CC BY
1195
Лекция
М.А. Масчан1, 2, Г.А. Новичкова1
1 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии МЗ РФ, Москва
2 Российская детская клиническая больница Росздрава, Москва
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Контактная информация:
Масчан Михаил Александрович, кандидат медицинских наук, заведующий отделением гематологии № 1 Российской детской клинической больницы
Адрес: 117997, Ленинский проспект, д. 117, тел.: (495) 936-94-23 Статья поступила: 14.05.2009 г., принята к печати: 01.06.2009 г.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — редкое и зачастую фатальное расстройство регуляции иммунного ответа, в основе патогенеза которого лежат дефекты клеточной цитотоксичности и гиперпродукция провоспалительных цито-кинов. Различают генетически детерминированные формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза и вторичные гемофагоцитарные синдромы, ассоциированные с инфекциями, злокачественными новообразованиями, аутоиммунными заболеваниями и иммунодефицитами. В статье дается краткое описание патогенеза, клинических проявлений и подходов к терапии гемофагоцитарных синдромов.
Ключевые слова: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, иммуносупрессия, циклоспорин А, этопозид, дексаметазон.
Термин «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» очерчивает круг врожденных и приобретенных заболеваний, в основе которых лежит нарушение регуляции иммунного ответа, приводящее к аномальной активации цитотоксических Т лимфоцитов и моноцитов/макрофагов, их аккумуляции в пораженных органах и развитию системного воспалительного ответа. В клинике гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз определяется как характерное сочетание клинических (лихорадка, спленомегалия) и лабораторных (панцитопения, коагу-лопатия, дислипидемия) проявлений, отражающих гиперактивацию иммунной системы и мультиорганное воспалительное повреждение.
Термин «гемофагоцитарный синдром» является полным синонимом термина «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» и подчеркивает синтетический подход к установ-
лению данного диагноза [1]. Понятие «гемофагоцитоз» обозначает патоморфологический феномен фагоцитоза зрелых форменных элементов крови тканевыми макрофагами. Феномен гемофагоцитоза широко распространен и данное понятие не является эквивалентом гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза как нозологической формы.
Согласно классификации, принятой Обществом по изучению гистиоцитозов в 1997 г., гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз относится к группе заболеваний с вариабильным клиническим течением, подгруппе заболеваний, развивающихся из клеток макрофагального ряда [2]. На наш взгляд к первичным, то есть генетически детерминированным гемофагоцитарным синдромам следует относить семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, а также ряд редких первичных иммуноде-
M.A. Maschan1, 2, G.A. Novichkova1
1 Federal Scientific Clinical Center of Children's Hematology, Oncology, and Immunology, Moscow
2 Russian Children's Clinical Hospital, Moscow
Hemophagocytal lymphohistiocytosis
Hemophagocytal lymphohistiocytosis is a rare and frequently fatal disorder of immune response regulation, based on defects of cell cytotoxicity and hyper production of pro-inflammatory cytokines. This disease is devided to genetically determinate types of hemophagocytal lymphohistiocytosis and secondary hemophagocytal syndromes, associated to infections, malignant neoplasm, autoimmune disease and immunodeficiency. The article gives a brief description of pathogenesis, clinical symptoms, and methods of hemophagocytal lympho-histiocytosis treatment.
Key words: hemophagocytal lymphohistiocytosis, immunosuppression, ciclosporin A, etoposide, dexamethasone.
фицитных состояний, при которых развитие гемофагоци-тарного синдрома предопределено характером генетического дефекта (Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, синдромы Chediak-Higashi, Griscelli тип II и Hermaski-Pudlak тип II) [3]. К вторичным гемофагоцитар-ным синдромам относят формы, развивающиеся в связи с инфекционным процессом, злокачественным новообразованием, аутоиммунной патологией, иммунодефицитами различной этиологии. Представление о современном подходе к классификации гемофагоцитарных синдромов дает рис. 1.
Следует подчеркнуть, что в ряде случаев отнесение заболевания к вторичным или первичным формам носит условный характер. По мере расшифровки молекулярных механизмов развития гемофагоцитарных синдромов и генетических изменений, стоящих за этими механизмами, граница между вторичными и генетически детерминированными лимфогистиоцитозами утрачивает четкость и становится «серой зоной». В 1-й части настоящего обзора обобщены данные о патогенезе, клинических проявлениях и терапии на примере семейного гемофагоцитарно-го лимфогистиоцитоза; во 2-й части рассматриваются вторичные гемофагоцитарные синдромы.
Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Заболевание впервые описано в 1952 г. J.W. Farquhar и A.E. Claireaux [4]. Авторы сообщили о стремительно прогрессирующем, фатальном заболевании у двух новорожденных сибсов. В клинической картине доминировали лихорадка, рвота, диарея, повышенная возбудимость и выраженная спленомегалия. Лабораторные изменения были представлены нормохромной анемией, грануло-цитопенией и тромбоцитопенией. В обоих случаях заболевание закончилось летально. На аутопсии была выявлена значительная гистиоцитарная пролиферация в лимфоузлах, печени и почках с активным фагоцитозом эритроцитов.
Патогенез
Гомеостаз иммунной системы подразумевает существование механизмов, координирующих запуск и остановку иммунного ответа в соответствии с необходимостью контроля инфекционного процесса.
При физиологическом развитии протективного иммунного ответа на инфекцию включаются механизмы, ограничивающие активацию эффекторов иммунной системы по мере эрадикации инфекционного агента. Важную, хотя и не вполне ясную роль в негативной регуляции клеточного иммунитета играют механизмы клеточной цитотоксичности, то есть комплекс внутриклеточных процессов, обеспечивающий высвобождение (экзоцитоз) цитотоксических гранул NK клеток и цитотоксических Т лимфоцитов в направлении клеток-мишеней [5-7].
В основе патогнеза первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза лежит нарушение механизмов клеточной цитотоксичности, ведущее к дефекту негативной регуляции иммунного ответа. Дефект механизмов NK-клеточной и Т-клеточной цитотоксичности выявляется в стандартных тестах in vitro и рассматривается в качестве базового патологического процесса как при первичных, так и при вторичных формах гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Этот постулат получил фундаментальное подтвержде-
Первичный
гемофагоцитарный
синдром
I
Вторичный
гемофагоцитарный
синдром
т
им Первичные лунодефициты
А
Наследственные метаболические болезни
Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
ние в последние годы, когда была частично расшифрована генетическая природа первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза и показано, что все идентифицированные мутации приводят так или иначе к нарушению функции цитотоксических гранул [6].
Взаимосвязь процессов клеточной цитотоксичности с механизмами негативной регуляции иммунного ответа остается предметом изучения. В качестве наиболее вероятных механизмов постулируются следующие:
• активность NK клеток и цитотоксических Т лимфоцитов обеспечивает уничтожение антиген-презентирую-щих клеток, участвующих в активации адаптивного иммунитета;
• экзоцитоз цитотоксических гранул обеспечивает «индуцированную активацией смерть клеток» — один из основных механизмов негативного контроля клеточного иммунитета [3].
Безусловно, нельзя исключить существование альтернативных механизмов.
Вторым важным элементом патогенеза гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза является гиперцитокинемия. Аномально высокая концентрация ряда цитокинов в крови пациентов была убедительно продемонстрирована в ряде исследований. В результате активации ТИ1 лимфоцитов происходит гиперпродукция провоспалительных цитокинов, таких как интерферон (ИФН) 7, интерлейкины (ИЛ) 2, 6, 12, 18, которая не компенсируется продукцией противовоспалительных цитокинов (ИЛ 10 и др.) [8-10]. Активированные ТИ1- и Тс1 лимфоциты секретируют про-воспалительные цитокины, наиболее значимыми из которых являются ИФН 7 и фактор некроза опухоли а. Гиперцитокинемия, или «цитокиновый шторм», активирует систему моноцитов/макрофагов, способствует их аккумуляции в органах и тканях, приводящей к органной дисфункции. Провоспалительные цитокины непосредственно обусловливают ряд характерных проявлений гемофагоцитарного синдрома, таких как лихорадка, метаболические нарушения, а также подавление кроветворения. Вследствие активации макрофагов развивается также цент-
67
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 3
Лекция
ральный патоморфологический феномен заболевания — фагоцитоз зрелых форменных элементов крови [1]. Тонкие механизмы гемофагоцитоза не расшифрованы, однако, представляется вероятным, что патологический гемофагоцитоз является преувеличенным эквивалентом нормальных механизмов клиренса стареющих форменных элементов крови макрофагами.
Генетика и молекулярная биология
Наследственная природа семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза была постулирована в первых описаниях данной патологии. В настоящее время идентифицированы четыре генетических локуса, ассоциированных с развитием семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [11-15]. В 3 локусах определены гены, мутации в которых ведут к развитию заболевания. В табл. 1 суммирована информация о генетически детерминированных формах гемофагоцитарного синдрома, то есть семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и ряде первичных иммунодефицитов, закономерно сопровождающихся развитием гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [3]. Продукты всех идентифицированных генов, а также генов, мутации которых ведут к развитию родственных генетических синдромов, принимают участие в экзоцитозе цито-токсических гранул либо являются их функционально значимым компонентом.
Эпидемиология
По данным J. НеМег заболеваемость семейным гемофаго-цитарным лимфогистиоцитозом составляет приблизительно 1,2 случая на 1 000 000 детей до 15 лет в год или 1 на 50 000 новорожденных в год [16]. Клиническая манифестация заболевания развивается у большинства пациентов на первом году жизни, редко — при рождении, примерно у 20% детей первые клинические признаки за-
болевания появляются в возрасте старше 3-х лет. Возраст манифестации в семье часто совпадает.
Клинические и лабораторные проявления
Клинически гемофагоцитарный синдром проявляется длительной лихорадкой, рефрактерной к антимикробной терапии, спленомегалией, отечным синдромом, геморрагическим синдромом, гепатомегалией, симптомами поражения центральной нервной системы [17, 18]. Заболевание начинается, как правило, остро. Триггером клинической манифестации заболевания являются банальные инфекции (особенно герпес-вирусные). Клинических знаков, указывающих на предсуществующий иммунодефицит, выявить не удается. Физическое и психомоторное развитие пациента до момента развития гемо-фагоцитарного синдрома обычно не страдает. На 1-м этапе обследования часто диагностируют «внутриутробную инфекцию» либо (на более поздних этапах развития болезни) «сепсис», «менингоэнцефалит». Некупирующаяся лихорадка и явления интоксикации становятся причиной госпитализации в инфекционный стационар, где при обследовании зачастую удается лабораторными методами подтвердить инфицирование цитомегаловирусом или другим распространенным патогеном. Назначение этио-тропной терапии не приводит к существенному улучшению состояния пациента. Временное улучшение состояния может наблюдаться при назначении кортикостероидов «по тяжести состояния». Сохраняется лихорадка, прогрессирует гепатоспленомегалия, появляется и нарастает неврологическая симптоматика, включающая раздражительность, рвоту/срыгивание, отказ от еды, судороги, менингеальные знаки. В отдельных случаях начало заболевания проходит под маской изолированного энцефалита, энцефаломиелита, повторные приступы которого ведут к формированию стойкого неврологического дефицита [19].
Таблица 1. (енетические дефекты при первичных гемофагоцитарных синдромах
Заболевание Локус Ген Белок Функция Клинический фенотип
Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL)1 9q21.3-22 ? ? ? Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
FHL2 10q21-22 PRF1 Перфорин Цитолиз клеток-мишеней Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
FHL3 17q25 UNC13D Munc13-4 Биогенез гранул Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
FHL4 6q24 STX11 Синтаксин Биогенез гранул Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Синдром Chediak-Higashi 1q42.1 LYST Регулятор трафика лизосом Биогенез гранул Дисфункция нейтрофилов, частичный альбинизм, гигантские гранулы в нейтрофилах, лейкопения + гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Синдром Griscelli 2 15q15 RAB27 RAB27A Биогенез гранул Частичный альбинизм, тромбоцитопения + гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
X-сцепленный лимфопролиферативный синдром Xq25 SH2D1A SLAM-ассоциированный белок Передача сигнала в НК- и Т лимфоцитах Дисгаммаглобулинемия, лимфомы, фульминантная ЭБВ-инфекция + гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Синдром Hermansky-Pudlak 5q14.1 AP3B1 0A-3P Биогенез гранул Частичный альбинизм, нейтропения, тромбоцитопатия + гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Клинические проявления заболевания, несмотря на тяжесть, не являются специфичными и позволяют установить диагноз гемофагоцитарного синдрома только в сочетании с характерными лабораторными проявлениями [20]. Лабораторные проявления облигатно включают цитопению периферической крови, с вовлечением 2-х и более ростков кроветворения. Как правило, на ранних этапах выявляют анемию и тромбоцитопению, затем, по мере прогрессии заболевания, развивается лейкопения и нейтропения. Характерно развитие коагулопатии, наиболее часто проявляющейся гипофибриногенемией, реже — тотальной гипокоагуляцией, обусловленной печеночно-клеточной недостаточностью. Среди показателей биохимического анализа крови наиболее специфичным является гипертри-глицеридемия, развитие которой обусловлено ингибированием липопротеин-липазы. Метаболические аномалии часто включают гипоальбуминемию, гипонатриемию, повышение уровня маркеров гепатоцеллюлярного повреждения: аланин- и аспартатаминотрансферазы (соответственно, АЛТ и АСТ) билирубина, лактатдегидрогеназы. Характерно повышение содержания ферритина сыворотки, порой до экстремального уровня (> 10 000 мкг/л). При анализе спинномозговой жидкости обнаруживают умеренный лимфоцитарно-моноцитарный плеоцитоз (5-50 клеток в 1 мкл), повышение уровня белка. В миелограмме при стандартном окрашивании отмечается полиморфная картина костного мозга с активированными моноцитами/макрофагами, явлениями фагоцитоза клеточных элементов (эритроцитов, реже — тромбоцитов и лейкоцитов). Наиболее специфичным лабораторным проявлением гемофагоцитарного синдрома является снижение NK-клеточной цитотоксичности [21], которое сохраняется и после достижения ремиссии. Это может служить важным признаком при дифференциальной диагностике первичных и вторичных форм гемофагоцитарного синдрома.
Исследование молекулярных основ патогенеза гемофаго-цитарного лимфогистиоцитоза позволило предложить ряд новых методик, позволяющих в ряде случаев не только подтвердить диагноз, но и определить генетический субвариант заболевания. К таким методикам относится определение экспрессии белка перфорина в Т лимфоцитах и NK клетках при помощи иммуногистохимического исследования биопсийного материала, либо проточной цитометрии [22]. Аномальная экспрессия маркера CD107 при исследовании цитотоксической функции активированных NK клеток позволяет верифицировать субварианты, обусловленные аномалиями экзоцитоза цитотоксических гранул [23]. Основные клинические и лабораторные проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза суммированы в табл. 2.
Патоморфология
В костном мозге, селезенке, лимфатических узлах выявляется инфильтрация моноцитами/макрофагами, не несущими черт клеточной атипии. Инфильтрат содержит также существенное количество малых лимфоцитов. Феномен гемофагоцитоза удается выявить в 50-60% случаев. По мере прогрессии заболевания наблюдается обеднение клеточного инфильтрата, вплоть до развития картины аплазии костного мозга. Поражение печени проявляется лимфоцитарно-моноцитарной инфильтрацией портальных трактов, что соответствует картине хронического персис-тирующего гепатита. Гемофагоцитоз в биоптате печени
Клинические проявления Лабораторные проявления
Лихорадка Анемия, тромбоцитопения, лейкопения
Спленомегалия Гипофибриногенемия, гипокоагуляция
Гепатомегалия Гипертриглицеридемия, повышение уровня ферритина
Кровоточивость Гипоальбуминемия, гипонатриемия
Лимфоаденопатия Высокие уровни лактатдегидрогеназы, АЛТ, АСТ, билирубина
Желтуха Гемофагоцитоз в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах
Неврологическая симптоматика: судороги, нарушения сознания, возбудимость, рвота, менингеальные знаки Снижение активности НК-клеток
Отеки Лимфоцитарно-моноцитарный плеоцитоз, повышение содержания белка в спинномозговой жидкости
выявляют редко [24]. Гистология поражения нервной системы варьирут от лимфоцитарно-моноцитарной инфильтрации мозговых оболочек, периваскулярной инфильтрации до формирования очагов некроза вещества головного и, реже, спинного мозга с исходом в глиоз [25].
Диагностика
Диагноз гемофагоцитарного синдрома устанавливают на основании признанных международных диагностических критериев (табл. 3) [20, 26]. Для установления диагноза необходимо выполнение 5 из 8 клинических и лабораторных критериев. Следует подчеркнуть, что выявление гемофагоцитоза как патогистологического феномена не является ни необходимым, ни достаточным элементом для установления диагноза гемофагоцитарного синдрома. Вспомогательными диагностическими признаками являются неврологические симптомы в сочетании с умеренным плеоцитозом и повышенным уровнем белка в спинномозговой жидкости, повышение уровня АЛТ, АСТ, билирубина и лактатдегидрогеназы.
В пользу семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза свидетельствует развитие заболевания на первом году жизни, семейный анамнез, указывающий на ауто-сомно-рецессивное наследование (родственный брак, смерть сиблингов в младенчестве от «внутриутробной инфекции», «сепсиса»), персистенция дефектов клеточной цитотоксичности после достижения клинико-лабораторной ремиссии заболевания.
Окончательная верификация формы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза выполняется на основании молекулярно-генетического анализа генов PRF1, MUNC13D, STX11 а также (при наличии клинических и лабораторных
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 3
Лекция
Таблица 3. Диагностические критерии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (2004)
Показатели
• Лихорадка а 38,5° С> 7 дней
• Спленомегалия (печень выступает более чем 3 см из-под края реберной дуги
• Цитопения в 2 и более линиях
Гемоглобин < 90 г/л, тромбоциты < 100Х109/л, нейтрофилы < 1Х109/л
• Гипертриглицеридемия и/или гипофибриногенемия
- триглицериды а 2,0 ммол/л или а 3SD
- фибриноген < 1,5 г/л
• Ферритин а 500 мкг/л
• sCD25 а 2500 Ед/л
• Снижение активности NK-клеток
• Гемофагоцитоз в костном мозге, лимфатических узлах или ликворе
70
указаний) генов SH2D1A, RAB27. В России молекулярногенетическая диагностика семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза выполняется на базе Медико-генетического научного центра РАМН.
Дифференциальный диагноз
После установления диагноза гемофагоцитарного синдрома необходимо дифференцировать вторичные формы с генетически детерминированными вариантами [27]. Часто задача эта становится трудноразрешимой, так как манифестация первичного гемофагоцитарного лимфогис-тиоцитоза может запускаться банальной инфекцией, а данные специальных верифицирующих исследований, как правило, недоступны на момент решения вопроса о терапии. С точки зрения последствий неконтролируемого развития заболевания, гемофагоцитарный синдром является одним из наиболее серьезных неотложных состояний в педиатрии, поэтому при наличии полного симптомо-комплекса гемофагоцитарного синдрома и отсутствии однозначных указаний на устранимую первопричину, показано начало иммуносупрессивной химиотерапии по протоколу HLH-2004.
Терапия
Современная стратегия терапии семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза облигатно включает последовательное проведение комбинированной иммуносупрессивной химиотерапии и трансплантацию кроветворных стволовых клеток. Наиболее распространенная схема терапии предложена Международным обществом по изучению гистиоцитозов в протоколе HLH-94, с незначительными изменениями в протоколе HLH-2004 [28, 26]. Базовыми препаратами являются дексаметазон, этопозид и циклоспорин А. Циклоспорин А может применяться в виде внутривенной инфузии (Сандиммун) либо в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал). Единственным принципиальным отличием протокола HLH-2004 от более ранней
версии является начало терапии циклоспорином А с первых дней лечения. Общий план терапии представлен на рис. 2. Спинномозговые пункции с интратекальным введением метотрексата и преднизолона выполняются в том случае, если контроль за патологическим процессом на территории ЦНС не достигается системной терапией. Комбинированное применение этих препаратов позволяет установить полный либо частичный контроль за клиническими и лабораторными проявлениями заболевания более чем у 90% пациентов [29]. Альтернативный подход к терапии состоит в комбинированной иммуносупрессии антитимоцитарным глобулином и циклоспорином А [30]. К сожалению, достижение ремиссии является лишь первым шагом на пути к излечению. В случае, если не удается своевременно выполнить трансплантацию гемопоэтичес-ких стволовых клеток, вероятность рецидива и смерти от заболевания приближается к 100%. При своевременном выполнении трансплантации общая выживаемость составляет более 60% [29]. Следует отметить, что качество жизни пациентов, перенесших трансплантацию может существенно страдать в связи с проявлениями хронической реакции трансплантат-против-хозяина и неврологическим дефицитом, сформировавшимся в исходе специфического поражения ЦНС.
При подготовке к трансплантации принципиальными вопросами являются выбор донора, а также режима кондиционирования. Оптимальные результаты трансплантации достигаются при использовании родственного совместимого донора; близки по эффективности трансплантации от неродственного совместимого донора. Результаты трансплантации от частично-совместимых неродственных и родственных (гаплоидентичных) доноров существенно уступают трансплантациям от гистосовмес-
Рис. 2. Схема терапии, протокол HLH-2004
0 0 0 0 IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIІИИІІIIIIIIIIIIIIIIIII
Ш«1 І І І І І і і
Д 4
I_____I_____I_____I_____I_____I____I_____I_____I_____I_____I____I_____I
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Недели
Дексаметазон - 10 мг/м2/сутки, дни 1-14, 5 мг/м2/сутки, дни 15-29, 2,5 мг/м2/сутки, дни 30-43, 1,25 мг/м2/сутки, дни 44-57, per os. При необходимости - внутривенно,
Этопозид - 150 мг/м2/введение, дни 1, 4, 8, 11, 15, 22,
29, 37, 45, 53, 61, далее - 1 раз в две недели,
Н+Н Циклоспорин А - 5 мг/кг/сутки, ежедневно, per os, на два приема, поддерживать концентрацию То = 150-250 нг/дл. При необходимости эквивалентная доза может быть введена внутривенно,
ф Метотрексат и преднизолон - возрастная доза
эндолюмбально, дни 15, 22, 29, 37 вводится только
при сохранении плеоцитоза через две недели от начала системной терапии,
Дексаметазон - 10 мг/м2/сутки, дни 1-3, 1 раз в две недели,
Сандиммун® Неорал®- рациональный выбор для базисной терапии ревматоидного артрита
СЩАМУН* Ивори* (ЗАШИПИ* РЮШ®)
Смрмцн* («МЖИИГ»)
КРАТКОЕ ОПИСАЖЕ
ЛЕКАРСТВЕННА ФОРМА. Цмшослорм. Саням#** Неорал®. Капсуги млок 10 и; 25 и; 50 мг и 100 иг. Раствор для грнема внутрь 100 »/мл. СандшиутЛ Кшцапрет для гртжвления раствора для мнфузий 50 мУмл [содержи! полкнга-атилирование касторовое наело). ПОКАЗАНИЯ. Профилактика отторжения транпшэнтата после пересадки костисто мозга; грофилжпиаогщ:: не :1лшраншлантатоосоли;:::«органе: ;:«ии.1:^серщакомбнированшсердечкмепшп) транппаитата, легок и поджелудмгайжелеац грофипакпка и лечаие болезш «трансплантата цюиаяимв» (Б1ГО); для Садашра Неарала - лечен» отторяшя трашаитаи у болыых, ранее получим думе »чиодецессальс дляСа«-дижунаНеорапа-лечежеандогавшхувеитов^ефрстшескогооидхщтякелойфоржакпвмгореаалагоидногаартри-щтяжелой форт псориаза; такелой форт агошческогодериат СПОСОБ тНЕШИЯ И ДОЗЫ Зависит от покя-зажя и пути введет. См тструкцно по грикененющитарата ПЕРЕХОД ОТ САВДИНИУНА К САНЦМ01НУ ИОРАЛУ. Ращмендуемое еошношаие доз составляет 1:1. См. тструщмо по цхменан» препарата дня мблюденя сщщьшк кар по обееппепп бсяопэсности 1рмнения в траношпвлопи и при фтонмуншх ззбшкжзних, ПРОТЮОПОКАЗАНИЯ. Пош>шейная чуветапегъносш к циклоспорин или любому друпжфкоипнапу грепврата. Для Сандвмуна-ющентрата для фиштлежя раствора для шфуай дололмелыю: повыиежая чувствительность к полмксиэтилровамжу шпршовд « у О ртер. Кремофор* ЕЛ) ГРЕДОСТОРОЖНОСТИ СводншфР НеораЛ* догони иоюмовшл тотьи вранам^ «Ш1НМ ошт доведено пнрхдоссниой теращ и тошо после ознаюишя с полной жформацкй о препарате У боли«*, перенеси»! трансплантат«, спедуеттщательно моитторцнвать фумоцю почек и печещ артериальное давлен«, кощентрации лтда в ирщ юиделрацж цжлооюржа в крови. Следует избегать избыточной ишуносдоеюц пос-колы? ЭЛ может доели к развито лмфофолиферапвна заболеванй, других злокачествен*« заболеваий, а также повысить риск развития тфекрхшл заболей жй. Патентам следует воздержаться от терали ультрафиолетом и избегать помненной кнеоляш. Не следует ислшовать калкйодитаще трепараты или калийсберегающие дауретим; следует избегать потреблен« с мцей большою колнества каш Рекомендуется моитторцнаание коиделрацж калия и мапия в сыворотке. Следует собподать осторожность три лечежи больна с гиперуртшией, в случаю вакциащм (следует избегать грнкйнежя живых аггенугровавы* вакцан), гри грпкненм кощентрлта для цишоалени раствора для инфузий; три одновременном назначен« с ленрадпто*. Ошт грменеш у детей «раннем. Для Сандмцна Неорала три показаниях, не связан ид с трагаишшЕЦНкй соблодать осторожность гри нарреник фушцм почек [для нефролт-шт) синдрома см полную информацию о гретвараге), гри неконтролодемой пиергенгнеконтрапруемых инфекциях, при злокачествен*« заболеванию в настоящее враю юи в аяию^ у паншов псиилого возраста Не следует прилегать при беременлети за иолпчением случаев крайней необходоосм. При лечени Санрмуном и Садамунм Неоралом следует отказаться от
трудното вскарилwann ВЗАМНДЕЙСПМЯ. Аминошмннды, мфогериин В, цпрофпокешщ ваиюмщщ мелфалан, тримепхрим (-чрьфамепшаол); ШВП; блокаторы шетамжовьк Н,-рецитторое: тацшиус, нфщиин. лерканзднж шибиторы ПЯЧМ радктазы колкими, дтоюи, этопозид, аверолмус, афолшус, релаглтид, іроизводме фиброевой кшищ кетомназол, флуюназол, итраконазол, воривназол, ариіроицін, азигроици, кларитроміщ пероралшые кон-трацептвч днлт::.. і нкхардищ верапаищ,мепклоіращ даназол, метилгредиэолон (высотедозы), аллопуриюд аиюдароц хшвчевая киептв и ее троюводаые; инибиторы ірш; иматижбі нефазодон; бщібитуратц ігрбамвжши, оксхарбазепщ фенитоїн рифамищн, нафциллт, с-рьфадімщин в/з, иктреощ гробунол, оржстат, зверобой (роды; .. -лежьій, тшшшн сульфиниразон, тербтафиц боаентац калийсб ощие грепщига или препарат каїия, меппрекаг.
ІЮБОЧІОЕ ДЕЙСТіЖ. Отень часто: нарушения футкции почек, повьивие артериального давленм, тремор, головная боль, гипертиидеии Часто: юрушоие фумаци оеча-и, плертркю, ттертрофт десен, паршезш, чунлво усталости анорекия, тошнота, рвотв, боль в жвше, диарея; меркашема, гаперуржеиа, гапомапиемия, ишечше судорот, цианин Ища: дензнаки этефалотащ тате, как судорот, слуг снос.: сознажя, дезориенпца, закдленшь реакчий, алитаця, нарреше сна аригслшие расстройства, гарновая слепота, юма, парезы, моажечшвая атаксиц увеличенв массы тела отеки, аллергическая сніь, анемия, тромбон™ єни. Редко: пашрмшт, нарреню менструальною щкла гиненомастия, килечная слабость, мнпші, моторная полин :»nanw, нкроаниопатическая гемолличесхая анемщ гемолипшмй уреммешй оидш, гиперпикевия. 'Очень редш: отек зрителыного нерва, вяличая диск зрлгелиш нерва, с вощиныа нарушением з вторичти по отношен по к доброкачественной внутртеретой шлертшж При внутртннои ввеяени
Сацфмілуна в одаиш случаях отмечались анвфилактчеше реакцій ФОРМЫ BblWCKA. (¿ццмиун Кацентрат для трмшюлен« раствора для жфузнй 50 иУмл в «пулах по 1 мл по 10 шт. в упаковке. Саидмдо® Неорал. Kancyiw 10 мг по 60 шт. в упаюека Капсулы 25 и по 50 шт. в упаша Капсуть 50 и по 50 шт. в упаковка. Капцш 100 іт по 50 шт. в упаиий Раствор для ірема внутрь 100 нг/мл 50 мл во флаконе по 1 шт. в упакоиа ШНЕНйПЬ Прежде, чем назначить трепараг, іюжалуйста, ірочпайте также порукщи по иедиіцнсішу ірнмненш.
САНДИ ШУИ1
У.щпж Фриз №,ÍL.-САНДИИ0№ НЕОРАЛ®
Раствор для приема внутрь
Новарж Фариа АГ.ІІЬеііцфц іроитеяеяоНщж Фарш САС, факт Канові
Hoeápmc Фз/Mff,Шкерт, іроюведеноРЛ Шерер ГмбХ&ШГ.Гермш Упаковано
PAlikpeprtä№JTJepumi№M<0mmM$%m№)№M3am>,Po<m
Раннее начало лечения
Активное
динамическое
наблюдение
Комбинированная
терапия
Сандиммун'
Неорал®
lb
NOVARTIS
INFECTIOUS DISEASES, TRANSPLANTATION & IMMUNOLOGY
ООО «Новартис Фарма» 115035, г. Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2. Тел. (495) 967-1270, факс (495) 967-1268. http^/wwwjiovartisju
Неорал
ЦИКЛОСПОРИН
Лекция
тимого сиблинга, однако, и в этом случае вероятность успеха превышает 40% [31-34]. Малое число выполненных трансплантаций неродственной пуповинной крови не позволяет объективно судить о преимуществах и недостатках данного источника стволовых клеток. При выполнении трансплантации от родственного совместимого сиблинга необходимо детальное обследование донора с целью исключения доклинической фазы заболевания. Следует подчеркнуть, что выполнение трансплантации от «неидеального» донора в «идеальное» время, то есть в период ремиссии или стабилизации заболевания, дает пациенту существенно больше шансов на благополучный исход, чем многомесячное ожидание «идеального» донора, приводящее к реактивации заболевания и смерти до трансплантации.
Традиционно в качестве стандартного режима кондиционирования предлагается миелоаблативный режим с включением бусульфана в дозе 16-20 мг/кг, циклофос-фамида в дозе 200 мг/кг и этопозида в дозе 900 мг/м2. Данная установка основана на историческом опыте, свидетельствующем о высокой частоте неприживления трансплантата, особенно при выполнении трансплантации вне ремиссии. В ряде публикаций последнего времени прослеживается тенденция к применению режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью, основанных на применении нуклеозидных аналогов (флударабин) и анти-лимфоцитарных антител (АТГ, алемтузумаб). Принимая во внимание незлокачественную природу заболевания, распространение таких режимов кондиционирования представляется перспективным [10, 35].
Вторичный гемофагоцитарный синдром
В современных представлениях о вторичном гемофагоци-тарном синдроме получили отражение результаты клинических наблюдений и лабораторных исследований в различных областях медицины. На протяжении нескольких десятилетий было убедительно продемонстрировано, что симптомокомплекс гемофагоцитарного синдрома может развиваться при различных приобретенных заболеваниях, включая инфекции, злокачественные новообразования, системные аутоиммунные заболевания, а также
при первичных иммунодефицитах и наследственной метаболической патологии [36]. Обобщить механизмы развития вторичных гемофагоцитарных синдромов не представляется возможным в связи с гетерогенностью данной нозологической группы и недостатком фундаментальных исследований в этой области. Общим финальным результатом патологической регуляции иммунной системы является, как и при первичных лимфогистиоцитозах, активация Т лимфоцитов и макрофагов и гиперпродукция провоспалительных цитокинов. Ниже суммированы базовые представления об основных группах вторичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозах [36].
Гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с инфекцией
Ассоциация ненаследственных форм гемофагоцитарного синдрома с течением инфекции была впервые описана в группе пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию после трансплантации солидных органов [37]. Развитие гемофагоцитарного синдрома может сопровождать вирусные инфекции, особенно инфекции герпес-вирусами, бактериями, микромицетами и простейшими [38]. В табл. 4 представлены основные патогены, ассоциированные с развитием гемофагоцитарного синдрома. Подчеркнем, что для каждого инфекционного агента развитие гемофагоцитарного синдрома является редким, непрогнозируемым осложнением и его диагностика требует от врача-инфекциониста известной настороженности и твердых представлений о диагностических критериях гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Возможны два клинических сценария развития гемофагоцитарного синдрома, ассоциированного с инфекцией: в первом случае гемофагоцитарный синдром развивается у пациента с установленным диагнозом инфекционного заболевания; во втором — инфекция манифестирует одновременно с гемофагоцитарным синдромом, выдвигая на первый план вопрос о дифференциальной диагностике первичного и вторичного гемофагоцитарного синдрома.
В клинике патогномоничные проявления конкретной инфекционной патологии сочетаются с типическими чертами гемофагоцитарного синдрома. Вне зависимости от
Таблица 4. Микроорганизмы, ассоциированные с вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом
Вирусы Бактерии Грибы Простейшие
Вирус Эпштейна-Барр Brucella melitensis Aspergillus Leishmania
Цитомегаловирус Chromobacterium violaceum Candida albicans Babesia
Герпес симплекс Chlamydia psittaci Criptococcus Plasmodium falciparum
Варицелла зостер Coxiella burnetti (лихорадка Q) Histoplasma capsulatum Toxoplasma gondii
Герпес 6 типа Ehrlichia Penicillium marneffei
Герпес 8 типа Mycoplasma pneumonia Pneumocystis carinii
ВИЧ Salmonella typhii Trychophyton beigelii
Аденовирусы Rikkettsia
Гепатит А Mycobacterium avium/intracel -
Гепатит В lulare
Гепатит С Mycobacterium tuberculosis
Парвовирус В19 Borrelia burgdorferi (болезнь
Краснуха (у взрослых) Лайма)
Грипп А ^N1) Leptospira
Парагрипп III тип Spirocheta pallidum
Денге (врожденный сифилис)
временного соотношения гемофагоцитарного синдрома и инфекционного процесса, центральным становится вопрос об оптимальном балансе этиотропной и иммуно-супрессивной терапии. С одной стороны, этиотропной терапии может быть недостаточно для контроля гемофаго-цитарного синдрома, который зачастую непосредственно угрожает жизни пациента, с другой стороны, интенсивная иммуносупрессия может критически осложнить контроль инфекционного процесса, особенно если речь идет о диссеминированной микобактериальной или грибковой инфекции. Единого регламентированного подхода к терапии гемофагоцитарного синдрома, ассоциированного с инфекцией не существует. С целью контроля гемофагоци-тарного синдрома к этиотропной антимикробной терапии добавляют инфузию высокодозного иммуноглобулина в дозе 1-2 г/кг/курс [39]. В зависимости от тяжести гемо-фагоцитарного синдрома и темпов прогрессии после начала этиотропной терапии принимают решение о необходимости, сроках и объеме иммуносупрессивной терапии, которая обычно включает кортикостероиды в дозе от
2 до 30 мг/кг/сутки (по преднизолону) и циклоспорин А. Дополнительно, с целью контроля гиперцитокинемии может выполняться терапевтический плазмаферез. Исключение составляет гемофагоцитарный лимфогистио-цитоз ассоциированный с вирусом Эпштейн-Барр (ЭБВ-ин-фекция). Это необычное осложнение ЭБВ-инфекции относительно часто встречается в Юго-Восточной Азии. Патогенетически ЭБВ-ассоциированный гемофагоцитар-ный синдром представляет собой эктопическое инфицирование Т лимфоцитов и НК клеток вирусом Эпштейн-Барр, ведущее к моноклональной пролиферации последних и гиперпродукции провоспалительных цитокинов [40-42]. Для гемофагоцитарного синдрома, ассоциированого с ЭБВ-инфекцией характерно тяжелое прогрессирующее течение. Для контроля заболевания требуется полноценная терапия этопозидом, дексаметазоном и циклоспорином А в соответствии с рекомендациями протокола для первичного гемофагоцитарного лимфогистиоциоза, а в ряде случаев и трансплантация костного мозга [43, 44].
Гемофагоцитарный синдром, ассоциированный со злокачественными опухолями
Гемофагоцитарный синдром может сопровождать различные злокачественные опухоли, такие как острый лимфобластный лейкоз, герминогенно-клеточные опухоли, карциномы, чаще всего — неходжкинские лимфомы [45-47]. Развитие гемофагоцитарного синдрома может происходить во время проведения химиотерапии у пациентов с установленным ранее диагнозом злокачественного новообразования, либо являться первым клиническим проявлением опухолевого процесса. Патогенетически развитие гемофагоцитарного синдрома, ассоциированного с опухолью, может быть обусловлено ятрогенной иммуносупрессией, либо аномальной биологической активностью опухолевых клеток. Для детей и молодых взрослых наиболее характерна связь гемофагоцитарного синдрома с ЭБВ-ассоциированными НК/Т-кле-точными лейкозами/лимфомами и анапластическими крупноклеточными лимфомами, для взрослых — с В-кле-точными лимфомами [48-50].
Дифференциальный диагноз не представляет трудностей у пациентов с установленным диагнозом злокачественно-
го новообразования, однако, требует исключительно скрупулезного анализа гистологического материала при развитии ГФС в дебюте лимфомы, при отсутствии значимого объемного процесса. Современный иммуногистохимичес-кий, цитометрический анализ, исследование клональ-ности, цитогенетические и молекулярно-биологические методы позволяют верифицировать диагноз даже при наличии минорной опухолевой популяции.
Терапия гемофагоцитарного синдрома, ассоциированного с опухолями, должна включать препараты, направленные на контроль гемофагоцитарного синдрома, то есть кортикостероиды, этопозид и циклоспорин А в различных комбинациях. Интеграция этих препаратов в программную химиотерапию, соответствующую нозологии, требует индивидуализации и зачастую отступление от стандартного протокола.
Гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с системными аутоиммунными заболеваниями
В литературе, посвященной проблемам детской ревматологии, с середины 1980-х годов вошел в употребление термин «синдром активации макрофагов». Этим термином обозначали цитопению, идиопатическое поражение печени, сопровождающееся тяжелой коагулопатией у пациентов с системной формой ювенильного ревматоидного артрита. Морфологически в биоптате печени выявляли картину активного гепатита с лимфоцитарно-моноцитар-ной инфильтрацией портальных трактов, а в костном мозге — гистиоцитарную инфильтрацию с явлениями гемофагоцитоза. С течением времени стало очевидно, что в совокупности клинических и лабораторных проявлений синдром активации макрофагов в значительной степени идентичен симптомокомплексу, известному в гематологии как гемофагоцитарный синдром [51-53]. Гемофагоцитарный синдром может сопровождать такие заболевания, как системная красная волчанка, ювенильный дерматомиозит, узелковый полиартериит, болезнь Кавасаки, системную склеродерму, однако, чаще всего встречается при системном ювенильном ревматоидном артрите [54]. Клинико-лабораторный симптомокомплекс гемофагоцитарного синдрома в целом соответствует классическому описанию, отличаясь в некоторых деталях, таких как частота поражения ЦНС, которое существенно чаще встречается при первичных формах. Гемофагоцитарный синдром может развиваться как в дебюте заболевания, так и во время иммуносупрессивной терапии. Относительный вклад дисфункции иммунной системы в рамках основного заболевания и ятрогенной иммуномодуляции в развитие синдрома активации макрофагов не ясен. Показано, что у части пациентов с системным ювенильным ревматоидным артритом выявляются транзиторные аномалии функции NK клеток, аналогичные таковым при семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе [55]. По мере разрешения патологического процесса показатели клеточной цитотоксичности восстанавливаются до нормальных значений.
Дифференциальный диагноз гемофагоцитарного синдрома и обострения течения ювенильного ревматоидного артрита представляет определенную трудность, так как ряд клинических проявлений активности заболевания, таких как лихорадка и спленомегалия характерны как для системного ювенильного ревматоидного артрита в стадии
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 3
Лекция
Таблица 5. Дифференциальный диагноз гемофагоцитарного синдрома и обострения системного ювенильного ревматоидного артрита
74
Проявление Обострение ювенильного ревматоидного артрита Гемофагоцитарный синдром
Лихорадка Интермиттирующая Постоянная
Сыпь Преходящая, пятнистая Геморрагическая
Гепатоспленомегалия + +
Лимфоаденопатия + +
Артрит + -
Серозит + -
Энцефалопатия - +
Лейкоциты/нейтрофилы шг пи
Гемоглобин и, микроцитоз и
Тромбоциты 1т Норма или и
СОЭ 1т Норма или и
Билирубин, АЛТ, АСТ Норма или И 1т
Протромбиновый индекс/АЧТВ Норма ш
Фибриноген 1т Щ
Ферритин и 1т
Растворимый СD25, CD163 Норма или И гт
обострения, так и для гемофагоцитарного синдрома. В табл. 5 суммированы дифференциально-диагностические признаки гемофагоцитарного синдрома и ювенильного ревматоидного артрита.
Терапия, как правило, включает внутривенное введение высоких доз иммуноглобулина, кортикостероиды в режиме пульс-терапии и циклоспорин А. Этопозид резервируется для редких случаев агрессивного течения гемофагоцитарного синдрома и прогрессии на фоне проведения стартовой иммуносупрессивной терапии.
Заключение
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — жизнеугрожающее нарушение регуляции иммунного ответа, требующее междисциплинарного взаимодействия на этапе установления диагноза и проведения современной иммуносупрессивной и сопроводительной терапии. Внедрение в педиатрическую практику единых диагностических критериев и алгоритма терапии позволит своевременно выявлять и лечить пациентов с этой тяжелой патологией.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Favara B.E. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a hemophago-cytic syndrome // Semin. Diagn. Pathol. — 1992. — V. 9,№ 1. — P .63-74.
2. Новичкова Г.А., Минков М., Масчан М.А., Чернов В.М. Гистио-цитозы в кн. Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. — М., 2007.
3. Arceci R.J. When T cells and macrophages do not talk: the hemophagocytic syndromes // Curr. Opin. Hematol. — 2008. — V. 15, №4. — P 359-367.
4. Farquhar J.W., Claireaux A.E. Familial haemophagocytic reticulosis // Arch. Dis. Child. — 1952. — V. 27, № 136. — P 519-525.
5. Filipovich A.H. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a lethal disorder of immune regulation // J. Pediatr. — 1997. — V. 130, № 3. — P 337-338.
6. Henter J.I. Biology and treatment of familial hemophagocytic lym-phohistiocytosis: importance of perforin in lymphocyte-mediated cytotoxicity and triggering of apoptosis // Med. Pediatr. Oncol. — 2002. — V. 38, № 5. — P. 305-309.
7. Voskoboinik I., Smyth M.J., Trapani J.A. Perforin-mediated targetcell death and immune homeostasis // Nat. Rev. Immunol. — 2006. — V. 6, № 12. — P 940-952.
8. Henter J.I., Elinder G., Soder O. et al. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis // Blood. — 1991. — V. 78, № 11. — P. 2918-2922.
9. Osugi Y. Hara J., Tagawa S. et al. Cytokine production regulating Th1 and Th2 cytokines in hemophagocytic lymphohistiocytosis // Blood. — 1997. — V. 89, № 11. — P. 4100-4103.
10. Jordan M., Filipovich A.H. Hematopoietic cell transplantation for hemophagocytic lymphohistiocytosis: a journey of a thousand miles begins with a single (big) step // Bone Marrow Transplant. — 2008. — V. 42, № 7. — P. 433-437.
11. Dufourcq-Lagelouse R., Jabado N., Deist F. et al. Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis to 10q21-22 and evidence for heterogeneity // Am. J. Hum. Genet. — 1999. — V. 64, № 1. — P. 172-179.
12. Ohadi M., Lalloz M.R., Sham P et al. Localization of a gene for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis at chromosome 9q21.3-22 by homozygosity mapping // Am. J. Hum. Genet. — 1999. — V. 64, № 1. — P 165-171.
13. Stepp S.E., Dufourcq-Lagelouse R., Deist F. et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis // Science. — 1999. — V. 286, № 5446. — P 1957-1959.
14. Stadt U., Schmidt S., Kasper B. et al. Linkage of familial hemo-phagocytic lymphohistiocytosis (FHL) type-4 to chromosome 6q24 and identification of mutations in syntaxin 11 // Hum. Mol. Genet. —
2005. — V. 14, № 6. — P 827-834.
15. Feldmann J., Callebaut I., Raposo G. et al. Munc13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3) // Cell. — 2003. — V. 115, № 4. — P. 461-473.
16. Henter J.I., Elinder G., Soder O. Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis // Acta Paediatr. Scand. — 1991. — V. 80, № 4. — P. 428-435.
17. Arico M., Janka G., Fischer A. et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of 122 children from the International Registry. FHL Study Group of the Histiocyte Society // Leukemia. — 1996. — V. 10, №2. — P 197-203.
18. Janka G.E. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis // Eur. J. Pediatr. — 1983. — V. 140, № 3. — P. 221-230.
19. Haddad E., Sulis M.L., Jabado N. et al. Frequency and severity of central nervous system lesions in hemophagocytic lymphohistio-cytosis // Blood. — 1997. — V. 89, № 3. — P. 794-800.
20. Henter J.I., Elinder G., Ost A. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. The FHL Study Group of the Histiocyte Society // Semin. Oncol. — 1991. — V. 18, № 1. — P. 29-33.
21. Egeler R.M., Shapiro R., Loechelt B. Characteristic immune abnormalities in hemophagocytic lymphohistiocytosis // J. Pediatr. Hematol. Oncol. — 1996. — V. 18, № 4. — P. 340-345.
22. Kogawa K., Lee S. M., Villanueva J. et al. Perforin expression in cytotoxic lymphocytes from patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis and their family members // Blood. — 2002. — V. 99, № 1. — P 61-66.
23. Marcenaro S., Gallo F., Martini S. et al. Analysis of natural killercell function in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL): defective CD107a surface expression heralds Munc13-4 defect and discriminates between genetic subtypes of the disease // Blood. —
2006. — V. 108, № 7. — P. 2316-2323.
24. Nezelof C. Hemophagocytic lymphohistiocytosis as a syndrome: correlation of clinicopathological data // Pediatr. Hematol. Oncol. — 1989. — V. 6, № 3. — P. 207-211.
25. Henter J.I. Nennesmo, I. Neuropathologic findings and neurologic symptoms in twenty-three children with hemophagocytic lymphohis-tiocytosis // J. Pediatr. — 1997. — V. 130, №3. — P 358-365.
26. Henter J.I., Horne A., Arico M. et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis // Pediatr. Blood Cancer. — 2007. — V. 48, № 2. — P. 124-131.
27. Imashuku S. Differential diagnosis of hemophagocytic syndrome: underlying disorders and selection of the most effective treatment // Int. J. Hematol. — 1997. — V. 66, № 2. — P 135-151.
28. Henter J.I., Arico M., Egeler R.M. et al. HLH-94: a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. HLH study Group of the Histiocyte Society // Med. Pediatr. Oncol. — 1997. — V. 28, № 5. — P 342-347.
29. Henter J.I., Samuelsson-Horne A., Aric, M. et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immuno-chemotherapy and bone marrow transplantation // Blood. — 2002. — V. 100, № 7. — P 2367-2373.
30. Mahlaoui N., Ouachee-Chardin M. et al. Immunotherapy of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with antithymocyte globulins: a single-center retrospective report of 38 patients // Pediatrics. — 2007. — V. 120, № 3. — e622-e628.
31. Adachi S., Kubota M., Akiyama Y. et al. Successful bone marrow transplantation from an HLA-identical unrelated donor in a patient with hemophagocytic lymphohistiocytosis//Bone Marrow Transplant. — 1997. — V. 19, № 2. — P. 183-185.
32. Baker K.S., Delaat C.A., Steinbuch M. et al. Successful correction of hemophagocytic lymphohistiocytosis with related or unrelated bone marrow transplantation // Blood. — 1997. — V. 89, № 10. — P 3857-3863.
33. Jabado N., de Graeff-Meeder E.R., Cavazzana-Calvo M. et al. Treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with bone marrow transplantation from HLA genetically nonidentical donors // Blood. — 1997. — V. 90, № 12. — P. 4743-4748.
34. Ouachee-Chardin M., Elie C. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in hemophagocytic lymphohistiocytosis: a single-center report of 48 patients // Pediatrics. — 2006. — V. 117, № 4. — e743-e750.
35. Cooper N., Rao K., Gilmour K. et al. Stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning for hemophagocytic lymphohistiocytosis // Blood. — 2006. — V. 107, № 3. — P 1233-1236.
36. Janka G., Imashuku S., Elinder G. et al. Infection- and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis // Hematol. Oncol. Clin. North Am. — 1998. — V. 12, № 2. — P 435-444.
37. Risdall R.J., McKenna R.W., Nesbit M.E. et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis // Cancer. — 1979. — V. 44, № 3. — P 993-1002.
38. Fisman D.N. Hemophagocytic syndromes and infection // Emerg. Infect. Dis. — 2000. — V. 6, № 6. — P 601-608.
39. Asci G., Toz H., Ozkahya M. et al. High-dose immunoglobulin therapy in renal transplant recipients with hemophagocytic histiocytic syndrome // J. Nephrol. — 2006. — V. 19, № 3. — P. 322-326.
40. Kasahara Y., Yachie A., Takei K. et al. Differential cellular targets of Epstein-Barr virus (EBV) infection between acute EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection // Blood. — 2001. — V. 98, № 6. — P. 1882-1888.
41. Kasahara Y., Yachie A. Cell type specific infection of Epstein-Barr virus (EBV) in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection // Crit Rev. Oncol. Hematol. — 2002. — V. 44, № 3. — P. 283-294.
42. Kawaguchi H., Miyashita T., Herbst H. et al. Epstein-Barr virus-infected T lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated hemo-phagocytic syndrome // J. Clin. Invest. — 1993. — V. 92, № 3. — P. 1444-1450.
43. Imashuku S., Hibi S., Ohara T. et al. Effective control of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis with immunochemotherapy. Histiocyte Society // Blood. — 1999. — V. 93, № 6. — P. 1869-1874.
44. Imashuku S., Kuriyama K., Teramura T. et al. Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis // J. Clin. Oncol. — 2001. — V. 19, № 10. — P 2665-2673.
45. Myers T.J., Kessimian N., Schwartz S. Mediastinal germ cell tumor associated with the hemophagocytic syndrome // Ann. Intern. Med. — 1988. — V. 109, № 6. — P 504-505.
46. Nakamoto T., Ogawa S., Mano H. et al. Hemophagocytic syndrome associated with non-Hodgkin's lymphoma of B-cell type // Am. J. Hematol. — 1994. — V. 47, № 4. — P. 335-336.
47. Okada Y., Nakanishi I., Nomura H. et al. Angiotropic B-cell lymphoma with hemophagocytic syndrome // Pathol. Res. Pract. — 1994. — V. 190, № 7. — P. 718-724.
48. Takahashi N., Miura I., Chubachi A. et al. A clinicopathological study of 20 patients with T/natural killer (NK)-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome with special reference to nasal and nasal-type NK/T-cell lymphoma // Int. J. Hematol. — 2001. — V. 74, № 3. — P. 303-308.
49. Chin M., Mugishima H., Takamura M. et al. Hemophagocytic syndrome and hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma with isochromosome 7q and 8 trisomy // J. Pediatr. Hematol. Oncol. — 2004. — V. 26, № 6. — P. 375-378.
50. Shimazaki C., Inaba T., Nakagawa M. B-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome // Leuk. Lymphoma. — 2000. — V. 38, № 1-2. — P. 121-130.
51. Grom A.A. Macrophage activation syndrome and reactive hemophagocytic lymphohistiocytosis: the same entities? // Curr. Opin. Rheumatol. — 2003. — V. 15, № 5. — P. 587-590.
52. Morris J.A., Adamson A.R., Holt PJ. Still's disease and the virus-associated haemophagocytic syndrome // Ann. Rheum. Dis. — 1985. — V. 44, № 5. — P. 349-353.
53. Prieur A.M., Fischer A. Griscelli C. Still's disease and haemophagocytic syndrome // Ann. Rheum. Dis. — 1985. — V. 44, № 11. — P. 806.
54. Cortis E., Insalaco A. Macrophage activation syndrome in juvenile idiopathic arthritis // Acta Paediatr. Suppl. — 2006. — V. 95, № 452. — P. 38-41.
55. Grom A.A. Natural killer cell dysfunction: A common pathway in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis? // Arthritis Rheum. — 2004. — V. 50, № 3. — P. 689-698.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 3
