represented with weakness and paresthesia in the distal parts of the lower limbs, impeding walking for 2 years. Initially, symptoms were considered as a manifestation of degenerative stenosis of the lumbar spine, decompressive laminectomy was performed but the symptoms after surgical treatment persisted. Based on data from clinical and electroneuromyographic examinations, axonal sensorimotor polyneuropathy was diagnosed. Genetic testing of the patient, her elder sister, son and daughter using the Sanger sequencing method detected a variant of the nucleotide sequence in the fourth exon of the transthyretin gene (Chr18: 29178562, rs148538950, NM_000371.3: c.G368A: p. Arg123His) in the heterozygous state. A subcutaneous fatty tissue biopsy of abdominal wall with a Congo red stain and polarized light examination revealed amyloid microdeposits, grade CR 1+ (minimal deposits), confirmed the diagnosis of familial ATTR-amyloidosis. Echocardiography revealed concentric left ventricular wall thickening with normal end diastolic size and volume, preserved ejection fraction, left atrial enlargement, pulmonary hypertension and type 1 diastolic dysfunction. Specific anti-amyloid therapy — tafamidis was prescribed. Conclusion: In patients with peripheral polyneuropathy and left ventricular hypertrophy of unknown etiology, a complex examination is necessary for the timely detection and treatment of amyloid polyneuropathy and cardiomyopathy.
Key words: asymptomatic cardiomyopathy, cardiac amyloidosis, trans thyretin, trans thyretin familial amyloid polyneuropathy, TTR-FAP, ATTR amyloidosis Conflict of interests
The authors declare no conflict of interests
Ackn owledgments
The authors are grateful to the pathologist E.A. Stepanova for the histological verification of the diagnosis and the therapist V.A. Lazarev for help in preparing the article
Sources of funding
The authors declare no funding for this study Article received on 08.01.2021 Accepted for publication on 20.03.2021
For citation: Reznik E.V., Nguyen T.L., Borisovskaya S.V. et al. A Clinical Case of the Hereditary Transthyretin Amyloidosis. The Russian Archives of Internal Medicine. 2021; 11(3): 229-240. DOI: 10.20514/2226-6704-2021-11-3-229-240
ATTR — транстиретиновый тип амилоидоза, АД — артериальное давление, ЛЖ — левый желудочек, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, TAVI — транскатетерная замена аортального клапана, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ХСНсФВ — ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, ЧСС — частота сердечных сокращений, ЭКГ -электрокардиограмма, ЭхоКГ — эхокардиография -• • •-
Введение
Амилоидозы представляют собой группу заболеваний, отличительным признаком которых является внеклеточное отложение в тканях и органах специфического гликопротеида (амилоида) [1]. Амилоидная инфильтрация тканей и органов может приводить к увеличению их размеров, повреждению/гибели клеток и нарушению их функционирования [2].
С клинических позиций выделяют локальные и системные (генерализованные) формы амилоидоза. Локальные формы амилоидоза характеризуются вовлечением одного органа. Для системных форм характерно вовлечение многих органов и систем организма [3].
В основу современной классификации амилоидоза положен принцип специфичности основного фибриллярного белка амилоида (в настоящее время существуют 36 различных типов амилоидоза). В названии типа амилоида первой буквой является прописная буква А, означающая слово «амилоид», за ней следует обозначение конкретного фибриллярного белка амилоида — А (амилоидный А протеин), Ь (легкие цепи иммуноглобулинов), ТТВ. (транстиретин) и др. [2, 4].
Транстиретин — это белок-переносчик тироксина (Т4) и комплекса ретинолсвязывающий белок/витамин А. Транстиретин — тетрамер, состоящий из четырех одинаковых субъединиц. Около 95% транстиретина вырабатывается в печени. <5% транстиретина синтезируется в сосудистом сплетении головного мозга и пигментном эпителии сетчатки глаз. Менее 1% тироксина в сыворотке переносится белком транстиретином (99% тироксина переносится тироксинсвязывающим глобулином и альбумином). Основная часть циркулирующего транстиретина является несвязанной [5-7].
АТТЯ-амилоидоз — форма амилоидоза, в основе патогенеза которого лежит дестабилизация (неправильное сворачивание — фолдинг) тетрамера транстирети-на, отложение в тканях неправильно свернутых мономеров транстиретина [8]. К АТТЯ-амилоидозу относят семейный (мутантный, наследственный), который наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, и системный старческий амило-идоз («дикий», то есть наиболее часто встречающийся в природной популяции фенотип, признаки которого детерминированы «нормальными» (немутантными)
аллелями, называемый «болезнь Альцгеймера в сердце»), при котором нет мутаций в гене транстиретина [2].
«Дикий» АТТЯ-амилоидоз поражает 20-30% лиц старше 80 лет, что указывает на существование возрастных триггеров амилоидоза, часто встречается у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ — ХСНсФВ) и дегенеративным аортальным стенозом [9].
Наследственный АТТЯ-амилоидоз бывает результатом мутации в гене (расположенном на хромосоме и состоящем из 4 экзонов), кодирующем транстиретин, что приводит к замене аминокислот в его молекуле [10]. На сегодняшний день зарегистрировано более 140 различных мутаций в гене транстиретина, большинство из мутаций амилоидогенны, лишь около 10 считаются неамилоидогенными [10, 11]. Большинство пациентов являются гетерозиготами, поэтому в организме имеют не только мутантный, а еще нормальный немутант-ный транстиретин. Фенотип АТТЯ-амилоидоза может быть преимущественно неврологическим, преимущественно кардиологическим или смешанным. Мутация Уа130Ые1 является самой частой причиной амилоидной полинейропатии, но при позднем начале может манифестировать кардиомиопатией. Самая частая мутация при АТТЯ-амилоидозе в мире Уа112211е, при которой преобладает кардиологическая симптоматика, встречается у 3-4% афроамериканцев с разными клиническими проявлениями, у 10% афроамериканцев в возрасте старше 60 лет развивается ХСН. У пациентов с мутацией ^г60А1а имеется смешанный фенотип, она встречается у 1% населения Северо-Запада Ирландии [6, 12-15]. Гудкова А.Я. и соавт. обследовали 257 пациентов с ХСН в Северо-Западном регионе России, где была обнаружена относительно высокая частота мутаций (4,6%) в гене транстиретина [10]. При этом только в половине случаев, а именно при АТТВ.-Уа130Ые1-амилоидозе, имела место типичная клиническая картина [10].
Длительное время наследственный АТТЯ-амилоидоз рассматривался как эндемичное заболевание (в Португалии, Японии, Швеции, Бразилии) с распространенностью 1/1000 человек. Постепенно сообщения о АТТЯ-амилоидозе стали поступать из многих стран за пределами эндемичных районов [16]. Количество пациентов в мире в настоящее время около 50 000 человек [17].
Поражение нервной системы при АТТЯ-амилоидозе представлено симптомами периферической нейро-патии и вегетативной дисфункции [3]. Клиническая картина нейропатии обусловлена дегенерацией миели-новой оболочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амилоида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов. В большинстве случаев возникает симметричная дистальная нейропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной системы наблюдаются, главным образом, сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температурной чувствительности, позже вибрационной и позиционной чувствительности, затем присоединяются двигательные нарушения. Трофические
расстройства проявляются снижением массы тела. Ранними симптомами нейропатии бывают парестезии или мучительные дизестезии (онемения). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще верхних и часто вызывает проблемы с ходьбой [3]. Дисфункции вегетативной нервной системы часто манифестируют ортостатической артериальной гипо-тензией, иногда с обморочными состояниями, диареей, нарушением функции мочевого пузыря, импотенцией у мужчин [3]. Могут быть также признаки поражения центральной нервной системы: прогрессирующая де-менция, головная боль, атаксия, судороги, спастический парез, инсультоподобные эпизоды [17].
Поражение сердца при ATTR-амилоидозе начинается с отложения амилоида в миокарде, непрерывно прогрессирует до развития ХСН, приводит к прогрессирующему снижению ФВ ЛЖ и смерти больного [7, 18]. При амилоидозе сердца могут развиваться различные нарушения ритма и проводимости: фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, блокады сердца и синдром слабости синусового узла [19]. Амилоидные отложения могут возникать на клапанах сердца, приводить к развитию регургитации или стеноза клапанов. Наибольшая распространенность амилоида была обнаружена у пациентов со стенозом аортального клапана (74%), реже амилоид выявляется при митральном стенозе и недостаточности (28,6 и 29,2% соответственно), еще реже — при аортальной регургитации (10,5%) [20].
Поражение почек наблюдают и у больных с наследственным ATTR-амилоидозом [3]. Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило, изолированной протеинурией и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурическая, нефротическая, хроническая почечная недостаточность. Нефротический синдром и большие размеры почек сохраняются даже при развитии и прогрессировании почечной недостаточности. При нефротическом синдроме часто наблюдается дефицит антитромбина III с повышением риска тромбозов [3].
Поражение желудочно-кишечного тракта часто наблюдается при амилоидозе, может проявляться тошнотой, рвотой, ранним насыщением, диареей, запорами, чередованием диареи и запоров, непреднамеренной потерей веса в связи с вторичным нарушением всасывания. Возможной причиной диареи при этом служит: 1) инфильтрация кишечной стенки амилоидом, в том числе, ворсин, и 2) дисфункция вегетативных нервных сплетений кишечника [3].
Редким, описанным при AT TR-типах проявлением амилоидоза бывает поражение глаз (помутнение стекловидного тела, приводящие к постепенной потере зрения; непроходимость слезного канала, что может привести к хронической открытоугольной глаукоме, аномалии конъюнктивальных сосудов, аномалии зрачка) [3].
Урогенитальные расстройства редко встречаются, но могут быть при ATTR-амилоидозе и проявляются у мужчин в виде эректильной дисфункции [3].
Поскольку наследственный и «дикий» АТТВ,-амилоидоз считаются редкими и обычно проявляются гетерогенными симптомами, сходными с симптомами других более распространенных заболеваний, диагностика их затруднена. Основным признаком амилоидоза сердца на электрокардиограмме (ЭКГ) бывает снижение вольтажа зубцов комплекса QRS (<0,5 мВ в отведениях от конечностей и /или <1,0 мВ в прекордиальных отведениях) [21]. Характерным диагностическим признаком считается сочетание низкого вольтажа на ЭКГ и эхокардиографических признаков большой массы миокарда. Предполагается, что существует истинный гипертрофический ответ миокарда на инфильтрацию транстиретином, который не наблюдается при АЬ-амилоидозе (гипертрофия ЛЖ только из-за отложения амилоида — псевдогипертрофия) [18]. Комплекс QS по крайней мере в двух грудных отведениях грудной клетки без специфических изменений реполяризации («псевдоинфарктный паттерн») можно увидеть у некоторых пациентов [3], инверсия Т или депрессия сегмента ST в боковых грудных отведениях редко, но бывает. Холтеровское мониторирование ЭКГ может выявить эпизоды желудочковой и наджелудочковой аритмии у многих бессимптомных пациентов. Другим признаком является уменьшение или отсутствие вариабельности сердечного ритма, что указывает на автономную нервную дисфункцию [21].
Наиболее адекватным методом выявления признаков амилоидной кардиомиопатии считают эхокардио-графию (ЭхоКГ), с помощью которой можно диагностировать симметричное утолщение стенок желудочков (>12 мм) без причин для гипертрофии ЛЖ, особенно утолщение свободной стенки правого желудочка, нормальный размер ЛЖ во время диастолы, увеличение размера во время систолы. При гипертонической болезни толщина стенки ЛЖ >15 мм редко встречается. Поэтому, если у больных выявляются утолщение стенок желудочков без явной причины либо выраженная гипертрофия ЛЖ, даже на фоне артериальной гипер-тензии, несоответствие между увеличением массы ЛЖ и низким вольтажом QRS на ЭКГ должно усилить подозрение на амилоидоз сердца. При ЭхоКГ также выявляют дилатацию предсердий, утолщение клапанов с регур-гитацией крови, выпот в полости перикарда, признаки диастолической дисфункции миокарда (наиболее характерен рестриктивный тип нарушения диастоличе-ской функции с отношением Е/А более 2), диффузный или локальный гипокинез Л Ж [22]. Зернистость или свечение миокарда встречается довольно часто (26%), но может быть не постоянно у одного и того же больного, ФВ ЛЖ часто нормальная, но в терминальной стадии болезней она может значительно снижаться [3, 22]. Показатели ЭКГ и ЭхоКГ изолированно имеют низкую чувствительность и специфичность, что ставит вопрос о сочетании различных параметров этих методик для диагностики амилоидоза сердца. СагоП 1.Б. е! а1. предложили использование показателя отношения суммы вольтажа к площади поперечного сечения сердца как критерия скрининга амилоидной кардиомиопатии,
который с высокой вероятностью позволял диагностировать амилоидную кардиомиопатию. Это отношение также хорошо коррелирует с клиническими симптомами и летальным исходом [23]. Референсные значения этого показателя предстоит определить.
Сцинтиграфия, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (99mTc pyrophosphate, 3,3-di-phosphono1,2-propanedicarboxylic acid (DPD) и hydro-xymethylene diphosphonate — HMDP) неинвазивно с очень высокой специфичностью (>99%) и достаточной чувствительностью (86%) могут использоваться для диагностики ATTR амилоидоза, устраняют необходимость эндомиокардиальной биопсии [5, 24, 25].
Генетического тестирования у пациентов с клинической симптоматикой и семейным анамнезом достаточно для постановки диагноза ATTR-амилоидоза. Точная идентификация мутации с помощью генетического тестирования помогает оценить прогноз и эффективность терапии [24, 26]. Для подтверждения диагноза также могут использоваться биопсия с иммуногистохимиче-ским исследованием c антителами к транстиретину.
При амилоидозе может быть повышение уровней тропонина T/I и N-концевого предшественника мозгового натрийуретического фактора (NT-proBNP), они не являются специфичными, но степень повышения коррелирует с тяжестью амилоидоза сердца [3].
AT TR-амилоидоз сердца часто не диагно стируют или ошибочно принимают за гипертрофическую кардиоми-опатию или ХСНсФВ неизвестной этиологии. Истинная распространенность ATTR-амилоидоза сердца неясна и вероятно, выше, чем предполагалось ранее. Некоторые недавние исследования показывают более высокую его распространенность: у 13% пациентов с ХСНсФВ был подтвержден «дикий» тип ATTR-амилоидоза [27], у 5% пациентов с гипертрофической кардиомиопа-тией — мутантный тип ATTR-амилоидоза [28]. Среди 101 пациентов в возрасте 86±5 лет (43% мужчины) с тяжелым симптоматическим аортальным стенозом, перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVI) 13,9% пациентов имели ATTR-амилоидоз [29]. По данным Castano A. et al., 16% пациентов, перенесших TAVI (151 пациентов, 84±6 лет), имели ATTR-амилоидоз [30]. Этот показатель среди пациентов с аортальным стенозом в возрасте >65 лет, перенесших хирургическую замену аортального клапана составил 6% [31].
Коллеги из Heart Failure Bridge Clinic (клиники имени Дж. Гопкинса) предложили и внедрили критерии скрининга на амилоидоз сердца при ХСНсФВ, и его алгоритм диагностики:
1. Возраст >50 лет
2. Ъэлщина межжелудочковой перегородки ^мжп) >1,2 см
3. ИМT <30 кг/м2
4. Низкий вольтаж ЭКГ
5. Центральная или периферическая нейропатия, карпальный туннельный синдром
При наличии >2 из этих критериев начинали диагностический поиск для исключения/подтверждения амилоидоза сердца (рис. 1) [32].
Рисунок 1. Алгоритм диагностики амилоидоза сердца при ХСНсФВ
ХСНсФВ — хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса; ЭМБ АС: эндомиокардиальная биопсия на амилоидоз сердца;
99mTc-PYP-99mtechnetium pyrophosphate [Fajardo J, Cummings A, Brown E, et al. (2019) Clinical pathway to screen for cardiac amyloidosis in heart failure with preserved ejection
fraction. Amyloid26:166-167. doi: 10.1080/13506129.2019.1583178]
Figure 1. Algorithm for the diagnosis of heart amyloidosis in CHFsPV
CHFsFV — chronic heart failure with preserved ejection fraction; CA EMB: endomyocardial biopsy for cardiac amyloidosis; 99mTc-PYP- 99mtechnetium pyrophosphate [Fajardo J, Cummings A, Brown E, et al. (2019) Clinical pathway to screen for cardiac amyloidosis in heart failure with preserved ejection fraction. Amyloid 26:166-167. doi: 10.1080/13506129.2019.1583178]
Прогрессирующая сенсорная периферическая полинейропатия
+ >1 из следующего
Автономная дисфункция (хроническая диаррея, запоры, или чередование, эректильная дисфункция, постуральная гипотензия, нарушения потоотделения, частые мочевые инфекции за счет рефлюкса и т.п.)
Случаи наследственного ATTR-амилоидоза в семье
Необъяснимая потеря веса на >5 кг
Нарушения ритма сердца
Помутнение стекловидного тела
Аномалии почек
Идиопатическая быстро прогрессирующая сенсомоторная аксональная нейропатия или атипичная воспалительная димиелинизирующая полинейропатия
+ >1 из следующего
Случаи наследственного ATTR-амилоидоза в семье
Двусторонний синдром карпального канала
Автономная дисфункция (хроническая диаррея, запоры, или чередование, эректильная дисфункция, постуральная гипотензия, нарушения потоотделения, частые мочевые инфекции за счет рефлюкса и т.п.)
Нарушение походки
Необъяснимая потеря веса на >5 кг
Гипертрофия миокарда Нарушение ритма сердца
Помутнение стекловидного тела
Аномалии почек
Рисунок 2. Клиническое подозрение на наследственный ATTR-амилоидоз с периферической полинейропатией
А — в эндемичных районах, Б — в не эндемичных районах. ATTRv — наследственный транстиретиновый амилоидоз, CIDP — хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, GI — желудочно-кишечный тракт, OH — ортостатическая гипотензия. Применимо, если у пациента нет диабета, злоупотребления алкоголем, дефицита витамина B12 [15, 33]
Progressive sensory length dependent polyneuropathy*
Autonomic dysfuntion (e.g. Gl complaints (chronic diarrhea,
constipation, or both), erectile dysfunction, postural hypotension...)
'+ >1 of the i following
Family story of ATTRv
Unexplained weight loss £5 kilos
Heart rhythm disorders
Vitreous opacities
Renal abnormalities
В
+ >1 of the following
Idiopathic rapidly progressive sensory motor axonal neuropathy Or
Atypical CIDP
Clinical suspicion of amyloid neuropathy
(refer to Figure 2)
Confirmation of ATTRv amyloidosis
DNA sequencing
Analysis of the amyloidogenic TTR variant
Patient follow-up after diagnosis
Amyloid typing
Immunohistochemistry or mass spectrometry
Biopsy of amyloid deposition
Possible biopsy sites: Labial salivary gland: subcutaneous fatty tissue of abdominal wail: skin: kidney: nerve; gastrointestinal tract including submucosa
Congo red staining with characteristic green birefringence under polarized light
Clinical examination every 6 months (every 3 months for stages ll/lll) unless responding wellto treatment
Neurology
• New or progressed symptoms
. Functional scores (eg. walking ability, polyneuropathy disability, neurological impairment score)
• Autonomic (eg. bladder/urinary tract infection, orthostatic hypotension, erectile dysfunction, and gastrointestinal disturbances includng diarrhea and early satiety)
Cardiology
• Electrocardiography
. Echocardiography and NT-proBNP
Ophthalmology
Modified body mass index, weight
Figure 2. Suspicion index for diagnosis of ATTRv amyloidosis with PN
A — in endemic areas, B — in nonendemic areas. ATTRv hereditary transthyretin amyloid amyloidosis, CIDP chronic inflammatory demyelinatingpolyneuropathy, GI gastrointestinal, OH orthostatic hypotension. aNo diabetes, no alcohol abuse, vitamin B12 deficiency [15, 33]
Для своевременной диагностики АТТЯ-амилоидоза у больных с периферической полинейропатией целесообразно применение алгоритма, представленного на рисунке 2.
Средняя продолжительность жизни после появления клинической симптоматики при АТТЯ-амилоидозе составляет 6-12 лет, частой причиной смерти является поражение сердца. Ранее наследственный АТТВ,-амилоидоз считался неизлечимым заболеванием. В 1990-е годы для лечения АТТЯ-амилоидоза начала применяться разработана трансплантация печени, позднее в клиническую практику вошли стабилизаторы тетрамеров транстиретина (дифлунизал, тафамидис), недавно стали исследоваться препараты, влияющие на мРНК (патизиран, иносертен). В связи с этим ранняя диагностика и своевременное начало терапии становятся при АТТЯ-амилоидозе крайне актуальными.
Приводим описание больного с наследственным АТТЯ-амилоидозом, который дебютировал в виде периферической полинейропатии с развитием последующего бессимптомного поражения сердца.
Пациентку Н., жительницу Пермского края, с 58 лет начали беспокоить парестезии и в течение 2 лет наросла слабость в дистальных отделах нижних конечностей, затрудняющая ходьбу. Из перенесенных заболеваний отмечены только детские инфекции. Артериальную гипертонию, сахарный диабет, острые нарушения мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда в анамнезе, курение, злоупотребление алкоголем, аллергические реакции в анамнезе отрицала. Признаков автономной дисфункции выявлено не было. Рост 168 см,
вес 90 кг, стабильный на протяжении последних 5 лет. Первоначально симптомы рассматривались как проявление дегенеративного стеноза поясничного отдела позвоночника, выполнена декомпрессионная ламинэкто-мия. В связи с сохранением после оперативного лечения симптоматики, направлена в Краевой неврологический центр. В неврологическом статусе присутствовали признаки нижнего периферического, преимущественно дистального парапареза (нарушение походки по типу «степпаж» — от фр. steppage — бег рысью, перонеаль-ная, петушиная походка, атрофические изменения, снижение тонуса и мышечной силы до 4 баллов в проксимальной и до 3 баллов в дистальной мускулатуре нижних конечностей), чувствительные нарушения по полиневральному типу (симметричная поверхностная и глубокая гипестезия в дистальных отделах нижних конечностей, угнетение глубоких рефлексов, выраженный атактический синдром с сенситивным компонентом). На основании клинических данных и результатов элек-тронейромиографического обследования, установлен диагноз аксональной сенсомоторной полиневропатии.
Для исключения амилоидной этиологии полиневропатии было проведено генетическое исследование пациентке, а затем ее родственникам. При генетическом тестировании у пациентки, ее старшей сестры, сына и дочери по методу секвенирования по Сэнгеру в исследуемом образце дезоксирибонуклеиновой кислоты был выявлен вариант нуклеотидной последовательности в четвертом экзоне гена транстиретина (Chr18: 29178562, rs148538950, NM_000371.3:c.G368A:p. Arg123His) в гетерозиготном состоянии (рис. 3).
Рисунок 3. Родословная пациентки. Кружком обозначены женщины, квадратом — мужчины. Красным цветом показаны члены семьи с выявленной мутацией, голубым — необследованные (обследование запланировано). Цифрами указан возраст. АГ — артериальная гипертония в анамнезе, ВС — внезапная смерть
Figure 3. Pedigree of the patient. Women are indicated by a circle, men by a square. Family members with an identified mutation are shown in red, and unexamined family members are shown in blue (examination is planned). The numbers indicate the age. AH — a history of arterial hypertension, SD — sudden death, yo — years old
Результаты гистологического исследования:
В биоптатах из разных отделов желудочно-кишечного тракта, при окраске Конго красным и исследовании в поляризованном свете, депозитов амилоида не выявлено. В биоптатах подкожной жировой клетчатки живота при окраске Конго красным и исследовании в поляризованном свете, выявлены микродепозиты амилоида, степень СВ. 1+.
На ЭКГ (рис. 4) ритм синусовый, частота сердечных сокращений (ЧСС) 68 ударов в мин., нормальное направление электрической оси сердца и нормальный вольтаж комплекса QRS (выше 5 мм в отведениях от конечностей и выше 10 мм в прекардиальных),
Рисунок 4. Электрокардиограмма пациентки Figure 4. Patient's Electrocardiogram
патологический зубец q в III отведении продолжительностью 40 мс, амплитудой 0,3 мВ = У R.
При Холтеровском мониторировании ЭКГ регистрировался синусовый ритм с частотой; средняя ЧСС 79 уд/мин в течение дня, 67 уд/мин ночью и 75 уд/мин за весь период регистрации, максимальная ЧСС 145 уд/ мин, минимальная 51 уд/мин; 8 желудочковых экстрасистол, 10 наджелудочковых экстрасистол, в том числе 3 по типу бигеминии, 1 парная, 1 пробежка над-желудочковой тахикардии из 3 комплексов. Паузы не зарегистрированы. За время мониторирования зарегистрированы безболевые эпизоды горизонтальной и ко-сонисходящей депрессии сегмента ST до -0,12 мВ продолжительностью 78 сек в дневные часы.
При суточном мониторировании артериального давления (АД) среднее систолическое АД 115 и 112 мм рт.ст., среднее диастолическое АД 75 и 73 мм рт.ст. в дневные и ночные часы соответственно, степень ночного снижения систолического АД — 2%, диастоличе-ского АД — 3% (нондиппер).
В общем анализе крови концентрация гемоглобина 127 г/л, количество эритроцитов 4,45х1012/л, тромбоцитов 303х109/л, лейкоцитов 6,7х109/л, скорость оседания эритроцитов 12 мм/час.
В биохимическом анализе крови аспартатамино-трансфераза — 21 МЕ/л (5~34), аланинаминотрансфе-раза — 16 МЕ/л (0~32), креатинфосфокиназа общая — 138 МЕ/л (21~215), ее МВ фракция — 14,30 МЕ/л (0,00~25,00), лактатдегидрогеназа общая — 613 МЕ/л (225~450), гаммаглутамилтранспептидаза — 20 МЕ/л (9~39), щелочная фосфатаза — 148 МЕ/л (64~306), альфа-амилаза — 76 МЕ/л (0~220), общий белок — 67 г/л (65~85), альбумин — 42 г/л (35~55), альбумин — 61,34% (54,40~69,66), альфа 1-глобулин — 3,20% (2,63~5,03), альфа 2-глобулин — 6,44% (4,87~ 10,48), бета 1-гло-булин — 7,08% (5,35~9,19), бета 2-глобулин — 6,37% (2,38~7,11), гамма-глобулин — 15,57% (9,69~ 18,90), мочевая кислота — 332 ммоль/л (184~464), мочевина -4,80 ммоль/л (2,50~8,33), креатинин — 58 мкмоль/л (53~88), железо — 21,5 мкмоль/л (9,0~30,4), ОЖСС — 51,5 мкмоль/л (44,7~80,6), натрий — 141,0 ммоль/л (130,5~156,6), калий — 4,30 ммоль/л (3,44~5,30), кальций — 2,04 ммоль/л (1,90~2,75), хлориды — 107 ммоль/л (95~ 110), фосфор — 1,20 ммоль/л (0,78~1,65), билирубин общий — 9,0 мкмоль/л (1,7~20,5), билирубин прямой — 2,00 мкмоль/л (0,86~5,00), с-реактивный белок — 0,9 мг/л (0,1~7,0), д-димер — 152,0 нг/мл (64,0~550,0), фибриноген — 2,26 г/л (1,80~3,50), протромбин по Квику — 103,50% (70,00~ 130,00), международное нормализованное отношение — 0,980 (0,850~1,150), тромбиновое время-20,8 сек (14,0~21,0), активированное частичное тромбопластиновое время — 31,20 сек (26,00~36,00).
Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ, CKD-EPI) составила 96,2 мл/мин/1,73м2.
В общем анализе мочи патологии не выявлено.
При ультразвуковом исследовании брюшной полости и забрюшинного пространства выявлены диффузные изменения увеличенной печени
(краниокаудальный размер левой доли 120 мм, ее толщина — 74 мм, вертикальный косой размер правой доли — 172 мм, ее толщина — 130 мм), поджелудочной железы, конкременты (до 6 мм) желчного пузыря; размеры селезенки не увеличены 96x40мм; диффузные изменения паренхимы обеих почек, киста почечного синуса левой почки; гипоэхогенное (8x5мм) образование правой нижней паращитовидной железы; диффузные изменения щитовидной железы; увеличенные лимфатические узлы шейные с обеих сторон до 13 мм, пониженной эхогенности, с толщиной коркового слоя 1мм без признаков гиперваскуляризации при цветовом допплеровском картировании.
Несмотря на то, что у пациента не было в анамнезе артериальной гипертонии, причин для перегрузки камер сердца объемом и/или давлением, при эхокар-диографии выявлена концентрическая гипертрофия левого желудочка с толщиной межжелудочковой перегородки 13,8 мм, задней стенки 13,8 мм, сохраненной фракцией выброса (55%), дилатацией левого предсердия (35 мл/м2), легочной гипертензией (систолическое давление в легочной артерии 38 мм рт. ст.) и диастоли-ческой дисфункцией типа 1 (в трансмитральном потоке Е/А= 0,76), митральная регургитация 11-ой степени, трикуспидальная регургитация 11-ой степени, легочная регургитация 1-ой степени.
Пациентке назначена специфическая антиамилоидная терапия тафамидисом.
Обсуждение
В данном клиническом случае заболевание дебютировало с неврологической симптоматики. Диагноз был заподозрен клинически, подтвержден при моле-кулярно-генетическом анализе гена транстиретина, который выявил мутацию е.С368Л:р. Л^123Ш$ и при исследовании на амилоид биоптатов подкожной жировой клетчатки живота. Аналогичная мутация выявлена у сестры и двух племянников пациентки. Это показывает аутосомно-доминантный тип наследования. Отец и мать пациентки умерли в 70 и 64 года соответственно. В связи с проживанием в сельской местности одного из регионов РФ прижизненного обследования родителей не проводилось, точных данных аутопсии о заболеваниях и причинах смерти нет. Целесообразно проведение обследования еще двух сестер и брата пациентки для своевременной диагностики возможного амилои-доза и начала лечения.
Амилоидоз сердца необходимо диагностировать как при выявлении амилоидной инфильтрации при эндомиокардиальной биопсии, так и при утолщении стенки левого желудочка >12 мм в отсутствии артериальной гипертензии или других причин для развития гипертрофии левого желудочка при выявлении амилоида внесердечной локализации [2]. При кардиологическом обследовании у описываемой пациентки выявлено утолщение стенки миокарда ЛЖ, единичные желудочковые и наджелудочковые экстрасистолы, в том числе по типу бигеминии, парные, пробежка
наджелудочковой тахикардии, безболевые эпизоды депрессии сегмента ST. К сожалению, магнитно-резонансной томографии сердца и DPD-сцинтиграфия не проводились по техническим причинам. Целесообразно проведение этих процедур в последующем с оценкой динамики показателей на фоне проводимой терапии. Для этого необходимо широкое внедрение данных методов обследования повсеместно на территории Российской Федерации и включение этих методов в программы государственных гарантий для пациентов с амилоидозом. Тем не менее даже имеющихся данных достаточно для диагностики амилоидоза сердца у представленной пациентки.
Наследственный ATTR-амилоидоз — одна из самых серьезных наследственных полинейропатий с началом во взрослом возрасте и прогрессирующим течением. В неэндемичных районах диагноз ставится обычно в течение 3-4 лет. У нашей пациентки с момента дебюта клинических проявлений до постановки диагноза прошло около 2 лет.
Выявленная мутация c.G368A:p. Arg123His встречается крайне редко. В регистре THAOS больных с ATTR-амилоидозом пациентов с такой мутацией не было [6, 14, 33]. Данная мутация была выявлена у 1 из 298 пациентов с утолщением миокарда ЛЖ во Франции, однако у него не было доказательств отложения амилоида в биоптатах слюнных желез, нервов и почек и при сцинтиграфии и он отказался от эндомиокарди-альной биопсии [28]. Это было первым описанием выявленной у описанной нами пациентки мутации (http:// amyloidosismutations.com). До этого была описана другая амилоидогенная мутация в данном положении транстиретина c.Arg123Ser [34].
Заключение
Представлен случай транстиретиновой семейной амилоидной полинейропатии и амилоидоза сердца, ассоциированного с редкой мутацией c.G368A:p. Arg123His. Для своевременной диагностики и адекватной терапии данного заболевания необходима своего рода «амилоидонастороженность» клиницистов. Внедрение современных подходов к диагностике и терапии амилоидоза позволят улучшить качество и увеличить продолжительность жизни пациентов с этой патологией.
Вклад авторов:
Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией Резник Е.В. (ORCID http://orcid.org/0000-0001-7479-418X): описание клинического случая, обзор литературы, идея, организация работы
Нгуен Т.Л. (ORCID http://orcid.org/0000-0002-8856-4542): подготовка материалов для описание клинического случая, обзор литературы, идея, организация работы
Борисовская С.В. (ORCID https://orcid.org/0000-0007-9365-1472):
ведение больной, предоставление материалов обследований
