CC BY
140
Медицинская Иммунология 2002, Т. 4, № I, стр 5-10 О 2002, СПб РО РААКИ
Лекции
ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЙ ЛИМФ0ГИСТИ0ЦИТ03
Лукина Е.А.
Гематологический научный центр РАМН, Москва
Резюме. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз - редкое, трудно диагностируемое заболевание, недостаточно известное клиницистам, патологам и иммунологам.
Первичный (семейный) вариант заболевания является патологией детей, преимущественно, раннего возраста. В основе первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза лежит врожденный дефект цитотоксической функции НК- и К-клеток, наследующийся по аутосомно-рецессивному механизму. Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (синоним - гемофагоцитарный синдром) ассоциируется с приобретенным дефектом клеточного звена иммунитета и встречается во всех возрастных категориях. Клиническая, морфологическая и иммунологическая картина первичного и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза не имеет принципиальных отличий. Патофизиологический субстрат заболевания составляет пролиферация активированных Т-клеток и макрофагов, накапливающихся в местах физиологического дома: печени, селезенке, лимфатических узлах. Характерным, но неспецифическим морфологическим признаком служит гемофагоцитоз. Системная активация макрофагов, гиперпродукции провоспалительных цитокинов и гиперцитокинемия лежат в основе цитотоксических эффектов, приводящих к необратимому повреждению жизненно важных органов и развитию фатальной полиорган-ной недостаточности. Клиническая картина не имеет специфических черт и представлена лихорадкой, гепато- и спленомегалией, цитопенией в крови. В соответствии с этим, диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза ассоциируется с большими трудностями и требует комплексного анализа анамнестических, клинических, морфологических и иммунологических данных.
Ключевые слова: лимфогистиоцитоз, гемофагоцитоз, активация макрофагов, гиперцитокинемия.
Lukina E.A.
HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS
Abstract. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) is a rare disease which is difficult to diagnose, and clinicians, pathologists and immunologists need to be more knowledgeable about it. HLH includes two different conditions: 1) primary HLH - familial hemophagocytic lymphohistiocytosis - this is an autosomal recessive disorder; 2) secondary HLH - infection-associated hemophagocytic syndrome and malignancy-associated hemophagocytic syndrome. Primary HLH is a pathology of children and results from a congenital defect of the cytotoxic function of NK- and K-cells. Secondary HLH is associated with an acquired defect of the cellular immunity and occurs in all age groups. The clinical, morphologic and immunologic patterns of primary and secondary HLH have no principal differences. The morphologic substrate of the disease consists in the proliferation of activated T-cells and macrophage accumulation in “physiologic home places”: liver, spleen and lymph nodes. Hemophagocytosis is a typical but nonspecific morphologic sign of the disease. Systemic macrophage activation, hyperproduction of proinflammatory cytokines and hypercytokinemia are the basis of cytotoxic effects leading to the irreversible damage of vital organs and the development of multiple organ failure. The clinical picture has no specific features and includes fever, hepatosplenomegaly and blood cytopenia. Accordingly the diagnosis of HLH is associated with great difficulties and requires complex analysis of anamnestic, clinical, morphologic and immunologic data. (Med.ImmunoL, 2002, vol.4, N1, pp 5-10)
В 1952г. _}.\¥.РащиЬаг и А.Е.СІаігеаих описали заболевание, характеризовавшееся лихорадкой, спле-номегалией, цитопенией и неврологическими рас-
Адрес для переписки:
Лукина Елена Алексеевна - д.м.н., ведущий научный сотрудник. Гематологический научный центр РАМН, Москва, Новозыковский проезд, 4а. Тел./факс: (095) 212-09-23.
стройствами, развившееся у двух близнецов грудного возраста и закончившееся летально [9]. При морфологическом исследовании материалов аутопсии выявили пролиферацию гистиоцитов с признаками гемофагоцитоза в лимфоузлах, печени и почках (костный мозг не исследовали). В последующем подобное заболевание развилось еще у одного ребенка этой семьи. Описанное заболевание отличалось от известных форм гистиоцитозов семейным
характером, отсутствием поражения костей и наличием выраженного гемофагоцитоза у пролиферирующих гистиоцитов, что дало авторам основание назвать его семейным гемофагоцитарным ретикуле-зом [9]. В последующие годы в литературе появилось значительное количество описаний подобных клинических случаев, и был предложен термин “ге-мофагоцитарпый лимфогистиоцитоз”, как наиболее полно отражающий патофизиологический субстрат заболевания [10, 12, 18].
В 1979г. ^.ШвсЬИ и соавторы описали сходный клинический синдром (лихорадка, генато- и силе-иомегалия, панцитоиения) у больных, получавших иммуподенрессивиую терапию после трансплантации почек. У 13 из 14 больных такой клинический синдром ассоциировался с наличием инфекции вирусами группы герпеса или аденовирусами и, в соответствии с этим, был назван “вирус-ассоцииро-ванпым гемофагоцитарным синдромом” [23]. Помимо цитопепии, характерными лабораторными признаками у больных были повышенные уровни сывороточных трапсаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы и выраженная гинофибрипогенемия. При морфологическом исследовании биоитатов костного мозга и пораженных лимфатических узлов выявили инфильтрацию гистиоцитами, фагоцитировавшими эритроциты, тромбоциты и ядерные клетки. В качестве яркого морфологического признака отметили истощение лимфоидной ткани, в том числе выраженную атрофию зародышевых центров фолликулов лимфатических узлов и селезенки [23].
В последующие годы было установлено, что ге-мофагоцитарный синдром может развиваться не только па фоне вирусных инфекций (большинство из которых составляют вирусы группы герпеса), но и на фоне инфекций, вызванных другими внутриклеточными микроорганизмами (бактерии, грибы, рикетсии, простейшие), а также у больных с некоторыми видами злокачественных опухолей. В соответствии с этим, были предложены термины “гемо-фагоцитарный синдром, ассоциированный с инфекциями” и “гемофагоцитарпый синдром, ассоциированный с опухолями” [6, 10, 12, 17].
Учитывая большое разнообразие гемофагоцитар-ных синдромов, трудности их диагностики и лечения, экспертная группа Международного общества но изучению гистиоцитариых заболеваний внесла ряд изменений в прежнюю классификацию гистио-цитозов и предложила унифицированную терминологию. Все гемофагоцитарные синдромы отнесены ко второму (неопухолевому) классу гистиоцитозов, морфологический субстрат которых составляют ап-тигепперерабатывающие макрофаги. В качестве общего названия предложен термин “гемофагоцитарпый лимфогистиоцитоз”, который объединяет первичный (врожденный) и вторичный (приобретенный) варианты заболевания [3, 16].
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)
1. Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (семейный и спорадический, обычно индуцированный вирусными инфекциями).
2. Вторичный гемофагоцитарпый лимфогистиоцитоз (синоним - гемофагоцитарные синдромы):
- ассоциированный с инфекциями,
- ассоциированный с опухолями,
- другие.
Современное определение ГЛГ
Первичный ГЛГ является патологией детей раннего возраста и характеризуется врожденной недостаточностью клеточного звена иммунитета (отсутствие или резкое снижение цитотоксической функции ЫК-), наследующейся по аутосомио-рецессив-пому механизму [4, 8, 22]. Дефицит цитотоксической активности 1ЧК-клеток ассоциируется с неконтролируемой активацией Т-лимфоцитов и макрофагов, гинериродукцией провоспалительных цито-кинов и развитием системного воспалительного ответа, в тяжелых случаях ведущего к полиорганной недостаточности [2, 7, 11, 12]. Генетическая основа врожденного дефекта клеточной цитотоксичности окончательно не определена. В числе наиболее вероятных механизмов рассматриваются генетические аномалии (например, мутации гена перфорииа), ведущие к несостоятельности эффекториых систем, отвечающих за удаление патологических клеток (инфицированных или опухолевых) и, предположительно, за негативную регуляцию иммунного ответа по клеточному тину [7, 14].
Вторичные ГЛГ встречаются во всех возрастных категориях и ассоциируются с инфекциями, вызванными впутриклеточно персистирующими микроорганизмами, или злокачественными опухолями. Термины “гемофагоцитарпый синдром, ассоциированный с инфекциями”, “вирус-ассоциироваиный гемофагоцитарный синдром” или “гемофагоцитарпый синдром, ассоциированный с опухолями” характеризуют различные варианты патологического процесса, инициированного различными этиологическими факторами. Характерной предпосылкой для развития вторичных гемофагоцитарных синдромов является наличие приобретенной иммуподепрессии [3,16]. Классический пример - больные после трансплантации органов и тканей, получающие иммуно-супрессивную терапию [23].
Опухолевые заболевания, па фоне которых зарегистрировано развитие ГЛГ, составляют две основные группы:
1. Острый лимфобластный лейкоз, миеломная болезнь, опухоли из эмбриональных клеток, тимо-ма, некоторые карциномы.
2. Злокачественные лимфонролиферации: из Т/ МК-клеток, круиноклеточпые В-лимфосаркомы.
В первой группе развитие ГЛГ, как правило, связано с присоединением инфекции до начала или в процессе лечения цитостатическими химиопренара-тами. Во второй группе - злокачественных лимфом из Т/ЫК или В-клеток - развитие ГЛГ обусловлено функциональной активностью опухолевых клеток, а именно, продукцией цитокинов (1РКу, 1Ь-2, СМ-СБР), вызывающих гиперактивацию моноцитов/
макрофагов и развитие симптомокомилекса системного воспалительного ответа. В этих случаях развитие ГЛГ может маскировать клинику злокачественной лимфопролиферации [1, 3, 6, 20].
Морфологический субстрат ГЛГ представлен активированными Т-клетками и макрофагами, накапливающимися в местах физиологического дома: селезенке, печени, лимфатических узлах. Первичный и вторичный ГЛГ не имеют принципиальных различий в клинических проявлениях, морфологической и иммунологической характеристике [3, 7, 10, 16].
Клиническая картина ГЛГ
Симптоматика ГЛГ чрезвычайно вариабельна. Приведенные ниже систематизированные сведения получены из детской практики [1, 3, 16, 17]. Наиболее типичными ранними симптомами являются лихорадка, увеличение размеров печени и селезенки. Лихорадка чаще бывает волнообразной и затяжной, по может и спонтанно снижаться. В редких случаях лихорадка появляется поздно на фоне течения заболевания. Гепато- и спленомегалия обычно выраженные и имеют прогрессирующий характер.
Другими ранними симптомами зачастую являются кожная сыпь, увеличение лимфоузлов и неврологическая симптоматика. Сыпь имеет неснеци-фический, трапзиторпый характер и, как правило, ассоциируется с высокой температурой. Лимфоаде-нопатия встречается лишь у половины больных, но может быть значительно выраженной.
Симптомы поражения ЦНС могут быть выраженными на ранних стадиях заболевания, но чаще развиваются позже, по мере развития болезни. Неврологическая картина включает повышенную возбудимость, ригидность шеи, гипотонию или гипертонию, судороги. Могут наблюдаться поражения черепномозговых нервов (VI и VII пары), атаксия, геми- или тетранлегия, слепота, потеря сознания, а также неспецифические признаки повышения внутричерепного давления [3, 13, 16].
Симптомы поражения легких могут отражать накопление в легочной ткани лимфоцитов и макрофагов, однако провести дифференциальный диагноз с ипфильтративным поражением легких вследствие развития инфекции крайне трудно.
Неспецифическими симптомами служат бледность, анорексия, желтуха, отечность. Могут наблюдаться пурпура и кровотечения, в том числе из желудочно-кишечного тракта.
Естественное течение заболевания в типичных случаях характеризуется иитермиттирующей или постоянной лихорадкой, прогрессирующей гепато- и сплепомегалией, цитоиенией и цереброменингеаль-ной симптоматикой. Медиана выживаемости без лечения составляет около 2 месяцев [1, 3, 10, 16, 17].
Лабораторные симптомы ГЛГ
Наиболее общим симптомом является цитоие-пия в крови, особенно тромбоцитопения и анемия,
менее выраженной бывает нейтропепия. Степень тромбоцитоиении может служить полезным индикатором активности ГЛГ, так как количество тромбоцитов повышается в период ремиссии, но быстро снижается на ранних стадиях рецидива [1, 3, 16].
Характерными признаками служат нарушения в обмене липидов: повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, преимущественно за счет липон-ротеипов низкой и очень низкой плотности, тогда как уровень линопротеинов высокой плотности снижен.
Типичными являются нарушения функциональной способности печени в виде повышения уровней сывороточных трансамипаз и билирубина, уровни которых могут достигать 15-20 норм (свыше 900 ЕД/ л и 300 мкмоль/л, соответственно), что, по-видимому, отражает степень поражения печени. Другими общими признаками, ассоциированными с системными воспалительными процессами, служат гипер-ферритииемия, гинонатриемия, гиноиротеипемия и гипоальбумипемия [1, 3, 16, 17].
Нарушения в свертывающей системе крови, особенно гипофибрииогенемия, являются постоянными симптомами активности заболевания. Причиной выраженной гинофибрипогепемии служит ДВС-син-дром, который в наиболее тяжелых случаях имеет острейший характер. Значительная гипонротромби-пемия характерна для тяжелого поражения печени [3,16, 18].
При исследовании сшшомозговой жидкости выявляется умеренный плеоцитоз, преимущественно за счет лимфоцитов (5-50 х106/л), и повышение уровня белка. В ликворе могут также обнаруживаться моноциты, но феномен гемофагоцитоза наблюдается исключительно редко. Следует подчеркнуть ограниченную информативность исследования ликвора для диагностики ГЛГ, так как состав ликвора может быть нормальным даже у больных-детей с явными клиническими симптомами энцефалита [13, 16].
При рентгенологическом исследовании на снимках грудной клетки могут выявляться дискретные интерстициальные инфильтраты. При ЯМР и КТ исследовании головного мозга могут обнаруживаться патологические изменения, соответствующие зонам текущего воспалительного процесса или деми-елипизации, а также геморрагии, атрофия и отек головного мозга [3, 13, 16].
Гистопатология ГЛГ
Основным морфологическим признаком ГЛГ является пеопухолевое накопление лимфоцитов и гистиоцитов в местах их “физиологического дома”: селезенка, печень, лимфоузлы, костный мозг. Цитологически гистиоциты выглядят активированными. Частым, но песпецифическим признаком служит гемофагоцитоз, преимущественно, эритроцитов, реже - тромбоцитов и лейкоцитов [9, 10, 12].
Гистологические и цитологические признаки не являются специфичными для ГЛГ, поэтому диагпо-
стика должна основываться па дополнительном изучении клинических и лабораторных данных. Важно отметить, что отсутствие гемофагоцитоза в морфологических препаратах биопсированных органов не исключает диагноз ГЛГ. Все гистопатологические признаки могут “стираться” на фоне терапии кортикостероидами и цитотоксическими препаратами. Исследование аутонсийного материала может быть малоинформативпым вследствии быстро развивающихся посмертных изменений [3, 10, 16].
Костный мозг
Исследование костного мозга па ранних стадиях зачастую выявляет лишь умеренную гиперплазию без характерных диагностических признаков, гемофагоцитоз обычно отсутствует. Обычным гистоиа-тологическим заключением в таких случаях служит “реактивный костный мозг без признаков злокачественности”. Подобный “доброкачественный” характер изменений в костном мозге в начале заболевания явно пе соответствует тяжести имеющихся клинических симптомов. Далее но мере развития заболевания клеточность костного мозга может снижаться даже в тех случаях, когда цитотоксическая терапия пе применяется. Это обстоятельство сильно затрудняет проведение дифференциальной диагностики и является причиной ошибочного диагноза ап-ластической анемии или постцитостатической гипоплазии кроветворения.
Селезенка
Поражение селезенки характеризуется гиперплазией красной пульпы с выраженной инфильтрацией монопуклеарпыми клетками, в том числе гистиоцитами с признаками активного гемофагоцитоза. Белая пульпа в большинстве случаев значительно редуцирована в размерах и зачастую обеднена лимфоцитами. Для правильной оценки аутонсийного материала рекомендуется проводить вскрытие как можно быстрее после смерти, чтобы избежать последствий быстро наступающего посмертного аутолиза.
Лимфатические узлы
Накопление гистиоцитов наблюдается, преимущественно, в Т-клеточпых зонах лимфоузлов, однако, зачастую отмечается вовлечение в процесс и расширение синусов. Гемофагоцитирующие клетки обычно обнаруживаются в Т-клеточпых зонах. Отмечается значительная редукция В-клеточных зон: фолликулы редкие, уменьшены в размерах, а в некоторых случаях почти отсутствуют. У большинства больных, особенно па поздних этапах заболевания, лимфоузлы обеднены лимфоцитами. Это клеточное истощение обнаруживается даже в отсутствии предшествующего лечения кортикостероидами и цитос-татиками и, по-видимому, отражает активность самого заболевания.
Печень
В портальных трактах и, значительно менее часто, в печеночных дольках наблюдается плотная ин-
фильтрация лимфоцитами с небольшой примесыо гистиоцитов. Эти гистологические данные напоминают картину хронического иерсистирующего гепатита у взрослых. Степень лимфоцитарной инфильтрации портальных трактов в значительной степени варьирует: от умеренной до весьма интенсивной. Число клеток Купфера может быть умеренно увеличенным, однако гемофагоцитоз в печени, как правило, не выявляется.
Центральная нервная система
Макроскопически в большинстве случаев выявляется отек, размягчение и деструкция вещества головного мозга. Микроскопически обнаруживается инфильтрация мягких мозговых оболочек лимфоцитами и макрофагами (стадия I). В более тяжелых случаях (стадия II) дополнительно определяются периваскулярпые изменения. При наиболее тяжелой степени поражения ЦНС (стадия III) обнаруживается диффузная инфильтрация ткани головного мозга с мультифокальными некрозами. Гемофагоцитоз наиболее часто определяется в мягких мозговых оболочках.
Другие органы
Гемофагоцитоз может обнаруживаться в других органах, включая тимус, легкие, сердце, кишечник, почки и поджелудочная железа. В некоторых случаях выявляется поражение легких в виде лимфо-гистиоцитариой инфильтрации иногда с признаками гемофагоцитоза. В тимусе часто наблюдается лимфоцитарное истощение, в редких случаях -признаки гемофагоцитоза. Воспалительные изменения могут обнаруживаться также в сердце, кишечнике, поперечнополосатой мышечной ткани и в периваскулярных пространствах почек [3, 9, 10,
12, 13, 16, 23].
Патофизиология и иммунология ГЛГ
У больных ГЛГ имеют место выраженные иммунные нарушения в виде гиперактивации Т-кле-ток и моноцитов, гиперцитокипемии, селективного дефицита клеточной цитотоксичпости [2, 7, 8, 22].
Характерным и постоянным признаком первичного ГЛГ является отсутствие или резкое снижение цитотоксической активности >1К-клеток, которая восстанавливается только в случае успешной трансплантации костного мозга [4, 5, 8, 22]. Предполагается, что дефект цитотоксической функции ЫК- и Т-клеток “разрешает” персистироваиие в организме клеток-мишепей (инфицированных вирусами? другими микроорганизмами? опухолевых клеток?), что сопровождается компенсаторной гиперактивацией макрофагов, являющихся эффекторами клеточного звена иммунного ответа. Активация макрофагов ведет к гинернродукции провоспалительпых цитокипов. Гиперцитокинемия является одним из наиболее важных факторов в патофизиологии ГЛГ [2, 11, 12, 15]. Наиболее часто у больных ГЛГ обнаруживается повышенное содержание следующих
цитокинов и их рецепторов: антагонист рецептора 1Ь-1, растворимый рецептор Ц.-2, 1Ь-6, ^N7, Т1ЧРа [2, 11, 19]. Имеется значительное сходство между биологическими эффектами провоспалительных цитокинов и клинико-лабораторными проявлениями ГЛГ. Например, подавление активности липоп-ротеиповой липазы и гипертриглициридемия являются характерными проявлениями биологической активности очищенного и рекомбинантного ТКРа. Наиболее вероятным механизмом развития костномозговой недостаточности также является цитоки-новая ипгибиция [7, 14].
Несмотря на то, что активация макрофагов и продукция ими провоспалительных цитокинов могут объяснить основные симптомы и признаки ГЛГ, маловероятно, что дисрегуляция макрофагальпой системы служит причиной развития этого заболевания. Ключевую роль в патогенезе ГЛГ, по-види-мому, играют Т-лимфоциты, так как в сыворотке крови больных постоянно обнаруживается высокая концентрация продуктов активированных Т-клеток - I РЫу (наиболее мощный активатор макрофагов) и растворимых рецепторов 1Ь-2. В соответствии с этим, наиболее аргументированным представляется предположение, согласно которому в основе ГЛГ лежит нарушение негативной (обратной) регуляции Т-клеточного иммунного ответа, приводящее к неконтролируемой и неэффективной гиперактивации макрофагов [2, 7].
Результаты молекулярных исследований показывают, что причиной дисрегуляции Т-клеточпого иммунного ответа, равно как и нарушенной цито-токсической функции 1ЧК- и Т-клеток, может являться дефект запуска апоптоза, в основе которого, в свою очередь, могут лежать различные генетические аномалии (например, мутации гена перфорина) [3, 7,21].
Диагностика ГЛГ
Диагностика ГЛГ исключительно трудна и в большинстве случаев заболевание остается нераспознанным. Основными препятствиями к своевременной диагностике ГЛГ служат: 1) редкость заболевания, большинство клиницистов не осведомлены о нем, 2) значительная вариабельность клинической симптоматики ГЛГ, наличие мало известных клинических проявлений, таких как менинго-энцефалит и хронический персистирующий гепатит [1, 2, 16].
Наиболее важной проблемой диагностики ГЛГ является отсутствие специфических лабораторных тестов. Для решения этой проблемы рабочая группа Международного общества по изучению гисти-оцитарпых заболеваний разработала диагностическое руководство, согласно которому диагноз ГЛГ устанавливается при наличии 5 следующих критериев [16]:
- лихорадка,
- 2- или 3-ростковая цитопения в крови,
- спленомегалия,
- гипертриглициридемия и/или гипофибрипоге-немия,
- наличие гемофагоцитоза в костном мозге, селезенке или лимфатических узлах при условии отсутствия опухоли.
Важно подчеркнуть, что некоторые клинические случаи могут не полностью соответствовать указанным критериям. Например, лихорадка может отсутствовать у больных с цереброменингеаль-ными проявлениями. Цитопения, гинертриглице-ридемия и гипофибрипогеиемия, характерные для фульминантного течения заболевания, могут отсутствовать или их появление запаздывает у некоторых больных [3, 16]. Кроме того, показано, что гемофагоцитоз верифицируется в начале заболевания не более чем у трети больных. В соответствии с этим, в случае отрицательного результата первого исследования, рекомендуются повторные пункции костного мозга. Целесообразно также проведение нункционных биопсий других пораженных органов: печени, лимфатических узлов, селезенки [3, 10, 16].
Лечение ГЛГ
Без лечения течение первичного ГЛГ заканчивается смертью в течение 2 месяцев [1, 3, 9, 23]. В предыдущие годы предпринимались попытки лечения ГЛГ различными цитостатическими препаратами, из которых наиболее эффективным оказался випбластин в сочетании с кортикостероидами. У некоторых больных удалось добиться регресса симптоматики ГЛГ с помощью повторных нлазмообме-нов или обменных переливаний крови. Наилучшие результаты в последующем были достигнуты при использовании этоиозида в комбинации со стероидами. На базе этих результатов рабочая группа Международного общества по изучению гистиоцитозов разработала и предложила Протокол лечения НЬН-94, предназначенный главным образом для лечения первичного ГЛГ. Протокол включает иммунотерапию циклоспорииом-А и комбинацию этопозида со стероидами, эффективность которых хорошо подтверждена результатами предыдущих многолетних исследований. У части больных но специальным показаниям применяется иптратекальпое введение метотрексата [14].
Химиотерапия позволила увеличить продолжительность жизни больных первичным ГЛГ в отдельных случаях до 5 лет, одпако ни в одном случае не привела к излечению. Большой терапевтический прорыв достигнут в последние годы благодаря применению аллогенной трансплантации костного мозга [5]. По данным международного регистра (сентябрь 2000г.) трансплантация костного мозга произведена 65 больным с первичным ГЛГ. Из них 41 живы, в том числе 20 больных - свыше 12 месяцев, и сняты с лечения и-ГНеМег и соавт., неопубликованные данные]. В соответствии с этими оптимистическими результатами целыо Протокола НЬН-94 является достижение стабильного улучшения или ремис-
сии первичного ГЛГ с последующей трансплантацией костного мозга при наличии совместимого донора [14].
Назначение иммупосупрессивпых/цитостатичес-ких агентов при ГЛГ имеет целыо предотвратить повреждающие эффекты гиперцитокипемии и развитие полиорганпой недостаточности [3, 14]. Следовательно, применение этого лечения должно ориентироваться на тяжесть клинических и лабораторных симптомов, независимо от варианта ГЛГ (первичный или вторичный). Исходя из механизмов патогенеза ГЛГ, можно предположить, что у некоторых больных с остро протекающими вторичными гемофагоцитариыми синдромами применение эти-отроиной терапии, направленной па устранение причинного фактора, может оказаться недостаточным для разрыва порочного круга гинерактивации им-мунокомнетептпых клеток и предотвращения необратимого поражения жизненно важных органов. В таких случаях жизнь пациента может спасти лишь своевременное назначение иммуноденрессивной терапии, тогда как позднее применение иммупосун-рессии положительных результатов не имеет. В октябре 2000 г. S.Imashuku и соавторы представили опыт применения Протокола HLH-94 у 47 детей-больных ГЛГ, ассоциированным с инфекцией вирусом Эпштейн-Барр [неопубликованные данные]. Результаты данного исследования свидетельствует о достоверно более высокой выживаемости детей, которым было рано (< 4 недель от начала заболевания) начато лечение этопозидом, по сравнению с больными, получавшими только противовирусную и симптоматическую терапию. Подобный систематизированный опыт лечения взрослых больных со вторичными ГЛГ в литературе не представлен.
Список литературы
1. Новичкова Г.А. Гемофагоцитарпые лимфоги-стиоцитозы у детей // Автореферат каид.дисс. - М. 1999. - 30 с.
2. Akashi К., Hayashi S., Gondo H. Et al. Involvement of interferon-gamma and M-CSF in pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults // Br. J.Haematol. - 1994. - Vol.87 - P.243.
3. Arico М., Janka G., Fischer A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: diagnosis, treatment and prognosic factors // Leukemia. - 1996. - Vol.10. - P.197.
4. Arico М., Nespoli L., Maccario R. et al. Natural cytotoxicity impairment in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis // Arch. Dis. Child. - 1988. -Vol.63 - P.292.
5. Baker K.S., De Laat C.A., Shapiro R.S. Successful correction of hemophagocytic lymphohistiocytosis with related and unrelated bone marrow transplantation // Blood. - 1995. - Vol.86 (suppl.l) - P.387.
6. Chan E.Y.T., Pi D., Chan G.T.C. Peripheral T-cell lymphoma presenting as hemophagocytic syndromes // Hematol.Oncol.- 1989. - Vol.7 - P.275.
7. Egeler R.M., Shapiro R., Loechelt B. Characteristic immune abnormalities in hemophagocytic lymphohistiocytosis // J.Pediatr.Hematol.Oncol.- 1996. -Vol.18-P.304.
8. Eife R., Janka G., Belohradsky B. et.al. Defective natural killer cell function and interferon production in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis // Med. Pediatr. Oncol. - 1986. - Vol.14 - P.lll.
9. Farquhar J.W., Claireaux A.E. Familial hemophagocytic reticulosis // Arch. Dis. Child. - 1952. - Vol.27
- P.519.
10. Favara B.E. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a hemophagocytic syndrome //Semin. Diagn. Pathol. - 1992,- Vol.9 - P.63.
11. Fujiwara F., Hibi S., Imashuku S. Hypercytok-inemia in hemophagocytic syndrome // Am.J.Pediatr.Hematol.Oncol. - 1993 - Vol.15 - P.92.
12. Goldberg J., Nezelof C. Lymphohistiocytosis: a multi-factorial syndrome of macrophagic activation. / / Haematol. Oncol. -1986. - Vol.4 - P.275-289.
13. Henter J-I., Nennesmo I. Neuropathological findings and neurological symptoms in 23 children with hemophagocytic lymphohistiocytosis //J.Pediatr. -1997.-Vol. 130-P.358.
14. Henter J-I., Arico М., Egeler R.M. HLH-94. A treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis // Med.Pediatr. - 1997. - Vol.28 - P.342.
15. Henter J-I., Elinder G., Soder O. et al. Hyper-cytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis // Blood. - 1991,- Vol.78 - P.2918.
16. Henter J-I., Elinder G., Ost A. and the FHL Study Group of the Histiocyte Society // Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis // Semin.Oncol. - 1991. - Vol.18 - P.29.
17. Hirst W.J.R., Layton D.M., Singh S. Haemoph-agocytic lymphohistiocytosis: experience at two U.K. centres // Br. J. Haematol. -1994. - Vol.88 - P.731-739.
18. Janka G.E. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis // Eur.J.Pediatr. - 1983/ - Vol. 140 -P.221.
19. Imashuku S., Hibi S. Cytokines in hemophagocytic syndrome // Br.J.Haematol. - 1991. - Vol.77 -P.438.
20. Imashuku S., Hibi S., Morinaga S. Granular lymphocyte proliferative disorders assotiated with hemophagocytic lymphohistiocytosis // Med.Pediatr.Oncol. -1997.-Vol.28-P.159.
21. Kaneko Y., Maseki N., Sakurai M. Clonal and non-clonal kariotypically abnormal cells in hemophagocytic lymphohistiocytosis // Br.J.Haematol. -1995,- Vol.90 - P.48.
22. Kataoka Y., Todo S., Morioka Y. et al. Impaired natural killer activity and expression of IL-2 receptor antigen in familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis // Cancer - 1990 - v.65 - p. 1937.
23. Risdall R.J., McKenna R.W., Nesbit M.E. et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis // Cancer - 1979 - v.44 - p.993.
поступила в редакцию 30.05.2001 принята к печати 18.10.2001
