CC BY
268
Клиническая фармакология
Редкие нежелательные эффекты кларитромицина
^ С.С. Постников*, А.Н. Грацианская*, М.Н. Костылева*, Т.В. Собакинская**
* Кафедра клинической фармакологии РГМУ ** Российская детская клиническая больница
Кларитромицин является полусинтети-ческим производным эритромицина. Этому 14-членному макролиду присущ ряд фармакодинамических и фармакокинетических особенностей.
Благодаря метоксигруппе в 6-м положении лактонного кольца он обладает повышенной кислотоустойчивостью (в 100 раз большей, чем у эритромицина), однако максимальный антибактериальный эффект препарат проявляет в щелочной среде.
При достаточно широком спектре антибактериальной активности кларитромицин оказывает сбалансированное (в отличие от азитромицина) действие на патогены, имеющие как вне-, так и внутриклеточное расположение. На большинство микроорганизмов он действует бактериостатически, а на S. pneumoniae, H. influenzae, M. avium, L. pneumophila — бактерицидно. Однако антибактериальное действие кларитромицина ослабляется при высокой степени микробной обсемененности.
Влияние кларитромицина на инфекционно-воспалительный процесс не ограничивается только бактериостатическим эффектом. Он обладает также иммунотроп-ным влиянием, усиливая хемотаксис нейт-рофилов и фагоцитоз. Кроме того, он оказывает местное противовоспалительное действие, ингибируя продукцию цитоки-нов и высвобождение окиси азота альвеолярными макрофагами.
Кларитромицин приблизительно на 80% метаболизируется в печени при участии системы цитохрома Р450. Главным метаболитом является 14-гидроксикларитромицин, обладающий антимикробной активностью.
Лечебное дело 2.2008------------------
Он частично образуется уже в процессе пресистемной биотрансформации, поэтому при пероральном приеме кларитромицина концентрация этого метаболита выше, чем при внутривенном введении.
Обладая высокой липофильностью, кларитромицин хорошо распределяется в организме (объем распределения 190—300 л), создавая высокие концентрации (в 10 раз превышающие плазменные) во многих органах, тканях и биологических жидкостях.
Элиминируется кларитромицин двумя путями: через почки и билиарную систему. Период полувыведения зависит от дозы: при дозе 500 мг/сут он составляет 3—4 ч, при дозе 1000 мг/сут — около 7 ч (в последнем случае увеличивается и количество препарата, выделяемого с мочой в неизмененном виде).
Высокий объем распределения в сочетании с широким антимикробным спектром (стрептококки, стафилококки, внутриклеточные возбудители, токсоплазма, некоторые анаэробы) делают кларитромицин весьма привлекательным антибиотиком при инфекциях различной локализации — респираторного и урогенитального тракта, кожи, мягких тканей.
Общая частота нежелательных реакций, вызываемых кларитромицином, составляет 14—26%. Наиболее часто (4—7%) нежелательные реакции отмечаются со стороны системы пищеварения: тошнота, боли в животе, диарея, холестатическая желтуха, повышение в крови уровней трансаминаз, фульминантный гепатит. К числу редких относятся нейротоксические реакции — бессонница, страх, головная боль, спутан-
ность сознания, имеющие дозозависимый характер, а также побочные эффекты аллергической природы — анафилактические реакции, синдром Стивенса-Джонсона.
Макролиды (прежде всего эритромицин, затем кларитромицин и азитромицин) способны вызывать удлинение интервала РТ на ЭКГ и сердечные аритмии. Механизм этого явления связан с блокадой калиевых каналов. Удлинение интервала РТ под действием макролидов чаще встречается у женщин, при заболеваниях печени, парентеральном введении препаратов и в значительной степени зависит от дозы и скорости инфузии.
Удлинение интервала РТ и связанные с этим сердечные аритмии могут быть вызваны также лекарственными средствами других фармакологических групп, в частности антигистаминными препаратами II поколения терфенадином и астемизолом. Вероятность проаритмогенного действия этих препаратов существенно (в 2-3 раза) возрастает при их взаимодействии с мак-ролидами, особенно с эритромицином и кларитромицином. Однако в литературе продолжает дискутироваться вопрос о том, не является ли кардиотоксичность общим свойством всего класса антигистаминных препаратов, а не только его отдельных представителей. Приведем клинический пример.
Больная Д., 16 лет, поступила в гинекологическое отделение РДКБ в состоянии средней тяжести с жалобами на боли внизу живота ноющего характера, тошноту, слабость, головокружение. Температура тела 36,7°С.
После гинекологического осмотра, ультразвукового исследования гениталий и анализа отделяемого шейки матки и влагалища установлен диагноз: подострый правосторонний аднексит, киста правого яичника, кольпит.
Семейный аллергологический анамнез отягощен: у бабушки по материнской линии отмечается поллиноз и пищевая аллер-
гия, мать перенесла шок на введение пенициллина. Ранее больная получала лечение Р-лактамами и левомицетином без осложнений.
Анализ крови: эритроциты — 4,49 х х 1012/л, гемоглобин — 139 г/л, лейкоциты — 4,7 х 109/л, палочкоядерные — 8%, сегментоядерные — 37%, эозинофилы — 2%, базо-филы — 1%, лимфоциты — 52%, СОЭ —
4 мм/ч. Мочевина — 4,4 ммоль/л, креати-нин — 66 ммоль/л, аланинаминотрансфе-раза — 26 МЕ/л. Анализ мочи и биохимический анализ крови без особенностей.
ЭКГ: нормальное положение электрической оси сердца. Ритм синусовый, частота сердечных сокращений (ЧСС) 52—63 в 1 мин. В положении стоя ЧСС 61—89 в 1 мин, длительность интервала РТ 0,39 с. Заключение: признаки электролитных нарушений.
Больной было назначено лечение следующими антибактериальными препаратами: внутривенно инфузионно метронидазол 500 мг и кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, внутримышечно цефазолин 1,0 х 2 раза в сутки, местно — санация влагалища 0,1% раствором мирамистина.
На второй день лечения через 5 мин после окончания 4-й инфузии кларитроми-цина состояние пациентки ухудшилось: появились резкая слабость, головокружение, затруднение дыхания, спутанность сознания. Состояние расценено как тяжелая аллергическая реакция на кларитромицин. Кроме системной, отмечалась также и местная реакция на введение этого антибиотика в виде гиперемии и отека.
После введения преднизолона (60 мг внутривенно струйно) и клемастина (таве-гила, 2 мг внутримышечно) состояние больной быстро улучшилось: восстановилось сознание, исчезли слабость и головокружение. Кларитромицин и другие антибиотики были отменены, было продолжено только местное лечение мирамистином. Преднизолон больше не вводился, а при------------------ (чвбнов дело 2.2008 П
Клиническая фармакология
менение клемастина продолжалось еще
5 дней.
На ЭКГ через 3 дня сохранялся синусовый ритм, ЧСС 63—69 в 1 мин. Однако в ортостатической пробе при ЧСС 109—120 в 1 мин отмечалось относительное замедление реполяризации с удлинением интервала РТ на 0,09 с против нормы.
Этот клинически незначимый кардио-токсический эффект мы связываем в большей степени с применением клемастина, и можно осторожно допустить, что хиниди-ноподобный эффект является групповым свойством антигистаминных препаратов. Однако нельзя исключить влияние неблагоприятного взаимодействия (хотя и кратковременного) клемастина с кларитроми-цином, а также собственную кардиотоксичность кларитромицина.
Тяжелая нежелательная реакция на кла-ритромицин в данном случае была обусловлена сочетанием ряда факторов: женского пола, отягощенной наследственности, внутривенного применения антибиоти-
ка с превышением дозы (при нетяжело протекающей инфекции введение клари-тромицина 1000 мг/сут внутривенно вместо рекомендуемых 500 мг/сут).
Рекомендуемая литература
Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г Общая и частная фармакокинетика. М., 2006.
Иванов С.Ю. Лекарственные средства и интервал РТ // www.neuroleptic.ru Кларитромицин: недостаточность печени с молниеносным течением // Безопасность лекарств. 1998. № 2. С. 12.
Самсыгина ГА., Бородина ТМ., Левшин И.Б. Иммуномодулирующее действие рулида на функцию фагоцитов периферической крови: Информационное письмо для врачей-педиатров. М., 1998.
Сравнительный анализ переносимости анти-биотиков-макролидов, применяемых в педиатрической практике // Безопасность лекарств. 1999. № 3. С. 3—5.
Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Кларитромицин // Макролиды в современной практике. Смоленск, 1998. С. 121—148.
Журнал "ПСТМП и АЛЛЕРГИЯ” - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.
Всё о дыхании и аллергии
В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах.
Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода - 50 руб., на один номер - 25 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати” в разделе “Журналы России”.
