АМИЛОИДОЗ СЕРДЦА: ВЗГЛЯД ТЕРАПЕВТА И КАРДИОЛОГА

Резник Елена Владимировна; Нгуен Т.Л.; Степанова Е.А.; Устюжанин Д.В.; Никитин И.Г.

DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-6-430-457 УДК 616.12-003.821-07

Е.В. Резник*12, Т.Л. Нгуен1, Е.А. Степанова2, Д.В. Устюжанин3, И.Г. Никитин14

1 — ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва, Россия

2 — ГБУЗ ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ, Москва, Россия

3 — ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» МЗ РФ, Москва, Россия

4 — ФГАУ «Лечебно-Реабилитационный Центр» МЗ РФ, Москва, Россия

АМИЛОИДОЗ СЕРДЦА:

ВЗГЛЯД ТЕРАПЕВТА И КАРДИОЛОГА

E.V. Reznik*12, T.L. Nguyen1, E.A. Stepanova2, D.V. Ustyuzhanin3, I.G. Nikitin14

1 — Russian National Research Medical University n.a. N.I. Pirogov, Moscow, Russia

2 — «City Clinical Hospital n.a. V.M. Buyanov» of Healthcare Department of Moscow, Moscow, Russia

3 — National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russia

4 — Federal State Autonomous Institution Treatment and Rehabilitation Center of the Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

Cardiac Amyloidosis: Internist and Cardiologist Insight

Резюме

Амилоидоз сердца (амилоидная кардиомиопатия) — поражение сердца, обусловленное внеклеточным отложением амилоида. В ряде случаев может быть локальное поражение структур сердца, например, предсердий, чаще поражение сердца является частью системной (генерализованной) патологии. В зависимости от белка-предшественника амилоида выделяют 36 типов амилоидоза, среди которых — наследственные и приобретенные формы. Амилоидоз сердца необходимо диагностировать как при выявлении амилоидной инфильтрации при эндомиокардиальной биопсии, так и при утолщении стенки левого желудочка >12 мм в отсутствии артериальной гипертензии или других причин для развития гипертрофии левого желудочка при выявлении амилоида внесердечной локализации. Сердце чаще всего поражается при AL-, ATTR-, AA-, AANF-типах амилоидоза. Скрининговое обследование на амилоидоз необходимо при хронической сердечной недостаточности неясной этиологии (особенно c сохраненной фракцией выброса левого желудочка), рефрактерной к терапии, в сочетании с про-теинурией и хронической болезнью почек 4-5 стадии; идиопатической фибрилляции предсердий и нарушениях проводимости, утолщении стенки левого желудочка неясной этиологии, наличии низкого вольтажа зубцов при электрокардиографии, необъяснимой артериальной гипотензии и легочной гипертензии. Скрининг на амилоидоз должен включать как неинвазивные методы, в т.ч. электрофорез и иммунофик-сацию белков крови и мочи, исследование на свободные легкие цепи иммуноглобулинов лямбда и каппа, "Tc-DPD-сцинтиграфию, генетическое тестирование (при подозрении на наследственные варианты амилоидоза), так и морфологическое исследование биоптатов различной локализации с окраской Конго красным и поляризационной микроскопией.

Ключевые слова: амилоидоз сердца, амилоидная кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, фибрилляция предсердий, гипертрофия левого желудочка, хроническая болезнь почек, альбуминурия, нефроти-ческий синдром

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов

Источники финансирования

Работа выполнена в рамках государственного задания ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ (№ госрегистрации НИР АААА-А18-118040390145-2)

"Контакты: Елена Владимировна Резник, е-mail: elenaresnik@gmail.com "Contacts: Elena V. Reznik, е-mail: elenaresnik@gmail.com ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7479-418X

Благодарности

Авторы выражают благодарность главному врачу ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ Саликову А.В. за административную поддержку работы Статья получена 01.10.2020 г. Принята к публикации 10.11.2020 г.

Для цитирования: Резник Е.В., Нгуен Т.Л., Степанова Е.А. и др. АМИЛОИДОЗ СЕРДЦА: ВЗГЛЯД ТЕРАПЕВТА И КАРДИОЛОГА. Архивъ внутренней медицины. 2020; 10(6): 430-457. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-6-430-457

Abstract

Cardiac amyloidosis (amyloid cardiomyopathy) is a disease damage to the heart caused by extracellular amyloid deposition. In some cases, there may be local damage to the structures of the heart, for example, the atria; more often, heart damage is part of a systemic (generalized) pathology. Depending on the amyloid precursor protein, 36 types of amyloidosis are described, among which hereditary and acquired forms are distinguished. Cardiac amyloidosis is diagnosed 1) in the case of the amyloid infiltration in the myocardial bioptates or 2) in the case of non-cardiac amyloid deposition and the left ventricular wall thickening >12 mm without arterial hypertension and other reasons. The heart is most often affected in AL-, ATTR-, AA-, AANF-types of amyloidosis. Cardiac amyloidosis should be considered in patients with a heart failure with an unclear etiology, especially with preserved left ventricular ejection fraction, refractory to treatment, with proteinuria and CKD 4-5, in patients with idiopathic atrial fibrillation and conduction disturbances, in patients with left ventricular wall thickening of unclear etiology, low ECG voltage, unexplained arterial hypotension and pulmonary hypertension. Screening for cardiac amyloidosis should include non-invasive methods such as electrophoresis and immunofixation of blood and urine proteins, the free light lambda and kappa chains of immunoglobulins, 99Tc-DPD scintigraphy, genetic testing (if hereditary variants of amyloidosis are suspected), as well as a histological examination of biopsy samples stained with Congo red and polarizing microscopy.

Key words: cardiac amyloidosis, amyloid cardiomyopathy, chronic heart failure with preserved ejection fraction, atrial fibrillation, left ventricular hypertrophy, chronic kidney disease, albuminuria, nephrotic syndrome

Conflict of interests

The authors declare that this study, its theme, subject and content do not affect competing interests

Sources of funding

The work was carried out within the framework of the state assignment of Russian National Research Medical University n.a. N.I. Pirogov, Ministry of

Health of the Russian Federation (R&D state registration number AAAA-A18-118040390145-2)

Acknowledgments

The authors express their gratitude to the chief physician of the City Clinical Hospital. V.M. Buyanova of the Moscow City Health Department Salikov A.V. for administrative support of the work

Article received on 01.10.2020 Accepted for publication on 10.11.2020

For citation: Reznik E.V., Nguyen T.L., Stepanova E.A. et al. Cardiac Amyloidosis: Internist and Cardiologist Insight. The Russian Archives of Internal Medicine. 2020; 10(6): 430-457. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-6-430-457

АГ — артериальная гипертония, ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИКД — имплантируемые кардиовер-теры-дефибрилляторы, КМП — кардиомиопатия, ЛЖ — левый желудочек, МРТ — магнитно-резонансная томография, НПВП — нестероидный противовоспалительный препарат, ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография, РНК — рибонуклеиновая кислота, ТТР — транстиретин, ФВ — фракция выброса, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ХСНсФВ — хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, ЭКГ — электрокардиограмма, ЭхоКГ — эхокардиография, NT-proBNP — N-концевой предшественника мозгового натрийуретического фактора

Введение

Амилоидоз представляет собой группу заболеваний, которые характеризуются внеклеточным отложением специфического гликопротеида (амилоида) [1]. Амилоидная инфильтрация тканей и органов может приводить к увеличению их размеров, повреждению/гибели клеток и нарушению их функционирования [2, 3]. Клиническая картина разнообразна и зависит от того, в каких органах откладывается амилоид и насколько нарушается их функция. Несмотря на то, что амилоидоз нередко встречается в клинической практике, к сожалению, эта проблема оставлена без внимания со стороны Российских научных обществ, периодических изданий и врачей, которые, даже несмотря на свой опыт и высокую

квалификацию, не диагностируют амилоидоз, тем более кардиальный. В данном обзоре освящены вопросы современной классификации, кинической картины, диагностики и ведения пациентов с ами-лоидозом сердца.

Классификация амилоидоза

В зависимости от белка-предшественника амилоида в настоящее время выделяют 36 типов амилоидоза (Таблица 1) [4].

С клинической точки зрения выделяют локальные и системные (генерализованные) формы амилоидоза: локальные характеризуются вовлечением одного органа, системные — многих органов и систем [5].

Таблица 1. Классификация амилоидоза [4] Table 1. Classification of amyloidosis [4].

Тип/ Type Белок-предшественник/место продукции при системных формах/ Precursor protein/place of its synthesis in systemic forms Системный(С), Локальный (Л)/ Systemic (S) and/or localized (L) Приобретенный (П), наследственный (Н)/ Acquired (A) or hereditary (H) Органы, которые поражаются/ Target organs

AL Л и к-легкие цепи иммуноглобулинов (1д)/костный мозг/ Л and к-immunoglobulin light chain/ Bone marrow С, Л/ S, L П, Н/ A, Н Все органы, кроме центральной нервной системы (ЦНС), почти патогномоничны периорбитальная пурпура и макроглоссия/ All organs, usually except CNS, macroglossia and periorbital purpura are almost pathognomonic

АН Тяжелые цепи Ig/ Immunoglobulin heavy chain С, Л/ S, L П/ A Все органы, кроме ЦНС/ All organs except CNS

АА Сывороточный амилоид А (SAA-белок) / печень/ Serum amyloid A (SAA-protein) / liver С/ S П/ A Все органы, кроме ЦНС/ All organs except CNS

ATTR

Транстиретин дикий/печень/ Transthyretin, wild type/liver

Транстиретин мутантный/печень/ Transthyretin, variants/liver

С/ S

П/ A

Н

Сердце (больше у мужчин) сухожилия, связки, синовиальная оболочка/ Heart mainly in males, Lung, Ligaments, Tenosynovium

Периферическая нервная система, в т.ч. вегетативная, сердце, глаза, мягкая и паутинная оболочки головного мозга/ PNS, ANS, heart, eye, leptomen

Aß2M в2-микроглобулин дикий/ ^-Microglobulin, wild type С/ S П/ A Ассоциированный с гемодиализом: опорно-двигательный аппарат/ Hemodyalisis associated: Musculoskeletal System

в2-микроглобулин мутантный/ ^-Microglobulin, variant С/ S Н Ассоциированный с гемодиализом: вегетативная нервная система/ Hemodyalisis associated: ANS

AGel Гелсолин/ Gelsolin, variants С/ S Н Периферическая нервная система, роговица/ PNS, cornea

AApoAI Аполипопротеин А I/ Apolipoprotein A I, variants С/ S Н Сердце, печень, почки, периферическая нервная система, яички, гортань, кожа/ Heart, liver, kidney, PNS, testis, larynx (C terminal variants), skin (C terminal variants)

AApoAII Аполипопротеин А II/ Apolipoprotein A II, variants С/ S Н Почки/ Kidney

AApoAIV Аполипопротеин А IV/ Apolipoprotein A IV, variants С/ S П/ A Поч ки/ Kidney

AApoCII Аполипопротеин C II/ Apolipoprotein C II, variants С/ S Н Почки/ Kidney

AApoCIII Аполипопротеин C III/ Apolipoprotein C III, variants С/ S Н Почки/ Kidney

ALys Лизоцим/ Lysozyme, variants С/ S Н Почки/ Kidney

ALECT2 Лейкоцитарный хемотаксический фактор-2/ Leukocyte Chemotactic Factor-2 С/ S П/ A Почки/ Kidney

AFib Фибриноген а/ Fibrinogen а, variants С/ S Н Почки/ Kidney

ACys Цистатин С/ Cystatin C, variants С/ S Н Периферическая нервная система, кожа/ PNS, skin

ABri ABriPP/ ABriPP, variants С/ S Н ЦНС/ CNS

Adan ADanPP/ ADanPP, variants Л/ L Н ЦНС/ CNS

Таблица 1. [Окончание] Table 1. [The end].

Тип/ Type Белок-предшественник/место продукции при системных формах/ Precursor protein/place of its synthesis in systemic forms Системный(С), Локальный (Л)/ Systemic (S) and/or localized (L) Приобретенный (П), наследственный (Н)/ Acquired (A) or hereditary (H) Органы, которые поражаются/ Target organs

ß-белок дикий/ Л/ П/ ЦНС/

Aß Ab protein precursor, wild type L A CNS

ß-белок вариантный/ Л/ Н ЦНС/

Ab protein precursor, variant L CNS

AaSyn a-Synuclein Л/ L П/ A ЦНС/ CNS

Atau Tau Л/ L П/ A ЦНС/ CNS

Прионовый белок дикий/ Prion protein, wild type Л/ L П/ A Болезнь Крейтцфельда-Якоба, фатальная

инсомния/ CJD, fatal insomnia

APrP Прионовый белок вариантный/ Prion protein variants Л/ L Н Болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, фатальная инсомния, периферическая нервная система/ CJD, GSS syndrome, fatal insomnia, PNS

Acal Прокальцитонин/ (Pro)calcitonin Л/ L П/ A Опухоль из С-клеток щитовидной железы/ C-cell thyroid tumors

AIAPP Островковый амилоидный полипептид/ Islet amyloid polypeptide Л/ L П/ A Островки Лангерганса, инсулинома/ Islets of Langerhans, Insulinomas

AANF Предсердный натрийуретичес-кий пептид (ANF) / предсердия/ Atrial natriuretic factor / atria Л/ L П/ A Изолированный амилоидоз предсердий/ Cardiac atria

APro Пролактин/ Prolactin Л/ L П/ A Пролактинома гипофиза/ Pituitary prolactinomas, aging pituitary

AIns Инсулин/ Л/ П/ Ятрогенный в области инъекций/

Insulin L A Iatrogenic, local injection

ASPC Белок сурфактанта легких/ Л/ П/ Легкие/

Lung surfactant protein L A Lung

AGal7 Галектин 7/ Л/ П/ Кожа/

Galectin 7 L A Skin

ACor Корнеодесмозин/ Corneodesmosin Л/ L П/ A Ороговевший эпителий, волосяные фолликулы/ Cornified epithelia, hair follicles

AMed Лактадгерин/ Lactadherin Л/ L П/ A Сенильные изменения аорты/ Senile aortic media

Aker Кератоэпителин/ Kerato-epithelin Л/ L П/ A Роговица/ Cornea

ALac Лактоферрин/ Lactoferrin Л/ L П/ A Роговица/ Cornea

Одонтогенный амелобласт-

AOAAP ассоциированный протеин/ Odontogenic ameloblastassociated protein Л/ L П/ A Одонтогенные опухоли/ Odontogenic tumors

ASeml Семеногелин 1/ Semenogelin 1 Л/ L П/ A Семенные пузырьки/ Vesicula seminalis

AEnf Энфурвитин/ Enfurvitide Л/ L П/ A Ятрогенный/ Iatrogenic

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ACatK Катепсин К/ Cathepsin K Л/ L П/ A Опухоль-ассоциированный/ Tumor associated

Abbreviations: ANS — autonomic nervous system, CJD — creutzfeldt Jakob disease, CNS — central nervous system, GSS — Gerstmann-StraEussler-Scheinker, PNS — peripheral nervous system

Определение амилоидоза сердца

Амилоидоз сердца (амилоидную кардиомиопатию) необходимо диагностировать при выявлении амилоидной инфильтрации при эндомиокардиальной би-

опсии или при выявлении амилоида внесердечнои локализации и утолщении стенки левого желудочка (ЛЖ) >12 мм в отсутствии артериальной гипертен-зии (АГ) или других потенциальных причин развития гипертрофии ЛЖ [6].

Таблица 2. Основные типы амилоидоза с поражением сердца [2, 7] Table 2. Main types of amyloidosis with cardiac involvement [2, 7]

Тип/ Type Возраст/ Age, years Пол/ Gender Характерные лабораторные данные/ Laboratory data Лечение/ Treatment

AL >50 лет М > Ж/ Повышение свободных лямбда Химиотерапия

М > F или каппа цепей в сыворотке Трансплантация стволовых клеток

с аномальным соотношением у ряда пациентов/

(норма 0,26-1,65) Chemotherapy

М-градиент в сыворотке крови Stem cell transplantation in selected

и/или моче patients

Снижение нормальных

иммуноглобулинов

Протеинурия/

Increase of free lambda or kappa

chains in serum with an abnormal

ratio (norm 0.26-1.65)

M-gradient in serum and/or urine

Decreased normal immunoglobulins

Proteinuria

ДикийATTR/ ATTRwild

type

Наследственный AT TR/ Hereditary ATTR

60-80 лет

Зависит от мутации: для V122I 60-65 лет у афроамериканцев; 20-30 лет в Португалии, Швеции, Греции, на Кипре; >40 лет в Великобритании/ Depends of mutation: V122I in afroamericans — 60-65 years; 20-30 years in Portugale, Shweden, Greese, Kipr; >40 years in Great Britain

M : Ж >250 : 1/

M : F >250 : 1

50-72% М

Нет/ No

1.Подавление синтеза TTR (трансплантация печени; «выключатели» гена TTR)

2.Стабилизация TTR (тафамидис, дифлюнизал, зеленый чай, AG10)

3.Расщепление амилоидных фибрилл (доксициклин c таурурсодезоксихолевой кислотой, моноклональнын антитела)/

1. Suppression of TTP synthesis (liver transplantation; TTP gene «switches»)

2. Stabilization of TTP (tafamidis, diflunisal, green tea, AG10)

3. Cleavage of amyloid fibrils (doxycycline with taurursodeoxycholic acid, monoclonal antibodies)

AA Через 20-30 лет наличия М=Ж/ Повышение СОЭ, С-реактивного Лечение основного заболевания

хр. воспалительного M=F белка, белка SAA в крови Цитостатики

заболевания/ Протеинурия/ Моноклональные антитела

20-30 years after the onset Increased ESR, C-reactive protein, Диметилсульфоксид

of the chronic inflammatory SAA protein in the blood Эпродизат

disease Proteinuria Гепарин Статины Фибриллекс/ Treatment of the underlying disease Cytostatics Monoclonal antibodies Dimethyl sulfoxide Eprodisate Heparin Statins Fibrillex

AANF Пожилые/ > Ж/ Нет/

Oderly > F No

Aß2M Пациенты, получающие Повышение уровня

лечение гемодиализом, в2-микроглобулина в крови,

а также с тяжелой антитела к нему/

преддиализной ХБП/ Increase in the level of

Hemodyalisis patients and ^-microglobulin in the blood,

severe predyalisis CKD antibodies to it

Примечание: Ж — женщины, М — мужчины, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, ХБП — хроническая болезнь почек Note: F — women, M — men, ESR — erythrocyte sedimentation rate, CKD — chronic kidney disease

Сердце поражается при системном AL-, ATTR-, AA-, А^2ш-, AApoAI-амилоидозе и локальном AANF-амилоидозе предсердий (Таблица 2) [1]. Самыми частыми типами амилоидоза с поражением сердца являются AL- (70-80% амилоидоза сердца), ATTR- (15-25%) и АА-амилоидоз (2-7%) [5, 6].

Эпидемиология

До недавнего времени амилоидоз рассматривался как редкое заболевание, диагноз часто установливал-ся на аутопсии. По данным Национального Центра Амилоидоза (National Amyloidosis Centre), распространенность амилоидоза в Великобритании составляет 0,8/100 000 населения [8]. Среди пациентов системы Medicare (национальная программа медицинского страхования) в США, госпитализированных в связи с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в 2000-2012гг., отмечен значительный рост распространенности (от 8 до 17 на 100 000 человек в год) и заболеваемости (от 18 до 55 на 100 000 человек в год) амилоидозом сердца, наиболее заметный после 2006г [9].

К сожалению, статистика по амилоидозу на сайте Федеральной службы государственной статистики (www.gks.ru) не представлена. В ГБУЗ ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ за период с 2008 по 2017 гг. вы-являемость амилоидоза была низкой, в 2018-2019 гг. составила 30-53 на 100 000 человек в год [10].

AL-амилоидоз

AL-амилоидоз развивается в результате внеклеточного отложения фибрилл, образованных монокло-нальными легкими цепями иммуноглобулинов (гамма-глобулинов; наиболее часто лямбда, реже каппа), секретируемых патологическим клоном плазматических клеток или B-лимфоцитов [2, 11]. AL-амилоидоз

принадлежит к группе моноклональных гаммо-патий [6, 12]. Моноклональные гаммопатии часто встречаются у лиц старше 50 лет, что объясняет целесообразность скрининга на наличие гаммопатии в данной возрастной группе. Однако наличие моно-клональной гаммопатии не всегда свидетельтвует об AL-амилоидозе, она может присутствовать у 40% пациентов с ATTR-амилоидозом [2, 13-15]. Формирование аномального клона плазматических или В-клеток в костном мозге называется плазмокле-точной или В-лимфоцитарной дискразией [5]. Все больные с плазмоклеточными дискразиями и лимфо-пролиферативными заболеваниями входят в группу риска AL-амилоидоза [5]. У них также необходим скрининг на AL-амилоидоз. При формировании аномального клона клеток вне костного мозга может развиваться локальный амилоидоз (амилоидоз трахеи, бронхов, гортани, мочевого пузыря и др.) [5, 16]. Амилоидоз сердца отмечают у 33-60% больных AL-амилоидозом [6]. При AL-амилоидозе сердечная недостаточность развивается относительно рано, у 22% больных уже в дебюте болезни [5]. Поражение сердца при AL-амилоидозе почти всегда происходит на фоне поражения других органов, чаще всего — почек, а также сосудов, периферической нервной системы, печени, желудочно-кишечного тракта, мягких тканей [2]. Изолированное вовлечение сердца встречается менее, чем в 5% случаев [6]. У 11% больных с AL-амилоидозом в момент постановки диагноза наблюдается ортостатическая гипотензия [5]. При AL-амилоидозе с поражением сердца прогноз хуже, чем при ATTR-амилоидозе, несмотря на меньшее увеличение массы ЛЖ. При AL-амилоидозе сердца с клиникой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) без лечения летальных исход наступает в среднем в течение 6 месяцев после появления симптоматики [17]. Поражение сердца — основной предиктор неблагоприятного прогноза, тяжесть поражения влияет на выбор терапевтической стратегии [6] (Рисунок 1).

Рисунок 1: А. Периорбитальные кровоизлияния различной давности («глаза панды», «глаза енота»). Б. Поражение сердца В. Поражение почки при амилоидозе, макропрепараты; большой объем депозитов амилоида обычно приводит к уплотнению ткани, пораженный орган приобретает желтоватый отенок, «восковой» или «сальный» вид (из архива Степановой Е.А.).

Figure 1: A. Periorbital hemorrhages of the different ages («panda eyes», «raccoon eyes»). B and C. Damage of the heart and the kidney in the patient with amyloidosis, macropreparations. Large volume of amyloid deposits leads to the tissue compaction usually. The affected organ acquires a yellowish tint, «waxy» or «greasy» appearance (photos from the archive Dr Stepanova E.A.).

АТТR-амилоидоз

Транстиретиновый амилоидоз (ATTR) обусловлен отложением аномального белка транстиретина [15]. Транстиретин (TTR) — это белок-переносчик тироксина (Т4) и комплекса ретинолсвязывающий белок/витамин A, преставляет собой тетрамер (состоит из четырех одинаковых субъединиц). Около 95% транстиретина синтезируется в печени, менее 5% — в сосудистом сплетении головного мозга и пигментном эпителии сетчатки глаз. Менее 1% транстирети-на переносит тироксин в сыворотке человека, основная часть циркулирующего транстиретина является несвязанной [18, 19].

Выделяют семейный (мутантный, наследственный, с аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью, обусловлен мутацией в гене, кодирующем синтез транстиретина) и старческий (не обусловлен мутациями, в англоязычной литературе называется «дикий тип» («wild type»), «болезнь Альцгеймера сердца») ATTR-амилоидоз, при

котором нет мутаций в гене транстиретина. В обоих случаях происходит распад тетрамеров транстиретина до мономеров, которые обладают амилоидоген-ностью [5].

«Дикий тип» ATTR-амилоидоза чаще встречается у мужчин старше 65 лет. Среди лиц старше 75 лет распространенность составляет 1-3%, старше 80 лет — 20-30% [6], среди пациентов с ХСН — 1113,3% [20], дегенеративным аортальным стенозом — 16%, синдромом карпального канала — 7-8% (Таблица 3) [15, 21].

Самым главным проявлением является вовлечение сердца с развитием картины рестриктивной или гипертрофической кардиомиопатии (КМП) и сердечной недостаточости (СН), нарушений ритма и проводимости [6]. Часто сопровождается синдромом запястного канала [6].

Наследственный ATTR-амилоидоз встречается реже, 7-9% всех случаев амилоидоза [6], 40 000-50 000 диагностированных случаев в мире [15]. Недавние исследования показывают наличие наследственного

Таблица 3. Распространенность ATTR-амилоидоза [19, 21, 22, 57-59] Table 3. Prevalence of ATTR amyloidosis [20, 22-26]

Группа обследованных больных/ Patient group Частотадоказанного АТТЯ-амилоидоза/ Frequency of proven ATR amyloidosis Тип ATTR-амилоидоза/ Type of the ATTR-аmyloidosis

Афроамериканцы/ Afroamericans 3,4% Наследственный Val122Ile/ ^reditary Val122Ile

Население Северо-Запада Ирландии/ Population of Northwest Ireland 1% Наследственный Thr60Ala/ ^reditary Thr60Ala

ХСНсФВ с толщиной стенки ЛЖ >12 мм/ CHFpEF with LV wall thickness >12 mm 13,3% Дикий ATTR-амилоидоз/ Wild ATTR^myloidosis

ХСНнФВ с толщиной стенки ЛЖ >12 мм/ CHFrEF with LV wall thickness >12 mm 11% Дикий ATTR-амилоидоз/ Wild ATTR^myloidosis

ХСН (РФ, Центр Алмазова)/ CHF (RF, Almazov's centre) 4,6% Наследственный ATTR-амилоидоз/ ^red^a^ ATTR^myloidosis

Гипертрофическая КМП/ Hypertrophic cardiomyopathy 5%, у лиц старше 55 лет — у 7,6%/ 5%, older 55 years — 7,6% Наследственный ATTR-амилоидоз/ ^red^a^ ATTR^myloidosis

Аортальный стеноз, которым выполнено транс-катетерная имплантация аортального клапана/ Aortic stenosis in patients with the transcatheter aortic valve implantation 16% Не определен/ NA

Аортальный стеноз у лиц >65 лет, перенесших протезирование аортального клапана/ Aortic stenosis in persons > 65 years in patients with the aortic valve replacement 6% Не определен/ NA

Нарушения проводимости, требующие установки пейсмекера/

Conduction disturbances requiring the installation of a pacemaker

Пациенты с карпальным туннельным синдромом/ Patients with carpal tunnel syndrome

Лица старше 75 лет/ Older 75 years old

Лица старше 80 лет/ Older 80 years old

2%

7-8% 1-3% 20-30%

Дикий ATTR-амилоидоз/ Wild ATTR-аmyloidosis

Оба типа/ Both types

Почти все с диким ATTR-амилоидозом/ Almost all with wild ATTR-аmyloidosis

Дикий ATTR-амилоидоз/ Wild ATTR-аmyloidosis

Примечание: ХСНсФВ — хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, ХСНнФВ — хроническая сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса левого желудочка

Note: CHFpEF — chronic heart failure with preserved left ventricular ejection fraction, CHFrEF — chronic heart failure with low left ventricular ejection fraction

АТТЯ-амилоидоза у 5% пациентов с гипертрофической кардиомиопатией [22]. Причина развития наследственного АТТЯ-амилоидоза — мутации в гене и замена аминокислот в молекуле транстиретина. На сегодняшний день выявлено более 120 различных мутаций в гене транстиретина, 110 из которых амилоидогенны [26]. Мутации приводят к диссоциации тетрамера транстиретина на мономеры (дестабилизации), которые склонны к неправильному сворачиванию (фолдингу) и аггрегации с образованием токсичных амилоидогенных промежуточных продуктов [18, 19, 27]. Большинство пациентов являются гетерозиготами, поэтому в организме имеют не только мутантный, но еще и нормальный немутант-ный транстиретин.

Фенотип наследственного АТТЯ-амилоидоза может быть преимущественно неврологическим, или преимущественно кардиологическим, или смешанным. При самой часто встречающейся мутации Уа112211е (обнаружена у 3-10% афроамериканцев) преобладает

кардиологическая симптоматика. Мутация Уа130Ме1 чаще проявляется амилоидной полинейропатией, но при позднем начале может манифестировать кар-диомиопатией. Мутация Ткт60Л1а (обнаружена у 1% населения в Северо-Западной Ирландии) характеризуется смешанным кардионеврологическим фенотипом в сочетании с поражением ЖКТ [28-33]. Скрининг на АТТЯ-амилоидоз необходим у пожилых пациентов с клинически явной ХСН, особенно при хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ХСНсФВ) (без артериальной гипертензии (АГ) в анамнезе), гипертрофической, рестриктивной кар-диомиопатией, дегенеративном аортальном стенозе и толщине межжелудочковой перегородки (Тмжп) >12 мм у пациентов с ХСН, гипертрофической, ре-стриктивной кардиомиопатией, дегенеративном аортальном стенозе и толщине стенок ЛЖ >12 мм без явных причин для гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (Таблица 4).

Таблица 4. Ключи диагностики (показания для проведения скрининга) ЛТТЯ-амилоидоза [14]

Анамнез/физикальные данные Данные визуализации Клинико-инструмен-тальные данные

> ПЖСН неясной этиологии > Накопление изотопов PYP, DPD или HMDP > СН с необъяснимым

> ХСНсФВ, особенно у мужчин в миокарде при сцинтиграфии утолщением стенки ЛЖ

> Непереносимость и-АПФ или > Признаки симметричной гипертрофии ЛЖ без его дилатации

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

в-адреноблокаторов (и ПЖ) в отсутствии аортального стеноза или > Концентрическое

> Карпальный туннельный длительносуществующей АГ утолщение стенки

синдром (двусторонний) > Инфильтративный фенотип (двухжелудочковая ЛЖ, возможно,

> Стеноз позвоночного канала гипертрофия, перикардиальный выпот, утолщение с несоответствием

> Разрыв сухожилия бицепса створок, межпредсердной перегородки) вольтажа QRS толщине

> Необъяснимая периферическая > Диффузное субэндокардиальное или стенки ЛЖ

нейропатия (утрата трансмуральное позднее накопление гадолиния > Снижение продольной

тепловой/холодовой или увеличение внеклеточного объема при МРТ функции ЛЖ, несмотря

чувствительности,постуральная > Нарушение продольной сократимости (apical на нормальную ФВ ЛЖ

гипотензия, неустойчивый стул) sparing on longitudinal strain imaging) > Аортальный стеноз

> Необъяснимые предсердные > Снижение сократимости с утолщением стенки

нарушения ритма > Рестриктивный тип диастолической дисфункции ПЖ, особенно с низким

и проводимости, в т.ч. > Снижение вольтажа зубцов на ЭКГ градиентом давления

требующие установки водителя > Псевдоинфарктный паттерн при отсутствии

ритма нарушений локальной сократимости при ЭхоКГ

Примечание: ЛЖ — левый желудочек, ПЖ — правый желудочек, ПЖСН — правожелудочковая сердечная недостаточность, СН — сердечная недостаточность,

ФВ — фракция выброса, ХСНсФВ — хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка,

DPD — 99mtechnetium-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid; HMDP — hydroxymethylene diphosphonate; PYP — technetium pyrophosphate

Table 4. Diagnostic keys (indications for screening) ATTR amyloidosis [14]

Anamnesis/physical examination Imaging Clinico-instrumental data

> Right ventricular heart failure of > Accumulation of PYP, DPD or HMDP isotopes in the > HF with unexplained

unclear etiology myocardium during scintigraphy thickening of the LV wall

> CHFpEF, especially in men > Signs of symmetric LV (and RV) hypertrophy in the without dilatation

> Intolerance to ACE inhibitors or absence of aortic stenosis or long-term hypertension > Concentric thickening

beta-blockers > Infiltrative phenotype (biventricular hypertrophy, of the LV wall, possibly

> Carpal tunnel syndrome (bilateral) pericardial effusion, thickened leaflets, atrial septum) with a mismatch between

> Spinal stenosis > Diffuse subendocardial or transmural late accumulation QRS voltage and LV wall

> Ruptured biceps tendon of gadolinium or increased extracellular volume on MRI thickness

> Unexplained peripheral neuropathy > Apical sparing on longitudinal strain imaging > Decreased longitudinal LV

(loss of heat / cold sensitivity, pos- > Decreased contractility function despite normal

tural hypotension, unstable stool) > Restrictive type of diastolic dysfunction LVEF

> Unexplained atrial rhythm and > Reducing the ECG voltage > Aortic stenosis with RV wall

conduction disturbances, incl. > Pseudoinfarction pattern in the absence of violations of thickening, especially with

requiring pacemaker installation local contractility during echocardiography low pressure gradient

Note: LV — left ventricle, RV — right ventricle, HF — heart failure, EF — ejection fraction, CHFpEF — chronic heart failure with preserved left ventricular ejection fraction, DPD — 99mtechnetium-3,3-diphosphono- 1,2-propanodicarboxylic acid; HMDP — hydroxymethylene diphosphonate; PYP — technetium pyrophosphate

Продолжительность жизни при «диком типе» ATTR-амилоидоза после диагностики/манифестации сердечной недостаточности (СН) составляет 2-6 лет [15]. При наследственном ATTR-амилоидозе прогноз зависит от мутации и определяется вовлечением сердца.

АА-амилоидоз

АА-амилоидоз (реактивный, вторичный амилои-доз) развивается при хронических воспалительных заболеваниях, которые обычно сложно поддаются контролю [5, 6]. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника SAA (serum amyloid A) — острофазового белка, продуцируемого печенью в ответ на воспаление [1, 4, 5]. Поскольку SAA активно продуцируется синовиальной оболочкой суставов, дополнительным фактором риска амилоидоза является манифестация воспалительного заболевания суставным синдромом [1, 4, 5].

Любое хроническое воспалительное заболевание может рассматриваться как фактор риска

АА-амилоидоза. Скрининг на АА-амилоидоз следует проводить при хронических серопозитивных и серонегативных полиартритах (ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, юве-нильном хроническом артрите, псориатической артропатии, синдроме Рейтера и др.), хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезни Крона, язвенном колите), хронических нагноениях (бронхоэктатической болезни, остеомиелите и др.), туберкулезе, злокачественных солидных опухолях, аутовоспалительных заболеваниях (Таблица 5) [5].

Для профилактики развития АА-амилоидоза необходимо адекватное лечение основного заболевания [5, 34]. При оценке риска развития и прогрессирова-ния АА-амилоидоза необходим контроль за уровнем 8АА, С-реактивного белка, ферритина, кальгранули-на (сывороточный маркер нейтрофильной активности 8100А12) [5].

При АА-амилоидозе чаще всего поражаются почки с развитием нефротического синдрома и/или почечной недостаточности. Сердце поражается редко (у 2-3% пациентов) [6].

Таблица 5. Аутовоспалительные заболевания [60, 61] Table 5. Autoinflammatory diseases [60, 61]

Моногенные/ Monogenic

Полигенные/ Polygenic Название патологии/ Pathology Тип наследования/ Inheritance type Ген, в котором имеется мутация/ A gene with a mutation

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка)/ Periodic illness (familial Mediterranean fever) АР/ AR MEFV

Остеоартрит Подагра Псевдоподагра Гипериммуноглобулинемия D с периодическим лихорадочным синдромом/ Hyperimmunoglobulinemia D with periodic febrile syndrome АР/ AR MVK

Саркоидоз Узловатая эритема Болезни накопления Атеросклероз и др./ Osteoarthritis Gout Периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухолей a (TRAPS)/ Tumor necrosis factor a receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) АД/ AD TNFRSF1IA

Семейная холодовая крапивница/ Familial cold urticarial АД/ AD

Pseudogout Sarcoidosis Erythema nodosum Accumulation diseases Atherosclerosis, etc. Синдром Макла-Уэллса (семейная нефропатия с крапивницей и глухотой)/ Macle-Wells syndrome (familial nephropathy with urticaria and deafness) АД/ AD NLRP3 (или CIAS1)

Мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (Neonatal Onset Multisystemic Inflammatory Disease — NOMID), или хронический нейро-кожно-суставной синдром детей (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular syndrome — CINCA) АД/ AD

Примечание: АР — аутосомно-рецессивный, АД — аутосомно-доминантный. MEFV, или пирин, — Mediterranean fever/средиземноморская лихорадка, M VK — mevalonate kinase/мевалонаткиназа, TNFRSF1A — tumor necrosis factor receptor superfamily 1A/ суперсемейство рецептора 1А фактора некроза опухоли, NLRP3, или криопирин, — Nod-подобный рецептор семейства NALP, основной компонент NLRP3-инфламмасом, распознаeт молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением (DAMP; кристаллы мочевой кислоты, митохондриальная ДНК, S100 белки и др.) или патогенами (PAMP; липополисахариды, пептидогликаны, нуклеиновые кислоты бактерий) и инициирующие процесс воспаления

Note: AR — autosomal recessive, AD — autosomal dominant, MEFV — Mediterranean fever, MVK — mevalonate kinase, TNFRSF1A — tumor necrosis factor receptor superfamily 1A, NLRP3 — Nod-like receptor family NALP, the main component of NLRP3-inflammasome, recognizes molecular fragments associated with damage (DAMP; uric acid crystals, mitochondrial DNA, S100 proteins, etc.) or pathogens (PAMP; lipopolysaccharides, peptidoglycans, bacterial nucleic acids) and initiating the process of inflammation

ААNF-амилоидоз

AANF представляет собой локальный амилоидоз с поражением предсердий. Чаще развивается у пожилых женщин (старше 80 лет), может встречаться у более молодых пациентов с аномалиями клапанов или фибрилляцией предсердий [35, 36]. Белком-предшественником является предсердный натрийуретический пептид (ANF). Обнаруживается преимущественно на аутопсии. Прижизненно

диагностируется крайне редко из-за риска перфорации предсердия при эндомиокардиальной биопсии [6].

Клиническая картина амилоидоза

У большинства больных с амилоидозом имеется полиорганное поражение (Рисунок 1, Таблица 6).

Таблица 6. Возможные проявления амилоидоза [6, 45] Table 6. Possible manifestations of amyloidosis [6, 45]

Клиническая картина/ Clinical picture

Вовлечение сердечно-сосудистой системы/

Involvement of the cardiovascular system

Лево-, правожелудочковая или бивентрикулярная сердечная недостаточность/ Left, right ventricular, or biventricular heart failure

Пресинкопе/синкопе, ортостатическая гипотония/

Presyncope / syncope, orthostatic hypotension

Синдром стенокардии, инфаркт миокарда/ Angina pectoris syndrome, myocardial infarction

Признаки недостаточности трикуспидального и митрального клапана/

Signs of tricuspid and mitral valve insufficiency

Нарушения ритма/ Rhythm disturbances

Нарушения проводимости/ Conduction disorders

Внезапная сердечная смерть/ Sudden cardiac death

Особенности/ Features

Одышка, удушье Слабость, утомляемость Сердцебиение Набухание шейных вен Патологический III тон Отеки

Гепатомегалия Гидроторакс Гидроперикард Асцит/

Shortness of breath, choking Weakness, fatigue Heartbeat

Swelling of the neck veins Pathological III tone Edema

Hepatomegaly Hydrothorax Hydropericardium Ascites

Обусловлены низким сердечным выбросом, нарушениями ритма и проводимости, амилоидозом нервных сплетений сосудов/ Caused by low cardiac output, rhythm and conduction disturbances, amyloidosis of the nerve plexuses of blood vessels

Обусловлены амилоидной инфильтрацией коронарных сосудов/ Caused by amyloid infiltration of coronary vessels

Обусловлены амилоидной инфильтрацией клапанов и подкалапанных структур/

Caused by amyloid infiltration of valves and subvalvular structures У 50% пациентов

Чаще всего фибрилляция предсердий Наджелудочковые тахикардии Реже желудочковые тахикардии

Синдром преждевременного возбуждения желудочков/

In 50% of patients

Most often atrial fibrillation

Supraventricular tachycardia

Less commonly, ventricular tachycardia

Premature Ventricular Excitation Syndrome

Атриовентрикулярная блокада Синоатриальная блокада Блокада ножек пучка Гиса/ Atrioventricular block Sinoatrial block His bundle branch block

Вследствие аритмий, электромеханической диссоциации/ Due to arrhythmias, electromechanical dissociation

Таблица 6. [Продолжение] Table 6. [Continuation],

Поражение нервной системы/ Damage to the nervous system

Выявляется у 17% больных AL-амилоидозом, у многих пациентов с наследственным амилоидозом/ It is detected in 17% of patients with AL-amyloidosis, in many patients with hereditary amyloidosis

Прогрессирующая симметричная дистальная сенсомоторная полинейропатия/ Progressive symmetric distal sensorimotor polyneuropathy

Эректильная дисфункция, импотенция/ Erectile dysfunction, impotence

Задержка мочи, дисфункция мочевого пузыря/ Urinary retention, bladder dysfunction

Нарушения потоотделения/ Sweating disorders

Туннельный синдром/ Tunnel Syndrome

Обусловлена дегенерацией миелиновой оболочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амилоида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов. Сначала нарушается болевая и температурная, затем — вибрационная и позиционная чувствительность, позднее присоединяются двигательные нарушения. Ранние симптомы — парестезии, мучительные дизестезии (онемения). Нижние конечности вовлекаются чаще верхних, нарушается способность передвигаться/ It is caused by degeneration of the myelin sheath of nerves, as well as compression of the nerve trunks by amyloid deposits and ischemia as a result of amyloid deposits in the walls of blood vessels. First, pain and temperature are disturbed, then vibration and positional sensitivity, later motor disturbances join. Early symptoms are paresthesias, painful dysesthesias (numbness). The lower limbs are involved more often than the upper ones, the ability to move is impaired

Обусловлена дисфункцией вегетатичной нервной системы/ Caused by dysfunction of the autonomic nervous system

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Может осложняться рецидивирующей мочевой инфекцией/ May be complicated by recurrent urinary infection

Обусловлены дисфункцией вегетатичной нервной системы/ Caused by dysfunction of the autonomic nervous system

У 20% всех пациентов, ранний признак; боли и парестезии в I-III пальцах кисти с постепенной атрофией мышц тенара/ In 20% of all patients, early sign; pain and paresthesia in fingers I-III of the hand with gradual atrophy of the thenar muscles

Гастроинтестинальные проявления/ Gastrointestinal manifestations

Наблюдаются у 70% больных с амилоидозом/ Observed in 70% of patients with amyloidosis

Дисфагия/ Dysphagia

Тошнота, рвота/ Nausea, vomiting

Раннее насыщение/ Early satiety

Изъязвления, перфорация ЖКТ, кровотечения/ Ulceration, gastrointestinal perforation, bleeding

Хроническая диарея, мальабсорбция/ Chronic diarrhea, malabsorption

Тяжелые запоры/ Severe constipation

Чередование запоров и поносов/ Alternating constipation and diarrhea

Препилорическая обструкция желудка, механическая кишечная непроходимость/ Prepiloric obstruction of the stomach, mechanical intestinal obstruction

Непреднамеренное снижение веса/ Unintentional weight loss

Макроглоссия/ Macroglossia

Обусловлена инфильтрацией амилоидом пищевода/ Caused by amyloid infiltration of the esophagus

Амилоидная инфильтрация пищевода может проявляться дисфагией желудка и кишечника/

Amyloid infiltration of the esophagus may manifest as dysphagia stomach and intestines

Обусловлены инфильтрацией стенки кишки амилоидом, дисфункцией вегетативной нервной системы/ Caused by infiltration of the intestinal wall with amyloid, dysfunction of the autonomic nervous system

Вследствие мальабсорбции, вегетативной дисфункции/ Due to malabsorption, autonomic dysfunction

Патогномонична для AL-амилоидоза, отмечается у 15% пациентов, обусловлена выраженной инфильтрацией языка амилоидом. Часто видны отпечатки зубов на боковых поверхностях языка, аномальная фонация, затруднения глотания, речи, дыхания/ Pathognomonin for AL-amyloidosis, observed in 15% of patients, is due to pronounced infiltration of the tongue with amyloid. Often visible are imprints of teeth on the lateral surfaces of the tongue, abnormal phonation, difficulty in swallowing, speaking, breathing

Таблица 6. [Продолжение] Table 6. [Continuation],

Гепатомегалия, холестаз; редко внутрипеченочная портальная гипертензия, выраженная желтуха, печеночная недостаточность, печеночнаая кома/ Hepatomegaly, cholestasis; rarely intrahepatic portal hypertension, severe jaundice, hepatic failure, hepatic coma

При АА- и AL-амилоидозе поражение печени наблюдают практически в 100% случаев/

In AA and AL amyloidosis, liver damage is observed in almost 100% of cases

Поражение селезенки/ Spleen involvement

Спленомегалия/ Splenomegaly

Гипоспленизм/ Hyposplenism

Спонтанный разрыв селезенки/ Spontaneous rupture of the spleen

Макроскопически селезенка может выглядеть как «саговая» (депозиты амилоида в лимфоидных фолликулах) или «сальная» (диффузное отложение амилоида)/

Macroscopically, the spleen may appear as «sago» (amyloid deposits in lymphoid follicles) or «sebaceous» (diffuse amyloid deposits).

Может приводить к тромбоцитозу, тромбозам/ May lead to thrombocytosis, thrombosis

Редко/ Seldom

Нефропатия/ Nephropathy

При АА-амилоидозе почки поражаются у 100%, при AL — у 80-90% пациентов/ In AA amyloidosis, the kidneys are affected in 100%, in AL — in 80-90% of patients

Альбуминурия, протеинурия, нефротический синдром/

Albuminuria, proteinuria, nephrotic syndrome

Азотемия, почечная недостаточность/ Azotemia, renal failure

Увеличение размеров почек/ Increased kidney size

Хроническая болезнь почек/ Chronic kidney disease

Острое повреждение почек/ Acute kidney injury

При нефротическом синдроме часто наблюдается дефицит антитромбина III с повышением риска тромбозов/ In nephrotic syndrome, antithrombin III deficiency is common, with an increased risk of thrombosis

Сохраняется даже при развитии терминальной почечной недостаточности/

It persists even with the development of end-stage renal failure

Поражение дыхательной системы/ Respiratory system damage

Чаще отмечается при AL-амилоидозе/ More common in AL amyloidosis

Охриплость или изменение тембра голоса/ Hoarseness or change in tone of voice

Кашель, одышка/ Cough, shortness of breath

Рецидивирующий плевральный выпот/ Recurrent pleural effusion

Обусловлены отложением амилоида в голосовых связках/ Caused by the deposition of amyloid in the vocal cords

Обусловлены отложением амилоида в альвеолярных перегородках/

Caused by the deposition of amyloid in the alveolar septa

Обусловлен амилоидозом плевры, не зависит от эффективности лечения отечного синдрома, нередко содержит примесь крови/ It is caused by amyloidosis of the pleura, does not depend on the effectiveness of the treatment of edematous syndrome, often contains an admixture of blood

Поражение опорно-двигательного аппарата/ Loss of the musculoskeletal system

Возникает редко, у 5-10% больных AL-амилоидозом, связано с отложением амилоида в костях, суставном хряще, синовии, связках и мышцах/ It rarely occurs, in 5-10% of patients with AL-amyloidosis, it is associated with amyloid deposition in bones, articular cartilage, synovia, ligaments and muscles

Синдром запястного канала, проявляется интенсивными болями и парестезиями в I-III пальцах кисти с атрофией мышц тенара/

Carpal tunnel syndrome, manifested by intense pain and paresthesias in fingers I-III of the hand with atrophy of the thenar muscles

Обусловлен сдавлением срединного нерва амилоидом, откладывающимся в связках запястья. Выявляют у 20% больных AL-амилоидозом/

It is caused by compression of the median nerve by amyloid, which is deposited in the wrist ligaments. Detected in 20% of patients with AL-amyloidosis

Таблица 6. [Продолжение] Table 6. [Continuation],

Псевдогипертрофия (гипертрофированный мышечный рельеф при снижении мышечной силы) или атрофия мышц, затруднение движений, болевой синдром/ Pseudohypertrophy (hypertrophied muscle relief with a decrease in muscle strength) or muscle atrophy, difficulty in movement, pain syndrome

Люмбальный спинальный стеноз/ Lumbar spinal stenosis

Разрыв головки бицепса/ Ruptured biceps head

Поражение кожи/ Skin lesions

Наблюдают почти у 40% больных AL-амилоидозом/ Observed in almost 40% of patients with AL-amyloidosis

Периорбитальная пурпура («глаза енота», «глаза Возникают при малейшем напряжении (кашель, натуживание),

панды»)/

Periorbital purpura («raccoon eyes», «panda eyes»)

Папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания, индурация кожи, аналогичная склеродермической, нарушения пигментации (от выраженного усиления до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения, нарушения потоотделения/ Papules, plaques, nodules, vesicular eruptions, induration of the skin, similar to scleroderma, pigmentation disorders (from pronounced intensification to total albinism), alopecia, trophic disorders, perspiration disorders

результат хрупкости сосудов/ Occur at the slightest stress (cough, straining), the result of vascular fragility

Другие клинические проявления/ Other clinical manifestations

Помутнение стекловидного тела, приводящее к постепенной потере зрения; непроходимость слезного канала, приводящее к хронической открытоугольной глаукоме, кератит, аномальные кровеносные сосуды в глазу/

Clouding of the vitreous humor leading to gradual loss of vision; obstruction of the lacrimal canal leading to chronic open-angle glaucoma, keratitis, abnormal blood vessels in the eye

Кахексия/ Cachexia

Поражение щитовидной железы с развитием клинической картины гипотиреоза/ The defeat of the thyroid gland with the development of the clinical picture of hypothyroidism

Поражение надпочечников с развитием их недостаточности/

The defeat of the adrenal glands with the development of their failure

Лимфаденопатия/ Lymphadenopathy

Синдром Шегрена/ Sjogren's syndrome

Геморрагический синдром, кровотечения/ Hemorrhagic syndrome, bleeding

При AL- и ATTR-типах/ With AL and ATTR types

Из-за поражения желудочно-кишечного тракта, вегетативной дисфункции с трофическими нарушениями/ Due to lesions of the gastrointestinal tract, autonomic dysfunction with trophic disorders

Описано при AL-амилоидозе/ Described in AL amyloidosis

Чаще при АА-амилоидозе/ More often with AA amyloidosis

Обусловлен отложением амилоида в сосудистой стенке, иногда в сочетании с дефицитом факторов свертывания (X, реже V или IX)/

Caused by the deposition of amyloid in the vascular wall, sometimes in combination with a deficiency of coagulation factors (X, less often V or IX)

Таблица 6. [Продолжение]

Table 6. [Continuation],

ЭКГ/ Снижение вольтажа зубцов на ЭКГ

ECG Псевдоинфарктный паттерн/

Reducing the voltage of the ECG teeth

Pseudo-infarction pattern

ЭхоКГ/ Утолщение стенки ЛЖ (>12 мм) у пациентов без ECHO АГ и аортального стеноза в анамнезе, иногда

с утолщением стенки ПЖ/ Thickening of the LV wall (> 12 mm) in patients without hypertension and a history of aortic stenosis, sometimes with thickening of the RV wall

Зернистость или свечение миокарда/ Grainy or glowing myocardium

Сохраненная ФВ ЛЖ/ Preserved LVEF

Нормальный или уменьшенный объем полости ЛЖ/

Normal or reduced volume of the LV cavity

Диастолическая дисфункция, рестриктивный тип трансмитрального потока при допплерографии/ Diastolic dysfunction, restrictive type of transmitral flow on Doppler

Дилатация левого предсердия/ По мере прогрессирования заболевания — дилатация обоих

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Dilation of the left atrium предсердий/

As the disease progresses, dilatation of both atria

Утолщение межпредсердной перегородки, атриовентрикулярных клапанов/ Thickening of the interatrial septum, atrioventricular valves

Небольшое количество жидкости в полости перикарда/

A small amount of fluid in the pericardial cavity

Отношение апикальной к продольной деформации Epical sparing regional longitudinal strain pattern> 2:1) или отношение ФВ ЛЖ к глобальной проольной деформации (LVEF to global longitudinal strain ratio >4)

МРТ/ Диффузное трансмуральное или

CMI субэндокардиальное позднее усиление

гадолиния (LGE) в ЛЖ, ПЖ/ Diffuse transmural or subendocardial late gadolinium enhancement (LGE) in LV, RV

Усиленное миокардиальное накопление при

Т1-взвешенных изображениях/

Enhanced myocardial uptake on T1-weighted images

Увеличенная фракция экстрацеллюлярного объема (обычно >0,4)/

Increased extracellular volume fraction (usually> 0.4)

Невозможность подавить сигнал миокарда при PSIR (phase-sensitive inversion recovery)/ Failure to suppress myocardial signal during PSIR (phase-sensitive inversion recovery)

Сцинти- Повышенное накопление изотопа в сердце/ графия/ Increased accumulation of the isotope in the heart

Scinti-graphy

Лабора- Диспропорционально высокие значения

торные NT-proBNP, хроническое незначительное

данные/ повышение тропонина при нормальной ЭКГ/

Labora- Disproportionately high NT-proBNP values,

tory data chronic mild troponin elevation with normal ECG

Моноклональная гаммопатия/ При AL-амилоидозе/

Monoclonal gammopathy AL amyloidosis

Неспецифичный признак/ Nonspecific trait

У 26% пациентов/ In 26% of patients

Снижение ФВ ЛЖ на поздних стадиях заболевания/ Decreased LVEF in the late stages of the disease

Таблица 6. [Окончание] Table 6. [The end].

Генетическое тестирование/ Genetic testing Мутации при наследственном ATTR- и др. видах амилоидоза/ Mutations in hereditary ATTR and other types amyloidosis Дифференциальная диагностика семейного и наследственного ATTR-амилоидоза/ Differential diagnosis of familial and hereditary ATTR amyloidosis

Биопсия/ Biopsy Золотой стандарт диагностики, позволяет гистологически верифицировать и типировать амилоид/ The gold standard of diagnostics, allows for histological verification and typing of amyloid

Поражение сердца

Клиническая картина

Клиническая картина амилоидоза сердца неспецифична. Сначала появляются жалобы на слабость, утомляемость, снижение переносимости физических нагрузок, сердцебиение, одышку при физической нагрузке, затем — в покое, удушье по ночам [15]. На поздних стадиях часто развивается право-желудочковая СН (отеки нижних конечностей, гепа-томегалия, асцит, гидроторакс, гидроперикард, ана-сарка). Особенностью СН служит её рефрактерность к терапии.

Заподозрить развитие амилоидоза необходимо у пациентов с АГ в анамнезе, у которых со временем нормализовалось АД и появилась непереносимость ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II

или бета-адреноблокаторов, обусловленная развитием гипотонии.

Часто развивается ортостатическа гипотензия за счет снижения сердечного выброса и дисфункции вегетативной нервной системы (амилоидоза нервных сплетений сосудов). В тяжёлых случаях ортостатическая гипотензия сопровождается син-копальными состояниями. Обмороки, а также серд-цебения, могут быть обусловлены также нарушениями ритма сердца и проводимости: фибрилляцией предсердий, наджелудочковой, реже желудочковой тахикардией, синдромом преждевременного возбуждения желудочков, синоатриальными и атрио-вентрикулярными блокадами, синдромом слабости синусового узла [6].

Нередко обнаруживают обструкцию просвета ин-трамуральных ветвей коронарных артерий, приводящую к ишемии, вплоть до развития инфаркта

Рисунок 2. ЭКГ пациента с амилоидозом сердца (из архива авторов)

Figure 2. ECG of a patient with cardiac amyloidosis (photos from the archive of authors)

миокарда [37]. Этому может способствовать повышение риска тромбообразования, а также дефицит антитромбина III при нефротическом синдроме [6]. Самыми частыми причинами смерти при амилоидо-зе сердца являются рефрактерная ХСН, нарушения ритма, проводимости, электромеханическая диссоциация [6].

стью депозитов амилоида по сравнению с нормальным миокардом [5, 38].

Для амилоидоза типичны нарушения продольной сократимости, особенно базальных сегментов ЛЖ. Характерны нарушения диастолической функции левого желудочка от легкого нарушения релаксации до тяжелой рестрикции, дилатация предсердий [6].

Электрокардиография

У 46-66% пациентов с амилоидозом на электрокардиограмме (ЭКГ) выявляют снижение вольтажа зубцов комплекса QRS (<0,5 мВ в отведениях от конечностей и/или <1,0 мВ в прекордиальных отведениях, Рисунок 2) [6].

Характерным считается сочетание низкого вольтажа на ЭКГ и утолщения стенок сердца при эхокарди-ографии (ЭхоКГ). При этом наличие на ЭКГ признаков гипертрофии ЛЖ не исключает амилоидоза сердца [15]. У ряда больных можно увидеть комплекс QS по крайней мере в двух грудных отведениях («псевдоинфарктный паттерн») [5], инверсию зубца T или депрессию сегмента ST в боковых грудных отведениях, часто при отсутствии нарушений локальной сократимости при ЭхоКГ.

Холтеровское мониторирование ЭКГ

Холтеровское мониторирование ЭКГ может выявить эпизоды нарушений ритма, проводимости, снижение вариабельности сердечного ритма, что свидетельствует о дисфункции автономной нервной системы [6].

Эхокардиография

При визуализирующих методах исследования при амилоидозе сердца выявляется картина рестрик-тивной или гипертрофической кардиомиопатии (КМП) [5].

ЭхоКГ признаками амилоидной КМП являются симметричное утолщение стенок левого желудочка (>12 мм) без причин для развития гипертрофии, нормальный размер и объем ЛЖ во время диастолы, увеличение размера во время систолы. Использование термина «гипертрофия миокарда» в данном случае некорректно [6]. При АГ толщина стенки ЛЖ >15 мм редко встречается. Поэтому при утолщении стенок сердца неясной этиологии, толщине стенок ЛЖ >15 мм даже на фоне АГ, несоответствии между толщиной стенок и вольтажем QRS на ЭКГ необходимо заподозрить амилоидоз сердца [2]. Также для амилоидоза харарктерно утолщение меж-предсердной перегородки, диффузный или локальный гипокинез ЛЖ (Рисунок 3) [38]. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ часто нормальная, но может снижаться по мере прогрессирования заболевания. Зернистость или свечение миокарда встречается у 26% больных, обусловлена большей эхогенно-

ADAMOVICH

18.06.04-14:05:07-DST-1.3.12.2 TIS: 0.7

14:08:38 04.06.2018

.............' .

SIEMENS

4Р11 Adult Echo Gensral

2D---100%

THI / H4.50 MHz -6 dB / DR 65 SCOff/DTCEM Map FI ST 2

M - 100%

THI / H4.50 MHz 3 dB / DR 55 Map F/E1

IVSd 18.2mm LVIDd 44.8mm LVPWd 20.6mm IVSs 26.7mm LVIDs 27.9mm LVPWs 25.5mm EDV 91.5mL ESV 29.3mL SV 62.2mL EF 67.98% FS 37.72% SI 31.8mL/m= LV MASS 514.1g LV MASS-C

А

CHF camp,Popov V.A.,,, SEQUOIA

ID: S67054.1285092345

Study Cardiac

Popo» V.A. CHF comp

.64 45dB 3 -/+1/1/2 ■ PWDepth= 89mm PWGate= 5.0mm PWGainz -5dB

2:59:44 pm 4V1c-S \ 5sec H4.25MHZ 160mm cCardiac General /V [

HR= 92bpm Sweep=50mm/s

U Ai ÁÍ i L i i í

r| fr ' l i '1 ¡4 1

1

Б

Рисунок 3. Трансторакальная ЭхоКГ пациента с амилоидозом сердца. А. Утолщение стенок левого желудочка, парастернальная позиция по длинной оси, в верхней части - В-режим, в нижней части - М-режим. Б. Рестриктивный тип диастолической дисфункции, трансмитральный поток, импульсноволновая допплерография (из архива Резник Е.В.)

Figure 3. Transthoracic echocardiography of a patient with cardiac amyloidosis. In the upper part, there is a thickening of the walls of the left ventricle, B-mode, apical four-chambered position. In the lower part, restrictive type of diastolic dysfunction, transmitral flow, pulse wave Doppler (photos from the archive Dr Reznik E.V.)

Для амилоидоза также характерно утолщение свободной стенки правого желудочка и его дисфункция, а также утолщение створок клапанов с регургита-цией крови. Чаще развивается митральная и три-куспидальная недостаточность. У 50% пациентов имеется выпот в полости перикарда, в ряде случаев может развиться тампонада сердца [6]. Отдельные показатели ЭКГ и ЭхоКГ имеют низкую чувствительность и специфичность при амилоидозе сердца. Достоверно диагностировать амилоидную КМП с помощью ЭхоКГ нельзя [6].

МРТ сердца

При магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца у пациентов с амилоидозом выявляется симметричное утолщение стенки ЛЖ, чаще всего без обструкции выносящего тракта, иногда — утолщение правого желудочка (ПЖ), дилатация предсердий. При исследовании с контрастированием в отсроченную фазу характерно диффузное поражение всех сегментов желудочков, иногда — предсердий (Рисунок 4). Накопление чаще всего имеет субэндокардиальный или трансмуральный характер. При этом систолическая функция ЛЖ сохранена [39, 40]. Новая методика Т1-картирования миокарда позволяет более точно количественно оценить поражение миокарда

при амилоидозе, а также выполнить расчет объема накопления амилоида в межклеточном пространстве, что является маркером тяжести течения заболевания («амилоидного бремени») и коррелирует с выживаемостью пациентов [41]. Несмотря на большую точность, МРТ не может быть использована как единственный метод диагностики амилоидоза сердца [15].

Сцинтиграфия и позитронно-

эмиссионная томография

Некоторые изотопы активно поглощаются сердцем при АTTR-амилоидозе, тогда как при AL-амилоидозе не поглощаются вообще или поглощаются в минимальных количествах [2]. Это позволяет диагностировать АTTR-КМП на ранних стадиях (Таблица 7). Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет отдифференцировать амилоидоз от патологии сердца другой этиологии [15].

Биомаркеры

У больных с амилоидозом необходимо определять уровни тропонина ТД и ^концевого предшественника мозгового натрийуретического фактора (NT-proBNP) [6]. NT-proBNP более 1800 нг/л, тропо-

Рисунок 4. МРТ сердца у больных с амилоидной кардиомиопатией.

А-В. Методика кино-МРТ, диастола, без введения контрастного препарата. У пациента наблюдается концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ, не связанная с другой патологией сердца. Г-Е. Методика МРТ с контрастированием в отсроченную фазу (LGE). Диффузное субэндокардиальное контрастирование во всех сегментах миокарда ЛЖ (из архива Устюжанина Д.В.)

Figure 4. MRI of a patient with cardiac amyloidosis (photos from the archive Dr Ustyuzhanin D.V.)

нин Т более 0,025 нг/мл являются неспецифичными, но самыми информативными на сегодняшний день показателями тяжести амилоидоза сердца [5]. Уровень NT-proBNP <332 нг/л практически исключает наличие амилоидной КМП. При повышении тро-понина и NT-proBNP без соответствующих причин

необходимо исключить амилоидоз сердца [15]. Снижение уровня NT-proBNP — кардиологический критерий ответа на терапию и ремиссии (Таблица 8) [6]. Недавно было показано диагностическое значение нового биомаркера — циркулирующего ретинол-связывающего протеина 4 [15].

Таблица 7. Радиоизотопы для визуализации TTR-амилоида в сердце

[Maurer, M.S., et al, Expert Consensus Recommendations for the Suspicion and Diagnosis of Transthyretin Cardiac Amyloidosis. Circ Heart Fail. 2019; 12(9): p. e006075]

Table 7. Radioisotopes for Imaging TTR-Amyloid in the Heart

Радиоизотоп/ Radiotracer Метод Визуализации/ Imaging Modality Место накопления изотопа/ Mechanism of Uptake Тип амилоида, при котором накапливается изотоп/ Amyloid Subtype Uptake Цель применения/ Imaging Capability Особенности/ Considerations

Изотопы, накапливающиеся в костях, в первую очередь использующиеся в США/ Bone avid tracers primarily used in the United States

99mTc-PYP ПС/ОФЭКТ / Planar/SPECT Кости/ Bone tracer ATTR-КМП/ ATTR-CM Диагностика, в том числе ранняя/ Diagnostic; possibly early detection Небольшое накопление при AL-амилоидозе, меньшее — при ATTR-тП/ Some uptake in patients with AL amyloidosis, less than ATTR amyloidosis

Изотопы, накапливающиеся в костях, в первую очередь использующиеся за пределами США/ Bone avid tracers primarily used outside the United States

99m »Jc-DPD Tc-HMDP ПС/ОФЭКТ / Planar/SPECT Кости/ Bone tracer ATTR-КМП/ ATTR-CM Диагностика, в том числе ранняя/ Diagnostic; possibly early detection Небольшое накопление при AL-амилоидозе, меньшее — при ATTR-тП/ Some uptake in patients with AL amyloidosis, less than ATTR amyloidosis

Амилоид-связывающие радиоизотопы/ Amyloid-binding radiotracers

"С-PIB ПЭТ/ PET Депозиты амилоида/ Amyloid deposits ATTR-KMn AL-амилоидоз/ ATTR-CM, AL amyloidosis Возможно количественное определение амилоида, мониторирование течения заболевания/ Possibly quantitation of amyloid burden, disease monitoring Короткий период полувыведения, дорогой изотоп, похожий на изотоп для ОФЭКТ/ Short half-life, expensive isotope relative to SPECT tracers

1!Г-флор-бетапир ПЭТ/ PET Депозиты амилоида/ Amyloid deposits ATTR-KMH AL-амилоидоз/ ATTR-CM, AL amyloidosis Возможна ранняя диагностика, количественное определение амилоида, мониторирование течения заболевания/ Possibly early detection, quanti-tation, and disease monitoring Дорогой изотоп, похожий на изотоп для ОФЭКТ/ Expensive isotope relative to SPECT tracers

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

1!Г-флор-бетабен ПЭТ/ PET Депозиты амилоида/ Amyloid deposits ATTR-KMH AL-амилоидоз/ ATTR-CM, AL amyloidosis Возможна ранняя диагностика, количественное определение амилоида, мониторирование течения заболевания/ Possibly early detection, quanti-tation, and disease monitoring Дорогой изотоп, похожий на изотоп для ОФЭКТ/ Expensive isotope relative to SPECT tracers

18F-NaF ПЭТ/ PET Кости/ Bone tracer Вероятно, ATTR-тП/ Equivocal ATTR-CM Возможна ранняя диагностика, количественное определение амилоида, мониторирование течения заболевания/ Possibly early detection, quanti-tation, and disease monitoring Нет накопления при AL-амилоидозе, возможно, накопление при ATTR^M^ No uptake in patients with AL amyloidosis, equivocal uptake in patients with ATTR-CM

Примечание: ПС — планарная сцинтиграфия, ОФ ЭКТ (SPECT) — однофотонная эмиссионная компьютерная томография, ПЭТ (PET) — позитронная (двухфотонная) эмиссионная томография; 99mTc-HMDP (99mtechnetium hydroxymethylene diphosphonate) — меченный 99ттехнецием гидрометилен дифосфонат; "C-PIB (11C-Pittsburgh compound B) — меченное ^углеродом Питсбургское соединение В; 18F-NaF — меченный ^фтором фторид натрия; 99mTc-PYP (99mtechnetium pyrophosphate) — меченный ^технецием пирофосфат; 99mTc-DPD (99mtechnetium-3,3-diphosphono-l,2-propanodicarboxylic acid) — меченная "^ехнением дифосфоно-пропанодикарбоновая кислота; ATTR-КМП — транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия, ^-флорбетапир — 18F-florbetapir, ^-флорбетабен — 18F-florbetaben; 99mTc-PYP часто используется в США, 99mTc-HMDP — во Франции, 99mTc-DPD — в Великобритации и Италии, между собой они не сравнивались

Note: The tracers 99mTc-MDP and 99mTc-aprotinin are not recommended. 11C-PIB indicates Pittsburgh compound B; 18F-NaF, sodium fluoride; 99mTc-DPD, 99mtechnetium-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid; 99mTc-HMDP, hydroxymethylene diphosphonate; 99mTc-PYP, technetium pyrophosphate; 123I, iodine-123; AL, amyloid light chain; ATTR-CM, transthyretin amyloidosis with predominant cardiomyopathy (either wild-type or hereditary); PET, positron emission tomography; and SPECT, single-photon emission computed tomography.

Примечание: * — для АТТР-амилоидоза; NT-proBNP — N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида (N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide); hs — высокочувствительный (high sensitive)

Таблица 8. Стадии амилоидоза сердца [14, 44, 62] Table 8. Stages of cardiac amyloidosis [14, 44, 62]

Биомаркер/ Biomarker Порог (*)/ Threshold (*)

Тропонин/ Troponin Тропонин T/ Troponin T <0,035 мкг/л (0,05 нг/мл)/ <0,035 mcg/l (0,05 ng/ml)

Тропонин I/ Troponin I <0,1 мкг/л/ <0,1mcg/l

hs-Тропонин Т/ hs-Troponin Т <77 нг/л/ <77 ng/l

Мозговый натриуретический пептид/ NT-ProBNP <332 нг/л (3000 пг/мл)/ <332 ng/l (3000 pg/ml)

Brain natriuretic peptide BNP <100 нг/л/ <100 ng/l

Стадия/ Stage Определение/ Definition Медиана выживаемости, месяцев (% в течение 4 лет*)/ Median survival, months (% over 4 years*)

I Tропонин T, Tропонин I, NT-proBNP ниже порогового уровня/ Troponin T, Troponin I, NT-proBNP < than threshold 26,4 (57%)

II Или Tропонин T выше порогового уровня, или Tропонин I выше порогового уровня, или NT-proBNP выше порогового уровня/ or Troponin T > than threshold, or Troponin I > than threshold, or NT-proBNP > than threshold 10,5 (42%)

III Tропонин T выше порогового уровня или Tропонин I выше порогового уровня, И NT-proBNP выше порогового уровня/ Troponin T > than threshold, or Troponin I > than threshold, AND NT-proBNP > than threshold 3,5 (18%)

Диагностика амилоидоза сердца

«Золотым стандартом» диагностики амилоидоза является гистологическое исследование с окраской Конго красным и последующим исследованием в поляризованном свете (Рисунок 5). При системных формах амилоидоза в качестве скрининговых биопсий исследуют подкожную жировую клетчатку и эндоскопические биоптаты желудочно-кишечного тракта. В случае отрицательного или сомнительного результата скрининговой биопсии осуществляется забор материала из клинически пораженного органа. Чувствительность биопсии миокарда около 100%, подслизистого слоя прямой кишки — 75-85%, слюнных желез — 58%, абдоминальной подкожной жировой клетчатки — 75% (79-100% при AL-амилоидозе, у образцов >700 мм2 — 100%). Частота тяжелых осложнений (в том числе перфорации правого желудочка, тампонады сердца) при эндомиокардиальной биопсии составляет 1%, в связи с чем ее не нужно проводить, если амилоид выявлен в биоптатах другой локализации [5].

При подтверждении наличия депозитов амилоида в ткани необходимо типирование амилоида с пане-

лью антисывороток. Наиболее эффективным методом типирования является иммуногистохимическое исследование, основанное на реакции антител с белком-предшественником [5]. Более надежным, но менее доступным методом типирования является масс-спектрометрия, позволяющая идентифицировать конкретный белок [6].

Диагностика AL амилоидоза сердца

При подозрении на AL-амилоидоз необходим скрининг на наличие моноклональной гаммопатии и В-лимфоцитарной или плазмоклеточной дискра-зии (Рисунок 6). Выявить моноклональную гаммо-патию можно с помощью электрофореза и имму-нофиксации белков сыворотки крови и суточной мочи. Наиболее чувствительный и недорогой метод выявления моноклональной гаммопатии — Freelite-метод количественной оценки уровня свободных легких лямбда и каппа цепей иммуноглобулинов [5]. При наличии моноклональной гаммопатии необходима трепанобиопсия с подтверждением наличия плазмоклеточной/В-лимфоцитарной дискразии.

Архивъ внутренней медицины • № 6 • 2020 обзорные статьи

• V- '

ЕЖИ

Рисунок 5. А. Массивные депозиты амилоида в печени, макропрепарат. Б. «Сальная селезенка», макропрепарат. В-И Микроскопическая картина амилоидоза. Для депозитов амилоида характерна способность к двойному лучепреломлению и дихрозму со свечением яблочно-зеленого и желтовато-зеленого цветов при исследовании окрашенных Конго красным препаратов в поляризованном свете. Микропрепараты c тканью печени, окраска Конго красным, х20: В - поляризованный свет, скрещенные поляроиды, Г - светлое поле. Микропрепараты с тканью сердца: Д. Скопления аморфных эозинофильных масс в интерстиции, окраска гематоксилин эозином, х 20. Е. Конгофильные депозиты в интерстиции, окраска Конго красным, х20. Ж, И. Характерное яблочно-зеленое свечение депозитов амилоида при исследовании в поляризованном свете, разный угол скрещивания поляроидов, х 20 (из архива Степановой Е.А.).

Figure 5. A. Massive deposits of amyloid in the liver, macropreparation. B. «Sebaceous spleen», macro preparation. B-I Microscopic picture of amyloidosis. Amyloid deposits are characterized by the ability to birefringence and dichrosis with the glow of apple-green and yellowish-green colors when studying preparations stained with Congo red in polarized light. Micropreparations with liver tissue, Congo red staining, х 20: B - polarized light, crossed polaroids, G - bright field. Micropreparations with heart tissue: D. Clusters of amorphous eosinophilic masses in the interstitium, stained with hematoxylin eosin, х 20. E. Congophilic deposits in the interstitium, stained with Congo red, х 20. F, I. Characteristic apple-green glow of amyloid deposits when examined in polarized light, different crossing angle of polaroids, х 20 (photos from the archive Dr Stepanova E.A.)

Подозрение на амилоидоз по клинике, ЭКГ, ЭхоКГ, МРТ, биомаркерам (ключи диагностики)

Признаки моноклональной гаммопатии: Отклонение от нормы соотношения свободныхлямбда и каппа цепей (в норме отношение 0,26-1,65) Отклонение от нормы при иммунофиксации белков сыворотки крови и мочи (в норме нет моноклонального белка)

£1 не в норме |

Трепанобиопсия с цитогенетикой и иммунофенотипированием, биопсия ПКЖК; при отрицательном результате -биопсия пораженного органа (сердце, почки)

• Окраска Конго красным, поляризационная микроскопия

• Типирование с помощью масс-спектрометрии или иммуногистохимии

Да

Нет

AL, ATTR, др.амилоидоз и/или MGUS

Амилоидоз сердца маловероятен

Все в норме |

Сцинтиграфия доступна

Да

Сцинтиграфия

Нет

Score 2-3 = ATTR AC +

ЭМБ

Окраска Конго красным, поляризованный свет Типирование с помощью масс-спектрометрии или иммуногистохимии

Генетическое тестирование

Да

£_

Амилоидоз сердца

Нет

Дикий тип Мутантныйтип

Рисунок 6. Алгоритм диагностики амилоидоза сердца [15]

ЭКГ — электрокардиограмма; ЭхоКГ — эхокардиография; МРТ — магнитно-резонансная томография; ЭМБ — эндомиокардиальная биопсия; ПКЖК — подкожная жировая клетчатка; MGUS — моноклональная гаммопатия неопределенного значения; ATTR-AC — ATTR-амилоидоз сердца, АС — амилоидоз сердца

Figure 6. Algorithm for the diagnosis of cardiac amyloidosis [15]

ECG — electrocardiogram; Echocardiography — echocardiography; MRI — magnetic resonance imaging; EMB — endomyocardial biopsy; SCF — subcutaneous fatty tissue; MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance; ATTR-AC — ATTR-cardiac amyloidosis, АС — cardiac amyloidosis

У 20% пациентов с AL-амилоидозом имеется сопутствующая множественная миелома в момент диагностики, что связано с меньшей выживаемостью: 39% и 81% в течение 1 года при наличии и отсутствии соответственно. Для исключения множественной миеломы у пациентов с AL-амилоидозом необходима ПЭТ. Необходимо оценить клональность и злокачественность патологического клона клеток с помощью цитогенетического исследования и иммуно-фенотипирования, а также провести FISH-анализ (fluorescence in-situ hybridization). Самая частая цитогенетическая аномалия при AL-амилоидозе — транслокация t(11;14), выявляющася приблизительно у 40-60% пациентов. Наличие трисомии, делеции 17p или аномалии t(11;14) ассоциированы с неблагоприятным прогнозом [42].

Диагностика ATTR-амилоидоза

Для диагностики ATTR-амилоидоза могут использоваться сцинтиграфия, однофотонная эмиссионная томография с различными изотопами, которые позволяют неинвазивно с очень высокой специфичностью (>99%) и достаточной чувствительностью (86%) поставить диагноз и позволяют избежать эндомио-кардиальной биопсии [43-45]. Предложена визуальная трехбалльная шкала оценки результатов сцинти-графии по накоплению изотопа в миокарде: 0 — отсутствие накопления изотопа в миокарде, от 1 до 3 (grade) — увеличение накопления. Было показано, что умеренное поглощение 99mTc-DPD (grade 1)

может наблюдаться также при АА- и ААроА1-ами-лоидозе, при диагностированном AL- амилоидозе часто может быть незначительное накопление изотопа (grade 1 и в 10% случаев — grade 2). Неинвазив-но поставить диагноз ATTR-амилоидоза возможно по DPD-сцинтиграфии при умеренном и выраженном накоплении изотопа (grade 2-3) при отсутствии плазмоклеточной дискразии и свободных легких цепей иммуноглобулинов. Изменения при сцинтигра-фии появляются до изменений при ЭхоКГ и могут рассматриваться как ранний признак ATTR-КМП (Рисунок 7) [43-45].

Биопсия подкожной клетчатки при ATTR-амилоидозе сопряжена с минимальным риском осложнений, но обладает чувствительностью 45% при мутантном и 15% при диком типе ATTR-амилоидоза. При отрицательном результате биопсии непораженных органов (подкожной клетчатки, костного мозга) и сохраняющемся подозрении на ATTR-амилоидоз сердца показана эндомиокардиальная биопсия [15]. При выявлении при сцинтиграфии или исследовании биоптатов признаков АТТР-амилоидоза, следует провести генетическое тестирование [15]. У пациентов с характерной клинической симптоматикой и семейным анамнезом для постановки диагноза ATTR-амилоидоза достаточно только генетического тестирования. Точная идентификация мутации помогает оценить прогноз и эффективность терапии [43, 46]. ATTR-амилоидоз сердца часто не диагностируют или ошибочно принимают за гипертрофическую или ре-стриктивную КМП или ХСНсФВ неизвестной этиологии. В Heart Failure Bridge Clinic (США) разработаны и внедрены критерии скрининга на амилоидоз

сердца при ХСНсФВ, и алгоритм его диагностики. Критериями скрининга на амилоидоз являются:

1. Возраст >50 лет

2. Толшина межжелудочковой перегородки (Тмжп) >12 мм

3. Индекс масса тела (ИМТ) <30 кг/м2

4. Низкий вольтаж комплекса QRS на ЭКГ

5. Центральная или периферическая нейропатия,

синдром запястного канала При наличии >2 из этих критериев необходим диагностический поиск для исключения/подтверждения амилоидоза сердца (Рисунок 8). При использовании данного алгоритма амилоидоз сердца был диагностирован у 15% пациентов с ХСНсФВ [47].

Рисунок 7. Прогрессирование ATTR-амилоидозной кардиомиопатии [14]

ЭКГ — электрокардиограмма; ПНП — полинейропатия, ХСН — хроническая сердечная недостаточность; 11C-PIB — indicates Pittsburgh compound B; 99mTc-DPD — 99mtechnetium-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid; 99mTc-HMDP — hydroxymethylene diphosphonate; 99mTc-PYP — technetium pyrophosphate

Figure 7. Progression of ATTR-amyloid cardiomyopathy [14]

ECG — electrocardiogram; PNP — polyneuropathy, CHF — chronic heart failure; 11C-PIB — indicates Pittsburgh compound B;

99mTc-DPD — 99mtechnetium-3,3-diphosphono-l,2-propanodicarboxylic acid; 99mTc-HMDP — hydroxymethylene diphosphonate; 99mTc-PYP — technetium pyrophosphate

Лечение амилоидоза

По современным представлениям, терапия любого типа амилоидоза делится на патогенетическую (антиамилоидную, направленную на уменьшение продукции или выведение белков-предшественников) и синдромальную [5].

Патогенетическое лечение АТТR-амилоидоза

В последние годы был достигнут огромный успех в лечении ATTR-амилоидоза. Основными направлениями терапии являются:

1. Подавление синтеза транстиретина (трансплан-таци печени; «выключатели» гена транстиретина)

2. Стабилизация транстиретина (тафамидис, диф-люнизал, зеленый чай, TTR-стабилизатор AG10)

3. Расщепление амилоидных фибрилл (доксици-клин/таурдезоксихолевая кисота (TUDCA), моно-клональнын антитела) [48].

Трансплантация печени

Много лет единственным эффективным способом замедления прогрессирования наследственного ATTR-амилоидоза являлась трансплантация печени, в результате которой вместо мутантного начинает синтезироваться менее амилоидогенный дикий транстире-тин. 10-летняя выживаемость после трансплантации печени достигает 70%. Но при этом часто продолжается прогрессирующее отложение амилоида в нервной системе и сердце за счет дикого транстиретина [6]. Трансплантация сердца при диком типе ATTR-амилоидоза очень редко сопровождается повторным накоплением амилоида, однако, в связи с преклонным возрастом, пациентов к ней прибегают редко [42].

Стабилизаторы транстиретина

Стабилизаторы транстиретина (тафамидис и диф-люнизал) препятствуют диссоциации тетрамера транстиретина, что препятствует отложению амилоида в тканях.

Тафамидис

Тафамидис представляет собой производное бен-зоксазола, которое стабилизирует тетрамер транс-тиретин, замедляя формирование мономера, неправильный фолдинг и амилоидогенез. Подтверждена долгосрочная эффективность и безопасность тафа-мидиса в отношении замедления прогрессирования и улучшения выживаемости пациентов с ATTR-полинейропатией, с наследственной транстиретин-амилоидной кардиомиопатией и также КМП при «диком типе» ATTR-амилоидоза [49, 50]. Назначение тафамидиса следует рассмотреть у больных с кли-

нически явной ХСН вследствие ATTR амилоидоза (как наследственного, так и «дикого») для улучшения переносимости физических нагрузок, улучшения качества жизни и снижения частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам и сердечно-сосудистой смертности [21].

Дифлюнизал

Дифлюнизал — нестероидный противоспалительный препарат (НПВП) со способностью стабилизировать транстиретин. Показано снижение прогрессирова-ния нейропатии в течение двух лет на фоне лечения дифлюнизалом по сравнению с плацебо, а также улучшение качества жизни. Побочные эффекты дифлю-низала такие же, как и у других НПВП [49].

Выключатели гена аттr (Transthyretin protein knockdown (reduction) agents (gene silencing))

Инотерсен (inotersen) и патизиран (patisiran) уменьшают на 75-81% синтез как дикого, так и мутант-ного транстиретина путем разрушения транстире-тиновой мРНК (инотерсен -посредством ядерной RNaseHl (рибонуклеаза H1), патиризан — посредством цитоплазматического РНК-индуцированного сайленсингового комплекса). Это приводит к замедлению или прекращению прогрессирования, а также появлению новых неврологических проявлений. Инотерсен может приводить к развитию тромбоцитопении, кровотечений, гломерулонефри-та, снижению функции почек и печени. Профиль безопасности патиризана более благоприятный [49]. Он может быть препаратом выбора у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), получающих антикоагулянты [48].

Дальнейшие направления исследований терапии АТТR-амилоидоза

В будущем целесообразно снижение стоимости терапии тафамидисом, продолжение исследования диф-люнизала, изучение комбинации таурурсодезоксихо-левой кислоты (TUDCA) с доксициклином, которая оказывает влияние на разрушение амилоидных масс, изучение новых селективных стабилизаторов транс-тиретина (эпигаллокатехин-Згаллат (epigallocatechin-3-gallate — EGCG — катехин из зеленого чая), AG-10, CHF5074 (производное НПВП, не блокирующее циклооксигеназу и не имеющее соответствующих побочных эффектов), изучение моноклональных антител к неправильно свернутому транстирети-ну (PRX004), второго поколения «выключателей» (silencers) гена транстиретина (AKCEA-TTR-LRx, vutrisiran — ALNTTRsc02) [21], комбинации стабилизаторов и «выключателей» гена транстиретина [49].

Патогенетическое лечение AL-амилоидоза

Для прекращения синтеза легких цепей иммуноглобулинов используют [5, 51] различные химиотера-певтические препараты (алкилирующие агенты, стероиды, ингибитор протеасом — бортезомиб) и/или иммуномодулирующие препараты в комбинации с трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Режимы терапии аналогичны тем, которые используются при множественной миеломе, но как правило, с использованием дексаметазона [13, 51]. Мелфа-лан в сочетании с преднизолоном или дексаметазо-ном в большой дозе тоже дает хороший результат, но может приводить к развитию острого лейкоза или миелодисплазии. После достижения ремиссии у 20% больных (без тяжелой коморбидной патологии) применяют высокодозную химиотерапию с последующим введением аутологичных стволовых клеток крови. Последующее назначение факторов роста может приводить к усилению ХСН и гипотензии. Введение стволовых клеток может быть ассоциировано с развитием желудочковых аритмий вследствие токсического влияния криопротективного диметил сульфоксида [51]. Новые препараты иксазомиб, кар-филзомиб имеют ряд преимуществ по сравнению с бортезомибом, но в настоящее время их доказательная база ограничена [13].

Антиамилоидный эффект продемонстрировал также доксициклин in vivo и in vitro. Его добавление к стандартной терапии при AL-амилоидозе сердца снижало краткосрочную летальность. В настоящее время проводится международное исследование III фазы, в котором сранивается эффективность борте-зомиба с доксициклином по сравнению со стандартной схемой терапии (NCT03474458) [48]. РНК-интерферирующий препарат (ресувиран) в исследовании III фазы приводил к повышению смертности у пациентов с амилоидной КМП (ENDEAVOUR; NCT02319005), в связи с чем исследование было прекращено [48].

При изолированном поражении сердца у молодых пациентов возможна ортотопическая трансплантация сердца (годовая выживаемость — 50-89,5%, 5-летняя выживаемость составляет 20-65%), при сочетании с высокодозной химиотерапией (годовая выживаемость достигает 75%) [51]. Показания — достижение хорошей гематологической ремиссии, но сохранение тяжелой СН. Противопоказания — диарея (потеря веса, мальабсорбция), вовлечение автономной нервной системы, нарушение нутритивно-го статуса, поражение ЖКТ, почек, респираторного тракта [48].

Рекомендуемая стратегия лечения AL-КМП включает 3 ступени [48]:

1) Индукция химиотерапии, которая в большинстве случаев включает бортезомиб-содержащие схемы, направленные на минимизацию или прекращение продукции легких цепей иммуноглобинов.

2) Трасплантация сердца через, как правило, 6 месяцев для обеспечения сердечно-сосудистой стабильности для высокодозной химиотерапии.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3) Высокодозная терапия мелфаланом с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток еще через 6 месяцев после второй ступени.

Новые препараты для лечения AL-амилоидоза

Даратумумаб — моноклональное антитело к CD38 (кластер дифференцировки 38). У 129 пациентов с рефрактерным AL-амилоидозом на фоне лечения этим препаратом отмечен хороший гематологический ответ без значительного токсического влияния [42]. Венетоклакс, ингибитор BCL-2 (B-cell lymphoma 2 protein/протеин B-клеточной лимфомы 2), недавно начал применяться при множественной миеломе, особенно при наличии мутации t(11;14), которая также встречается при AL-амилоидозе [42].

Патогенетическое лечение АА-амилоидоза

Патогенетическая терапия АА-амилоидоза включает в себя лечение основного заболевания в соответствии с клиническими рекомендациями и лечение, направленное на амилоидные отложения. У пациентов с имеющимся АА-амилоидозом цитостатики позволяют добиться клинического улучшения, у части пациентов предотвращают или замедляют развитие почечной недостаточности и улучшают прогноз.

Лечение,направленное на амилоидные отложения

Тоцилизумаб, моноклональное антитело к интерлей-кину-6, оказалось эффективным в снижении уровня циркулирующего белка SAA и контроле прогрессиро-вания амилоидоза при некоторых заболеваниях суставов. Эффект не зависит от основного заболевания [34]. Диметилсульфоксид является производной молекулы внутриклеточного липопротеина низкой плотности, вызывает резорбцию амилоида [34]. Необходимо его использование в высоких дозах (не менее 10 г/сут), что ограничено из-за крайне неприятного запаха [5]. Эпродизат — это низкомолекулярная молекула, похожая на гепарансульфат. Конкурентно связываясь с гликозамингликанами, он ингибирует полимеризацию амилоидных фибрилл и предотвращает стабилизацию отложений амилоида [52]. Гепарин может замедлять прогрессирование АА-амилоидоза, разрушая стабилизирующие связи между гликозамингликанами и SAA в отложениях, аналогично действию эпродизата [53]. Статины также могут оказывать положительное влияние посредством ингибирования пути изопреноида путем специфической блокировки фарнезилтрансферазы [54].

Фибриллекс — новый препарат, способствующий резорбции и разрушению амилоида. Его применение оправдано в качестве дополнения к терапии основного заболевания или к лечению колхицином [5].

Новые терапевтические мишени

R-1-[6-[R-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid (CPHPC) — небольшаяя молекула, способная связываться с двумя субъединицами сывороточного амилоидного Р-компонента (SAP), уменьшая тем самым его сывороточную концентрацию. У 31 пациента с амилоидозом показано его положительное влияние на функцию почек без значительных побочных эффектов [55]. Антитело к SAP, дезамизумаб, безопасен и уменьшает количество амилоида в печени, хотя не показал влияния на депозиты амилоида в сердце и почках [42].

Моноклональные антитела к амилоиду (11-1^4), которые опсонизируют фибриллы и облегчают их удаление, показали положительный кардиальный ответ у 8 из 12 пролеченных пациентов [56]. На моделях мышей показана возможность подавления транскрипции 8ЛЛ-белка антисмысловыми оли-гонуклеотидами, что приводило к снижению уровня 8ЛЛ в крови на 50% и значительному уменьшению отложений амилоида [56]. Также на моделях мышей клодроновая кислота продемонстрировала возможность профилактики и лечения амилоидоза [57].

Синдромальная терапия

Синдромальная терапия амилоидоза направлена на уменьшение выраженности симптомов и признаков СН, лечение нарушений ритма и проводимости, коррекцию артериальной гипертензии и гипотен-зии и др. (Таблица 9).

Таблица 9. Синдромальная терапия амилоидоза сердца [58] Table 9. Syndromic therapy of cardiac amyloidosis [63]

Клиническая ситуация/ Clinical situation Лекарственный препарат/ Medicine Примечание/ Note

Задержка жидкости, отечный синдром, ортопноэ/ Fluid retention, edema syndrome, orthopnea Петлевой диуретик, часто в сочетании с антагонистом минерало-кортикоидных рецепторов/ A loop diuretic, often in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist Тщательная титрация дозы, предотвращение гиповолемии/ Careful dose titration, prevention of hypovolemia

Суправентрику-лярные аритмии (фибрилляция / трепетания пред- ß -адр енобло кат ор/ ß-blocker Показан только в случае тахикардии, в большинстве случаев следует избегать из-за ЧСС-опосредованного поддержания сердечного выброса/ Indicated only in cases of tachycardia, in most cases should be avoided due to heart rate-mediated maintenance of cardiac output

сердий)/ Supraventricular arrhythmias (atrial fibrillation / flutter) Амиодарон/ Amiodarone Как правило, хорошо переносится. Способен поддерживать синусовый ритм/ Generally, well tolerated. Able to maintain sinus rhythm

Верапамил, дилтиазем/ Verapamil, diltiazem Противопоказаны, т.к. быстро развивается токсическое действие из-за связывания с амилоидными фибриллами/ Contraindicated, because toxic effect develops rapidly due to binding to amyloid fibrils

Дигоксин/ Digoxin Противопоказан в связи с возможностью быстрого развития гликозид-ной интоксикации из-за связывания с амилоидными фибриллами/ Contraindicated due to the possibility of rapid development of glycosidic intoxication due to binding to amyloid fibrils

Антикоагулянтная терапия/ Anticoagulant therapy Следует назначать даже при синусовом ритме или низкой сумме баллов по шкале CHA2DS2VASC из-за высокого риска тромбоза предсердий/ Should be administered even with sinus rhythm or low CHA2DS2VASC score due to high risk of atrial thrombosis

Удлинение интервала QT/ Prolongation of the QT interval Необходимо с особой осторожностью назначать препараты, удлиняющие интервал QT, с тщательным мониторированием его продолжительности, в т.ч. антипсихотики (галоперидол, кветиапин, оланзапин), трициклические антидепрессанты (амитриптилин, нор-триптилин, циталопрам), противорвотные средства (метоклопрамид, ондансетрон), антибиотики (ципрофлоксацин, азолы)/ It is necessary with extreme caution to prescribe drugs that prolong the QT interval with careful monitoring of its duration, incl. antipsychotics (halo-peridol, quetiapine, olanzapine), tricyclic antidepressants (amitriptyline, nortriptyline, citalopram), antiemetics (metoclopramide, ondansetron), antibiotics (ciprofloxacin, azoles)

Лечение ХСН

Основой лечения ХСН при амилоидозе являются низкосолевая диета, петлевые диуретики (предпочтительно с высокой биодоступностью — торасемид и буметанид) и антагонисты минералкортикоидных рецепторов. При тяжелой ХСН и/или нефротиче-ском синдроме часто требуются большие дозы диуретиков для поддержания эуволемии. Однако это может привести к недонаполнению уменьшенного в размере и ригидного ЛЖ со снижением сердечного выброса и развитием гипотонии, головокружения, обмороков и преренального острого повреждения почек. В связи с этим крайне важно оценивать баланс между поступлением и выведением жидкости и тщательно титровать дозу диуретиков [6]. Нет отдельной доказательной базы по применению ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов анги-отензина II, антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов неприлизина (АРНИ) у больных с амилоидозом сердца. Эти препараты могут плохо переноситься вследствие развития гипотонии (вероятно, за счет сопутствующей дисфункции автономной нервной системы), в связи чем пациентам с ХСН на фоне амилоидоза их необходимо назначать с большой осторожностью и тщательно титровать дозу. Пациенты с амилоидозом обычно плохо переносят бета-блокаторы, особенно в высоких дозах и с альфа-блокирующим действием, т.к. они уменьшают частоту сердечных сокращений и, следовательно, сердечный выброс и артериальное давление. На поздних стадиях могут быть полезными компрессионные чулки и мидодрин.

Недигидропиридиновые антагонисты кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) при амилоидозе противопоказаны в связи с их накоплением в амилоидных структурах, что может приводить к развитию блокад сердца.

Механическая поддержка кровообращения при амилоидозе сердца технически выполнима, но имеет невысокий класс рекомендаций (IIB). Двухлетняя выживаемость больных с амилоидозом сердца на фоне механической поддержки кровообращения хуже, чем без амилоидоза, но у некоторых больных может являться успешным «мостом к трансплантации» сердца [5].

Лечение аритмий

Из-за возможности аккумуляции амилоидом токсической дозы с развитием парадоксальных реакций больным с амилоиозом противопоказано назначение сердечных гликозидов [5].

Из антиаритмических препаратов для восстановления синусового ритма при пароксизмальной форме ФП при амилоидозе относительно безопасен только амиодарон. Стратегия контроля ритма у этих больных может иметь меньшее значение, чем в общей

популяции, поскольку вклад предсердий в наполнение желудочков минимален или отсуствует. У некоторых больных из-за высокого риска фатальных тахиаритмий показана аблация и/или имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД). Данные о результатах катетерной аблации при амилои-дозе сердца ограничены. Отдаленные результаты ее, вероятно, хуже, чем у больных без амилоидоза. Если ожидаемая продолжительность жизни менее 1 года, для первичной профилактики внезапной смерти ИКД не рекомендуется. Внезапная смерть при амилоидной кардиомопатии часто обусловлена электромеханической диссоциацией, что также является аргументом для отказа от установки ИКД у этих больных. Для вторичной профилактики ИКД должен рассматриваться индивидуально у пациентов с частой неустойчивой или устойчивой желудочковой тахикардией. У пациентов с тяжелым амилоидозом сердца повышен риск развития внутрисердечных тромбов. Тромбоз левого предсердия был выявлен у 33% пациентов с АТТR-КМП при чреспищеводной ЭхоКГ, большинство из которых получали антикоагулянты [5]. В связи с высоким тромботическим риском при амилоидозе сердца следует назначить антикоагулянтную терапию (варфарин или пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К). Они показаны не только при внутрисердечных тромбозах, ФП (независимо от количества баллов по шкале CHA2DS2-VASc), предсердных аритмиях, но и при синусовом ритме при эхокардиографических признаках механической дисфункции левого предсердия [5]. При AL-амилоидозе нередко встречается дефицит Х фактора свертывания, геморрагии, и поэтому назначать антикоагулянты необходимо с осторожностью [5, 59, 60].

Лечение нарушений проводимости

Блокады сердца, синдром слабости синусового узла, хронотропная недостаточность часто встречаются при амилоидозе сердца и требуют имплантации постоянного водителя ритма. Постоянная правожелу-дочковая апикальная кардиостимуляция может приводить к межжелудочковой диссинхронии и дальнейшему снижению ударного объема и сердечного выброса. В связи с этим предпочтение отдается би-вентрикулярной стимуляции. При развитии ХСН может быть увеличен нижний предел частоты стимуляции для поддержания сердечного выброса.

Лечение ортостатической гипотензии

Для лечения ортостатической гипотензии рекомендуют назначение минералокортикоидов или глюко-кортикоидов для постоянного приема, однако это увеличивает риск декомпенсации СН [5].

Заключение

Понимание патогенеза привело к успехам в диагностике и лечении всех форм амилоидоза, в том числе амилоидоза сердца. Для своевременной диагностики крайне важна клиническая настороженность кардиологов в отношении возможности амилоидоза сердца. Скрининг на амилоидоз необходимо проводить при ХСН неясной этиологии, идиопатической ФП, наличии низкого вольтажа зубцов ЭКГ, особенно в сочетании с толщиной миокарда левого желудочка 12 мм и более, протеинурии, хронической болезни почек 4-5 стадии, артериальной гипотензии и легочной гипертензии. Ранняя диагностика позволяет достичь наилучших результатов лечения, в связи с чем заболевание, ранее считавшееся безнадежным, возможно, скоро станет излечимым или, по крайней мере, медленно прогрессирующим состоянием.

Вклад авторов:

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией Е.В. Резник (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7479-418X): разработка дизайна обзора; написание текста рукописи; обзор публикаций по теме статьи; взаимодействие с редакцией в процессе подготовки публикации к печати

Т.Л. Нгуен (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-8856-4542): написание текста рукописи; обзор публикаций по теме статьи Е.А. Степанова (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7760-5858):

научная консультация, редактирование рукописи, исправления в процессе написания рукописи, предоставление морфологического иллюстративного материала, комментарии к нему

Д. В. Устюжанин (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0402-3977): научная консультация, редактирование рукописи, исправления в процессе написания рукописи, предоставление иллюстративного материала магнитно-резонансной томографии, комментарии к нему И.Г. Никитин (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-1699-0881): научная консультация, редактирование рукописи, общее руководство исследовательским коллективом

Author Contribution:

All the authors contributed significantly to the study and the article, read and approved the final version of the article before publication. E.V. Reznik (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7479-418X): review design development; writing the text of the manuscript; review of publications on the topic of the article; interaction with the editors in the process of preparing a publication for printing

T.L. Nguyen (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-8856-4542):

writing the text of the manuscript; review of publications on the topic of the article

E.A. Stepanova (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7760-5858):

scientific consultation, editing the manuscript, corrections in the process of writing the manuscript, providing morphological illustrative material, comments on it

D.V. Ustyuzhanin (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0402-3977): scientific consultation, editing the manuscript, corrections in the process of writing the manuscript, providing illustrative material for magnetic resonance imaging, comments on it

I.G. Nikitin (ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-1699-0881):

scientific consultation, manuscript editing, general supervision of the research team

Список литературы/References:

1. Hassan, W., et al., Amyloid heart disease. New frontiers and insights in pathophysiology, diagnosis, and management. Tex Heart Inst J, 2005. 32(2): p. 178-84.

2. Falk, R.H., et al., AL (Light-Chain) Cardiac Amyloidosis: A Review of Diagnosis and Therapy. J Am Coll Cardiol, 2016. 68(12): p. 1323-41.

3. Mishra, S., et al., Human amyloidogenic light chain proteins result in cardiac dysfunction, cell death, and early mortality in zebrafish. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2013. 305(1): p. H95-103.

4. Benson, M.D., et al., Amyloid nomenclature 2018: recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) nomenclature committee. Amyloid, 2018. 25(4): p. 215-219.

5. Лысенко (Козловская), Л.В., В.В. Рамеев, and С.В. Моисеев, Клинические рекомендации по диагностике и лечению системного амилоидоза. Клиническая фармакология и терапия, 2020. 29(1): p. 13-24.

Lysenko (Kozlovskaya) L.V., Rameev V.V., Moiseev S.V. Clinical guidelines for diagnosis and treatment of systemic amyloidosis. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Therapy 2020;29(1):13-24. DOI 10.32756/ 0869-5490-2020-1-13-24 [in Russian]

6. Karafiatova, L. and T. Pika, Amyloid cardiomyopathy. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2017. 161(2): p. 117-127.

7. Fontana, M., et al., Myocardial Amyloidosis: The Exemplar Interstitial Disease. JACC Cardiovasc Imaging, 2019. 12(11 Pt 2): p. 2345-2356.

8. Pinney, J.H., et al., Systemic amyloidosis in England: an epidemiological study. Br J Haematol, 2013. 161(4): p. 525-32.

9. Gilstrap, L.G., et al., Epidemiology of Cardiac Amyloidosis-Associated Heart Failure Hospitalizations Among Fee-for-Service Medicare Beneficiaries in the United States. Circ Heart Fail, 2019. 12(6): p. e005407.

10. Резник, Е.В., et al., Хроническая сердечная недостаточность

у больных с системным амилоидозом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. in press.

Reznik E.V., Stepanova E.A. , Nguyen T.L. et al. Chronic heart failure in patients with systemic amyloidosis. Cardiovascular therapy and prevention. In press [in Russian].

11. Desport, E., et al., Al amyloidosis. Orphanet J Rare Dis, 2012. 7: p. 54.

12. Bird, J., et al., UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy

of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol, 2009. 147(1): p. 22-42.

13. Kastritis, E. and M.A. Dimopoulos, Recent advances in the management of AL Amyloidosis. Br J Haematol, 2016. 172(2): p. 170-86.

14. Quarta, C.C., et al., The amyloidogenic V122I transthyretin variant in elderly black Americans. N Engl J Med, 2015. 372(1): p. 21-9.

15. Maurer, M.S., et al., Expert Consensus Recommendations for the Suspicion and Diagnosis of Transthyretin Cardiac Amyloidosis. Circ Heart Fail, 2019. 12(9): p. e006075.

16. Gillmore, J.D., et al., Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis. Br J Haematol, 2015. 168(2): p. 207-18.

17. Donnelly, J.P. and M. Hanna, Cardiac amyloidosis: An update on diagnosis and treatment. Cleve Clin J Med, 2017. 84(12 Suppl 3): p. 12-26.

18. Hou, X., M.I. Aguilar, and D.H. Small, Transthyretin and familial amyloidotic polyneuropathy. Recent progress in understanding the molecular mechanism of neurodegeneration. FEBS J, 2007. 274(7): p. 1637-50.

19. Sekijima, Y., J.W. Kelly, and S. Ikeda, Pathogenesis of and therapeutic strategies to ameliorate the transthyretin amyloidoses. Curr Pharm Des, 2008. 14(30): p. 3219-30.

20. Gonzalez-Lopez, E., et al., Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J, 2015. 36(38): p. 2585-94.

21. Seferovic, P.M., et al., Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail, 2019.

22. Damy, T., et al., Prevalence and clinical phenotype of hereditary transthyretin amyloid cardiomyopathy in patients with increased left ventricular wall thickness. Eur Heart J, 2016. 37(23): p. 1826-34.

23. Galat, A., et al., Aortic stenosis and transthyretin cardiac amyloidosis: the chicken or the egg? Eur Heart J, 2016. 37(47): p. 3525-3531.

24. Castano, A., et al., Unveiling transthyretin cardiac amyloidosis and its predictors among elderly patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve replacement. Eur Heart J, 2017. 38(38): p. 2879-2887.

25. Lopez-Sainz, A., et al., Prevalence of cardiac amyloidosis among elderly patients with systolic heart failure or conduction disorders. Amyloid, 2019. 26(3): p. 156-163.

26. Гудкова, А.Я., Е.Н. Семернин, and А.А. Полякова, Спектр мутаций в гене транстиретина в когорте пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Трансляционная Медицина, 2016. 3(1): p. 34-38.

Gudkova A.Y., Semernin E.N., Polyakova A.A. et al. The spectrum of mutations of the transthyretin gene in a cohort of patients with chronic heart failure. Translational Medicine. 2016;3(1):34-38. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2016-3-1-34-38. [in Russian].

27. Johnson, S.M., et al., The transthyretin amyloidoses: from delineating the molecular mechanism of aggregation linked to pathology to a regulatory-agency-approved drug. J Mol Biol, 2012. 421(2-3): p. 185-203.

28. Ando, Y., et al., Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis, 2013. 8: p. 31.

29. Rapezzi, C., et al., Disease profile and differential diagnosis of hereditary transthyretin-related amyloidosis with exclusively cardiac phenotype: an Italian perspective. Eur Heart J, 2013. 34(7): p. 520-8.

30. Sekijima, Y., et al., The current status of the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS) in Japan. Amyloid, 2019. 26(sup1): p. 61-62.

31. Damy, T., et al., Transthyretin cardiac amyloidosis in continental Western Europe: an insight through the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS). Eur Heart J, 2019.

32. Plante-Bordeneuve, V., et al., The Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS) registry: design and methodology. Curr Med Res Opin, 2013. 29(1): p. 77-84.

33. Coelho, T., M.S. Maurer, and O.B. Suhr, THAOS — The Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey: initial report on clinical manifestations in patients with hereditary and wild-type transthyretin amyloidosis. Curr Med Res Opin, 2013. 29(1): p. 63-76.

34. Real de Asua, D., et al., Systemic AA amyloidosis: epidemiology, diagnosis, and management. Clin Epidemiol, 2014. 6: p. 369-77.

35. Leone, O., et al., Amyloid deposition as a cause of atrial remodelling in persistent valvular atrial fibrillation. Eur Heart J, 2004. 25(14): p. 1237-41.

36. Rocken, C., et al., Atrial amyloidosis: an arrhythmogenic substrate for persistent atrial fibrillation. Circulation, 2002. 106(16): p. 2091-7.

37. Neben-Wittich, M.A., et al., Obstructive intramural coronary amyloidosis and myocardial ischemia are common in primary amyloidosis. Am J Med, 2005. 118(11): p. 1287.

38. Резник, Е.В., Г.Е. Гендлин, Г.И. Сторожаков, Эхокардиография в практике кардиолога. Москва, Практика; 2013. 212 с. Reznik E.V., Gendlin G.E., Storozhakov G.I. Echocardiography in the practice of a cardiologist. Moscow: Practice; 2013. 212p. [in Russian].

39. Fontana, M., et al., Cardiovascular magnetic resonance for amyloidosis. Heart Fail Rev, 2015. 20(2): p. 133-44.

40. Kwong, R.Y., et al., Characterization of Cardiac Amyloidosis by Atrial Late Gadolinium Enhancement Using Contrast-Enhanced Cardiac Magnetic Resonance Imaging and Correlation With Left Atrial Conduit and Contractile Function. Am J Cardiol, 2015. 116(4): p. 622-9.

41. Banypersad, S.M., et al., T1 mapping and survival in systemic light-chain amyloidosis. Eur Heart J, 2015. 36(4): p. 244-51.

42. Strouse, C., et al., Approach to a patient with cardiac amyloidosis. J Geriatr Cardiol, 2019. 16(7): p. 567-574.

43. Park, G.Y., et al., Diagnostic and Treatment Approaches Involving Transthyretin in Amyloidogenic Diseases. Int J Mol Sci, 2019. 20(12).

44. Caobelli, F., et al., Quantitative (99m)Tc-DPD SPECT/CT in patients with suspected ATTR cardiac amyloidosis: Feasibility and correlation with visual scores. J Nucl Cardiol, 2019.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

45. Yamamoto, H. and T. Yokochi, Transthyretin cardiac amyloidosis: an update on diagnosis and treatment. ESC Heart Fail, 2019. 6(6): p. 1128-1139.

46. Gopal, D.M., F.L. Ruberg, and O.K. Siddiqi, Impact of Genetic Testing in Transthyretin (ATTR) Cardiac Amyloidosis. Curr Heart Fail Rep, 2019. 16(5): p. 180-188.

47. Fajardo, J., et al., Clinical pathway to screen for cardiac amyloidosis in heart failure with preserved ejection fraction. Amyloid, 2019. 26(sup1): p. 166-167.

48. Manolis, A.S., et al., Cardiac amyloidosis: An underdiagnosed/under-appreciated disease. Eur J Intern Med, 2019. 67: p. 1-13.

49. Gertz, M.A., et al., Advances in the treatment of hereditary transthyretin amyloidosis: A review. Brain Behav, 2019. 9(9): p. e01371.

50. Maurer, M.S., et al., Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2018. 379(11): p. 1007-1016.

51. Wechalekar, A.D., et al., Guidelines on the management of AL amyloidosis. Br J Haematol, 2015. 168(2): p. 186-206.

52. Dember, L.M., et al., Eprodisate for the treatment of renal disease in AA amyloidosis. N Engl J Med, 2007. 356(23): p. 2349-60.

53. Zhu, H., J. Yu, and M.S. Kindy, Inhibition of amyloidosis using low-molecular-weight heparins. Mol Med, 2001. 7(8): p. 517-22.

54. van der Hilst, J.C., et al., Lovastatin inhibits formation of AA amyloid. J Leukoc Biol, 2008. 83(5): p. 1295-9.

55. Gillmore, J.D., et al., Sustained pharmacological depletion of serum amyloid P component in patients with systemic amyloidosis. Br J Haematol, 2010. 148(5): p. 760-7.

56. Kluve-Beckerman, B., et al., Antisense oligonucleotide suppression of serum amyloid A reduces amyloid deposition in mice with AA amyloidosis. Amyloid, 2011. 18(3): p. 136-46.

57. Kennel, S.J., et al., Phagocyte depletion inhibits AA amyloid accumulation in AEF-induced huIL-6 transgenic mice. Amyloid, 2014. 21(1): p. 45-53.

58. Oerlemans, M., et al., Cardiac amyloidosis: the need for early diagnosis. Neth Heart J, 2019. 27(11): p. 525-536.

59. Sucker, C., et al., Amyloidosis and bleeding: pathophysiology, diagnosis, and therapy. Am J Kidney Dis, 2006. 47(6): p. 947-55.

60. Ishiguro, K., et al., Elevation of Plasmin-alpha2-plasmin Inhibitor Complex Predicts the Diagnosis of Systemic AL Amyloidosis in Patients with Monoclonal Protein. Intern Med, 2018. 57(6): p. 783-788.

АМИЛОИДОЗ СЕРДЦА: ВЗГЛЯД ТЕРАПЕВТА И КАРДИОЛОГА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Резник Елена Владимировна, Нгуен Т.Л., Степанова Е.А., Устюжанин Д.В., Никитин И.Г.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Резник Елена Владимировна, Нгуен Т.Л., Степанова Е.А., Устюжанин Д.В., Никитин И.Г.

CARDIAC AMYLOIDOSIS: INTERNIST AND CARDIOLOGIST INSIGHT

Текст научной работы на тему «АМИЛОИДОЗ СЕРДЦА: ВЗГЛЯД ТЕРАПЕВТА И КАРДИОЛОГА»