CC BY
64
ТОМ 1
НОМЕР 4
ОКТЯБРЬ - ДЕКАБРЬ 2008
КЛИНИЧЕСКАЯ
О Н КОгематология
РЕДКИЕ И СЛОЖНЫЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Rare case of T-cell lymphoma of skin, combined with secondary haemophagocytic lymphohistiocy-tosis
E. Likunov, D. Litvinov Keywords:
Primary T-cell cutaneus lymphoma present group of lym-phoproliferative disease, characterized with clonal proliferation of T-lymphocytes. Frequency is 10-15% in children and adolescences. Skin morphological elements are progressive from stains or plaques to tumoral units with attributes and ulceration. Histological, immunogical, immunohistochemical researches is basic diagnostic methods.
Hemophagocytic syndrome is a rare hereditary disease. Immune response is carried out by means of defective with cytotoxic activity of T-lymphocytes and natural killers which is characterized by the proliferation of monocytes, macrophages and dendritic cells in skin, bone marrow, internals organs. We describe a clinical case of secondary hemophagocytic syndrome with combination T-cell lymphoma of skin.
Редкий случай T- клеточной лимфомы кожи, сочетанной с вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом
Е. Б. Ликунов, Д. В. Литвинов
РЕФЕРАТ
Первичные Т-клеточные лимфомы кожи представляют собой группу лимфопролиферативных заболеваний, характеризующихся клональной пролиферацией Т-лимфоцитов с локализацией в коже. Частота встречаемости у детей и подростков 10-15%. Кожные морфологические элементы постепенно эволюционируют от пятен или бляшек до опухолевых узлов с признаками изъязвления. Гистологические, иммунологические, иммуногистохимические исследования являются основными достоверными методами. Гемофагоцитарный лимфоги-стиоцитоз — редкое наследственное или приобретенное заболевание, при котором клеточный иммунный ответ осуществляется посредством дефектной цитотоксической активности Т-лимфоцитов и естественных киллеров (NK-клеток), с выраженной пролиферацией моноцитов, макрофагов и дендритных клеток в коже, костном мозге, внутренних органах. Мы описываем клинический случай Т-кпеточной лимфомы, сочетанной со вторичным гемофагоцитарным синдромом.
Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology, Immunology
Roszdrav, Moscow КЛЮЧВВЫВ СЛ0ВЭ
Контакты: likunoveb@mail.ru Принято в печать: 18 ноября 2008 г.
гемофагоцитоз, пролиферация макрофагов, T-клеточная лимфома, дифференциальный диагноз, химиотерапия.
ВВЕДЕНИЕ
Первичные Т-клеточные лимфомы кожи представляют собой группу лимфопролиферативных заболеваний, характеризующихся клональной пролиферацией Т-лимфоцитов в коже.1 Они составляют 10—15% всех лимфом у детей и подростков. Разграничение первичных лимфом кожи и вторичных поражений при других заболеваниях требует тщательного анализа клинической картины, гистологических, им-муногистохимических и молекулярногенетических данных.2 Первичные лимфомы кожи отличаются от нодаль-ных характером течения, прогнозом и подходами в терапии. Кожные морфологические элементы постепенно эволюционируют от пятен или бляшек до
опухолевых узлов с признаками изъязвления. На поздних стадиях заболевания в патологический процесс могут вовлекаться лимфатические узлы и внутренние органы.3 Начало развития большинства злокачественных лимфом кожи нередко бывает медленным, и длительное время они клинически сходны с экземой, псориазом, атопическим дерматитом и другими дерматозами.4 Гистологические, иммунологические, иммуногистохимические исследования являются основными достоверными методами для окончательной постановки диагноза при Т- клеточных лимфомах кожи.5 Для Т-лимфом показана редкая ассоциация с инфекцией вируса простого герпеса, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна—Барр (ЭБВ) и Chlamydia psittaci и pneumonia.6
ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии иммунологии Росздрава, Москва
361
Е. Б. Ликунов, Д. В. Литвинов
ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЙ ЛИМФ0ГИСТИ0ЦИТ03
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — редкое наследственное или приобретенное заболевание, при котором клеточный иммунный ответ осуществляется посредством дефектной цитотоксической активности Т-лимфоцитов и естественных киллеров (NK-клеток). ГЛГ относится к группе гистиоцитарных синдромов, которая объединяет заболевания, характеризующиеся пролиферацией моноцитов, макрофагов и дендритных клеток. По происхождению клеток главные формы детского гистиоцитоза сгруппированы в три класса.7
Классификация гистиоцитарных синдромов
I класс — гистиоцитарные синдромы, связанные с патологией дендритных клеток:
• гистиоцитозы, развивающиеся из клеток Лангер-ганса;
• ювенильная ксантогранулема.
II класс — гистиоцитарные синдромы, связанные с патологией макрофагов:
• гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;
• генетический (семейно-наследственный);
• спорадический;
• синус-гистиоцитоз с массивной лимфаденопати-ей.
III класс — злокачественные заболевания (опухоли системы крови):
• связанные с патологией моноцитов — моноцитар-ный лейкоз;
• связанные с патологией дендритных клеток — злокачественные гистиоцитозы;
• связанные с патологией макрофагов (диссеминированные или локализованные).
Ежегодная частота возникновения ГЛГ точно неизвестна, но примерно составляет 2 случая на 1 млн детей в возрасте от 0 до 15 лет. Средний возраст на момент диагностики заболевания составляет 3 года, а соотношение мальчиков и девочек — 1,4:1.8
Семейно-наследственный (первичный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (СГЛГ) — аутосомно-рецессивное заболевание, в генезе которого важную роль играет мутация в гене перфорина, которая встречается в 20—40% случаев СГЛГ.9-10
Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
(ВГЛГ) — синдром макрофагальной активации с гемофагоцитозом, который развивается в результате иммунной активации системы мононуклеарных фагоцитов (например, индуцированной тяжелой инфекцией).11 Это состояние описано у иммунокомпрометированных пациентов в ассоциации с вирусной (ВИЧ), бактериальной и паразитарной инфекциями, в связи с чем используется термин «гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с инфекцией». Однако большинство больных ГЛГ не имеют доказанного иммунодефицита. Индуцировать развитие ГЛГ могут ревматические болезни, злокачественные опухоли, метаболические заболевания, длительное парентеральное питание (синдром накопления жира). Пациенты, у которых не выявлены генетические мутации или наследственная патология, могут иметь неизвестные генетические дефекты. При этом у них обнаруживается персистирующее нарушение активности NK-клеток, что может служить критерием неблагоприятного прогноза.12
Клиническая картина ВГЛГ характеризуется упорной лихорадкой, у многих больных наблюдаются лимфаденопа-тия, макулопапулезная сыпь, желтуха и отеки, панцитопения, гепатоспленомегалия с признаками функциональной
недостаточности печени и выраженным геморрагическим синдромом, обусловленным как коагулопатией потребления на фоне синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома), так и печеночной недостаточностью.13 Как правило, отмечаются гипертриглице-ридемия, коагулопатия с гипофибриногенемией, печеночная дисфункция с повышением уровня ферритина и активности аминотрансфераз. Характерными лабораторными признаками ВГЛГ являются низкая активность NK-клеток, повышение уровня растворимого интерлейкина-2, рецептора CD25 (что может быть обусловлено персистенцией стимулирующего фактора).14
Гистологическая картина ВГЛГ представлена диффузной инфильтрацией органов и тканей активированными макрофагами с признаками гемофагоцитоза. Наиболее значительная инфильтрация наблюдается в зонах «физиологического дома» макрофагов: в красной пульпе селезенки, синусоидах печени, синусах лимфоузлов, в костном мозге и ЦНС.15 Характерным гистологическим признаком является нарастающее по мере прогрессирования процесса истощение нормальной лимфоидной ткани. Патологические признаки ВГЛГ зависят от периода заболевания, что приводит к изменениям в последовательных биопсиях. В начале болезни костный мозг может быть гиперцеллюлярным с незначительной гистиоцитарной инфильтрацией. В аспирате костного мозга обычно хорошо определяется эритрофагоцитоз.16 Позднее костный мозг становится гипоцеллюлярным, при этом степень инфильтрации гистиоцитами вариабельна. В начале болезни в лимфоузлах может обнаруживаться интенсивная пролиферация иммунобластов с частичным стиранием архитектоники лимфоузла, количество гистиоцитов может быть небольшим. Позднее развивается лимфоидная деплеция и, возможно, массивная синусоидальная инфильтрация внешне нормальными гистиоцитами, многие из которых имеют признаки эритрофагоцитоза. В печени гистологическая картина подобна изменениям, которые обнаруживаются при хроническом персистирующем гепатите. При биопсии печени выявляют значительную портальную инфильтрацию лимфоцитами, иммунобластами и гистиоцитами, зачастую с признаками эритрофагоцитоза. Дифференциальная диагностика между первичным и вторичным ГЛГ на основании начальных клинических признаков затруднительна, особенно в отсутствие семейного анамнеза.17
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Мы описываем случай вторичного гемофагоцитарного синдрома, сочетанного с Т-клеточной лимфомой кожи у девочки
2,8 года, находившейся на лечении в клинике ФНКД ДГОИ Росздрава.
Больная Б. поступила в клинику с диагнозом: иммуноде-фицитное состояние.
Из анамнеза жизни известно, что девочка родилась от второй нормальной беременности, в срочных физиологических родах, с массой тела 2900 г и ростом 49 см.
Семейный анамнез: у матери (38 лет) — хронический гастрит, в детстве болела вирусным гепатитом А; отец (29 лет) — здоров.
Настоящее заболевание началось в возрасте 2,5 года, когда внезапно появилась лихорадка и увеличились периферические лимфоузлы шеи, а затем присоединились гепатоспленомегалия и асцит. Отмечалось распространенное поражение кожи в виде множественных различной величины плотных лихенифицированных очагов поражения, местами сливающихся между собой и образующих бляшки темнокрасного цвета с неровными очертаниями. Наблюдались
362
Клиническая онкогематология
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Рис. 1. . Поражение кожи при вторичном гемофагоцитарном лимфогистио-цитозе:
А — распространенное поражение кожи в виде множественных эрозивных различной величины плотных лихенифицированных очагов поражения, местами сливающихся между собой и образующих бляшки темнокрасного цвета с неровными очертаниями; Б — поражение наружных половых органов
участки с гиперпигментацией и депигментацией, а также многочисленные узелки со склонностью к изъязвлению.
В областной больнице при поступлении проводилась терапия глюкокортикостероидами, антибактериальными препаратами. В связи с ухудшением состояния девочка была переведена в отделение химиотерапии РДКБ. При поступлении отмечались субфебрилитет, желтушность склер, асцит, усиление венозного рисунка на передней стенке живота, пастоз-ность голеней, стоп, отечность живота (рис. 1).
При исследовании в крови: гемоглобин — 75 г/л, эритроциты — 3,2 х 1012/л, лейкоциты — 2,2 х 109/л, тромбоциты — 20 х 109/л, нейтрофилы палочкоядерные — 4%, нейтрофилы сегментоядерные — 20 %, лимфоциты — 55 %, моноциты — 20 %, эозинофилы — 1 %. В миело-грамме: костный мозг гипоклеточный, резкое сужение всех ростков кроветворения (сумма гранулоцитов 20 %, нейтро-фильный ряд имеет диспластические признаки с тенденцией к омоложению, сумма клеток эритроидного ряда 6%, признаки эритрофагоцитоза, мегакариоциты единичные, без признаков отшнуровки тромбоцитов, 44 % — атипичные недифференцированные клетки с признаками фагоцитоза и дисплазии (рис. 2). По данным трепанобиопсии признаки миелодиспластического синдрома. Дважды выполнялась биопсия кожи — данных за лимфопролиферативное заболева-
Рис. 2. Поражение костного мозга при вторичном гемофагоцитарном лим-фогистиоцитозе:
А — атипичные клетки, признаки гемофагоцитоза в костном мозге; Б — макрофагальная реакция; В — гистиоцитарная пролиферация в костном мозге
ние не обнаружено. При УЗИ брюшной полости выявлено увеличение печени, селезенки, всех групп внутрибрюшных лимфоузлов.
Учитывая нарастающую тяжесть состояния ребенка, было начато лечение по европейскому протоколу для ГЛГ: HLH 2004 (преднизолон 40 мг/м2 в сутки внутрь в 1—28-й день, вепезид 150 мг/м2 внутривенно капельно в течение 1 ч в 1, 8, 15, 22, 29, 36-й дни, винбластин 6 мг внутривенно струйно в 1,8, 15, 22, 29, 36-й дни). Одновременно проводили антибактериальную и заместительную терапию кро-
www .medprint.ru
363
Е. Б. Ликунов, Д. В. Литвинов
везаменителями. Однако, несмотря на проводимое лечение, состояние ухудшалось: нарастала гепатоспленомегалия, возобновилась лихорадка на фоне агранулоцитоза, усилился отечный синдром, присоединилось грибковое поражение слизистых оболочек, прогрессировали признаки геморрагического синдрома с развитием массивных кишечных кровотечений, и на фоне падения АД и комы наступил летальный исход.
На вскрытии были обнаружены множественные петехии на коже туловища, конечностей, в белом веществе головного мозга, легких с развитием геморрагических инфарктов, эрозии и острые язвы в слизистой оболочке ЖКТ с картиной мелены и кофейной гущи, геморрагически-некротические очаги в поджелудочной железе, венозное полнокровие пирамид почек. На слизистых оболочках ротовой полости определялись белесоватые рыхлые наложения. Костный мозг крыльев подвздошной кости отечный, темно-красный. При гистологическом исследовании в ткани головного мозга, печени, поджелудочной железе, строме миокарда были обнаружены лимфогистиоцитарные инфильтраты, а в селезенке — явления гемофагоцитоза. При секционном исследовании биоптата кожи, трепанобиоптата после проведения гистологического и иммуногистохимического исследований был поставлен диагноз CD4/CD8+ Т-клеточная лимфома кожи (рис. 3).
Патологоанатомический диагноз был сформулирован следующим образом: CD4/CD8+ Т-клеточная лимфома кожи. Леченный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: аплазия кроветворения, гемофагоцитоз в селезенке, гепатоспленомегалия (печень массой 740 г при возрастной норме 450 г, селезенка 300 г при норме 40 г). Слабовыраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация паренхиматозных органов, мягких мозговых оболочек. Грибково-бактериальный сепсис. Крупноочаговая пневмония со скоплениями грибов рода Candida в очагах воспаления, множественные аспер-гилломы в легких с перифокальным воспалением, кровоизлияниями, грибковый стоматит. Геморрагический синдром: множественные кровоизлияния в коже, слизистых оболочках внутренних органов, серозных оболочках полостей, кровоизлияния в ткань мозга. Хроническая язва в луковице двенадцатиперстной кишки. Множественные эрозии в слизистой оболочке желудка и тонкого кишечника. Признаки состоявшегося желудочно-кишечного кровотечения: мелена в просвете кишки, «кофейная гуща» в просвете желудка. Диффузный деструктивно-геморрагический панкреатит, хронический персистирующий гепатит, нефрит с очаговой мезангиальной пролиферацией капилляров клубочков. Гиалино-мембранозная пневмопатия с организацией фибрина и началом карнификации. Отек головного мозга.
Рис. 3. Патологоанатомический материал: селезенка, лимфатический узел, трепанобиоптат:
А — слабо выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация и иммуногистохимическая картина CD4/CD8 Т-клеточной лимфомы; Б — иммуногисто-химическая картина CD4/CD8 Т-клеточной лимфомы; В — поражение лимфатического узла, иммуногистохимическая картина CD4/CD8 Т-клеточной лимфомы; Г — трепанобиоптат, диффузное поражение CD4/CD8 Т-клеточной лимфомой
364
Клиническая онкогематология
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
ОБСУЖДЕНИЕ
Описанный клинический случай демонстрирует редкое сочетание Т-клеточной лимфомы кожи с агрессивным течением и проявлениями вторичного гемофагоцитарного синдрома. В зарубежной литературе описаны всего два аналогичных случая.
В онкогематологической клинике следовало провести дифференциальный диагноз между вторичным ГЛГ на фоне вирус-ассоциированных заболеваний (ЭБВ, ЦМВ) и лимфопролиферативным заболеванием. Необходимо было определить характерный лабораторный признак для ВГЛГ — низкую активность NK-клеток, высокий уровень растворимого интерлейкина-2.
Клинические проявления заболевания: лихорадка, ге-патолиенальный синдром, периферическая лимфаденопа-
тия, очаговое поражение паренхиматозных органов — говорили в пользу злокачественной лимфопролиферации. Несмотря на это, определение Т-клеточной клонально-сти не проводилось. Характерные изменения в миелограм-ме (гистиоцитарно-макрофагальная реакция костного мозга с элементами гемофагоцитоза) и неинформативное исследование биоптата кожи и трепанобиоптата не позволили поставить окончательный диагноз при жизни.
Тяжесть состояния девочки — риск развития осложнений, опасных для жизни (панцитопения, инфекционные осложнения, полиорганная недостаточность), определил тактику симптоматической терапии. Диагноз Т-клеточной лимфомы кожи был поставлен только на секции, и адекватную специфическую цитостатическую терапию провести не удалось.
ЛИТЕРАТУРА
1. Jaffe Е. S., Harris N. L., Stein Н., Vardiman J. W. World Health Organization classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. — Lion: IARC Press, 2001.
2. Willemze R., Jaffe E. S., Burg G. et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 3768-85.
3. Ralfkiaer E. Controversies and discussion on early diagnosis of cutaneous T-cell lymphoma. Phe-notyping Dermatol. Clin. 1994; 12: 329-34.
4. Smoiier B. R., Santucci W., Wood G. S., Whittaker S. J. Histopathology and genetics of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2003; 17: 1277-311.
5. Willemze R. Cutaneous T-cell lymphoma: epidemiology, etiology, and classification. Leuk. Lymphoma 2003; 44: S49-54.
6. CerroniL., ZochlingN., Putz B., KerlH. Infection by Borrelia burgdorferi and cutaneous В-cell lymphoma. J. Cutan. Pathol. 1997; 24: 457-61.
7. Goodiad J. R., Davidson M. II.. HoiiowoodK. et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma and EBV-in-fection. Am. J. Pathol. 2000; 24: 1279-85.
8. Kazakov D. V., Belousova L /:., Muller В. et al. Primary cutaneous plasmacytoma: a clinicopatho-logical study of two cases with a long-term follow-up and review of the literature. J. Cutan. Pathol. 2002; 29: 244-8.
9. Jaffe E. S., Krenacs L., Kumar S. et al. Extranod-al peripheral T-cell and NK-cell neoplasms. Am. J. Clin. Pathol. 1999; 111 (Suppl. 1): S46-S55.
10. Brusa S., Arico W., Allen M. et al. Hae-mophagocytic lymphohistiocytosis: proposal of the diagnostic algorithm based on perforin expretion. Br. J. Haematol. 2002; 119(1): 180-8.
11. Emmenegger U., Schaer D. J., Earroche C., NeftelK. A. Haemophagocytic syndromes in adults: current concepts and challenges ahead. Swiss. Med. Wkly. 2005; 135: 299-314.
12. Favara В. E., Feller A. C., Pauli M. et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. Med. Pediatr. Oncol. 1997; 29: 157-66.
13. LayJ. D., Tsao C. J., Chen J. Y. et al. Upregula-tion of tumor necrosis factor-а gene by Epstein-Barr virus and activation of macrophages in Epstein-Barr virus-infected T cells in the pathogenesisof he-mophagocytic syndrome. J. Clin. Invest. 1997; 100: 1969-79.
14. Teruya-Eeldsteln J., Setsuda J., Yao X. et al. МІР-ІОС expression in tissues from patients with he-mophagocytic syndrome. Lab. Invest. 1999; 79: 1583-90.
15. Jaffe E. S. T-cell lymphoma and secondary lymphohistiocytosis: the shifting sands of diagnostic hematopathology. Mod. Pathol. 2001;14: 219-28.
16. HenterJ. Samuelson-Horn A. C., Arico M. et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immuno-chemotherapy and bone marrow transplantation. Blood 2002; 100: 2367-73.
17. LadischS., JaffeE. S. The Histiocytoses. Princ. Pract. Pediatr. Oncol. 2006; 23: 768-85.
www.medprlnt.ru
365
