CC BY
266
ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 615.065
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЫЗЫВАЮЩИХ УДЛИНЕНИЕ
ИНТЕРВАЛА QT
О. А. Демидова1, Е. В. Ших1,2, А. Д. Исмагилов2, Ж. М. Сизова2
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, Российская Федерация, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2 2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет), 119991, Российская Федерация, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Статья поступила 04.03.2017. Принята к печати 15.08.2017
Резюме: Рассматриваются особенности проявления синдрома удлиненного интервала QT, развивающегося на фоне применения лекарственных средств различных фармакотерапевтических групп. Проанализированы данные об опасных комбинациях лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT. Проведен обзор данных о клинически значимых взаимодействиях лекарственных средств, с вероятным и условным риском развития пируэтной тахикардии, которые метаболизируются СУР3А4. Показано, что для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии не следует назначать пациентам одновременно препараты, которые удлиняют интервал QT, и не применять лекарственных комбинаций, в которых можно прогнозировать удлинение интервала QT в результате изменения метаболизма одного из лекарственных средств.
Ключевые слова: синдром удлиненного интервала QT; желудочковые аритмии; взаимодействие лекарственных средств.
Библиографическое описание: Демидова ОА, Ших ЕВ, Исмагилов АД, Сизова ЖМ. Клинико-фарма-кологические аспекты безопасности применения лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT. Безопасность и риск фармакотерапии 2017; 5(3): 117-125.
В настоящее время в клинической кардиологии серьезной медицинской проблемой является синдром удлинения интервала QT (СУИ QT) как фактор риска нарушений сердечного ритма и внезапной смерти. СУИ QT — увеличение интервала QT, превышающего норму, проявляется эпизодами потери сознания и нередко заканчивается фибрилляцией желудочков, являющихся непосредственной причиной внезапной смерти. Интервал QT отражает электрическую систолу желудочков (время в секундах от начала комплекса QRS до конца зубца Его продолжительность меняется в зависимости от частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Для нивелирования влияния ЧСС на QT, правильнее пользоваться корригированным интервалом QT-QTc, который рассчитывается по формуле Базетта:
QTc(B) =
_0Г ЛЁН'
где RR — расстояние между соседними зубцами R на ЭКГ в с. Удлинение интервала QT диагностируют в случае, если длительность QTc превышает 0,44 с.
Различают врожденные и приобретенные формы СУИ QT [1].
Риск внезапной смерти при врожденном СУИ QT в отсутствии лечения достигает 85 %, при этом 20 % детей умирают в течение года после первой потери сознания и около 50 % — в первое десятилетие жизни [2].
Врожденный синдром удлинения интервала QT генетически детерминирован, в процесс вовлечены, как минимум, 5 различных локусов хромосом.
В клинической практике чаще встречается приобретенное удлинение QT интервала. СУИ QT может возникнуть при атеросклеро-тическом или постинфарктном кардиосклерозе, при кардиомиопатии, на фоне и после перенесенного миокардита. Увеличение дисперсии интервала QT (более 47 мс) может
также являться предиктором развития арит-могенных синкопальных состояний у больных с аортальными пороками сердца. Удлинение интервала QT может наблюдаться и при синусовой брадикардии, атриовентрику-лярной блокаде, хронической цереброваску-лярной недостаточности и опухоли головного мозга, при нарушениях электролитного баланса.
Самостоятельный и бесконтрольный прием лекарственных средств (ЛС), неблагоприятные комбинации лекарственных препаратов (ЛП) и необходимость их длительного приема создают предпосылки для развития СУИ QT.
Наиболее частой причиной удлинения интервала QT является действие ЛС. ЛП различных фармакотерапевтических групп способны приводить к удлинению интервала QT. К наиболее известным ЛП, обладающим таким эффектом, относятся: антиаритмические, в основном IA и III класса, антибактериальные из групп макролидов и фторхиноло-нов, ряд антидепрессантов, психотропных и седативных средств, некоторые антигиста-минные, диуретические и гиполипидемиче-ские препараты. Перечень ЛС, которые приводят к риску удлинения интервала QT и сердечным аритмиям, постоянно обновляется [3].
Различают 4 категории ЛС с риском развития СУИ QT:
1. ЛС с доказанным риском развития пируэтной тахикардии — ЛС, которые вызывают потенциально опасные желудочковые аритмии torsades de pointes (TdP). Такие ЛС не должны приниматься без согласования с лечащим врачом.
2. ЛС с вероятныъм риском развития пируэтной тахикардии. Сюда относятся ЛС, которые удлиняют интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ), однако, на настоящий момент нет четких данных о том, что данная группа препаратов вызывает пируэтную тахикардию. Организация CredibleMeds® регулярно следит за данными ЛС, оценивая риск развития пируэтной тахикардии. В инструкциях по применению ЛС не рекомендуется использовать два или более ЛС из данной категории одновременно, т.к. в комбинации они могут привести к пируэтной тахикардии.
3. ЛС с условныъм риском развития пируэтной тахикардии. К таким ЛС относятся препараты, прием которых сопряжен
с риском развития пируэтной тахикардии или значительным удлинением интервала QT в определенных случаях, например, при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, передозировке или комбинированном приеме ЛС этой группы.
4. ЛС, прием которых следует избегать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT. В этот список включены ЛС, прием которых нежелателен у больных с диагностированным или предположительным врожденным СУИ QT. В этот перечень ЛС включены препараты, обладающие адренергическими свойствами, которые могут быть опасны для пациентов с данным синдромом. Пациенты с врожденным СУИ QT должны строго соблюдать рекомендации врача, а лечащий врач должен знать о наличии у пациента такой особенности.
Крупное международное исследование SWORD выявило женский пол, как основной фактор риска, связанный с повышенным риском смерти от аритмии после инфаркта миокарда. Результаты обзора литературы и анализа базы сообщений о НПР FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США) показали, что у женщин более часто, чем у мужчин развиваются TdP после приема различных ЛС, таких как антигистаминные препараты (терфена-дин), антибиотики (эритромицин), противомалярийные препараты (галофантрин), антиаритмические препараты (хинидин, D-соталол), нейролептики и другие ЛС. Механизмы, объясняющие предрасположенность женщин к удлинению интервала QT и провоцированию TdP под влиянием ЛС, неизвестны [4].
В настоящее время показано, что удлинение QT и связанные с ним фатальные аритмии могут быть вызваны ЛС и из других фармакологических групп. Так, в конце 1980 — начале 1990 гг. начали поступать сообщения о TdP и внезапных смертях при применении антигистаминных ЛС 2 поколения — терфе-надина и астемизола [5]. Эти серьезные нежелательные явления (СНЯ) развивались преимущественно при передозировке ЛП у больных с врожденным удлинением QT^ нарушениями функции печени или при одновременном применении ингибиторов фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450, который играет ведущую роль в метаболизме
указанных ЛС. Летальные исходы наблюдались при сочетании терфенадина и астемизо-ла с антибиотиками группы макролидов (эритромицин, кларитромицин, тролеандо-мицин), противогрибковыми средствами (ке-токоназол, итраконазол) и хинидином. По данным FDA, в США было зарегистрировано 396 смертей, 39 случаев TdP 145 случаев удлинения интервала QTc и 207 остановок сердца, связанных с приемом терфенадина [6].
Исследования показали, что терфенадин и астемизол ингибируют калиевые каналы в миокарде, что приводит к задержке реполя-ризации желудочков и пролонгированию QT^ Подобные эффекты были обнаружены и у других ЛС, при применении которых наблюдались TdP и внезапные смерти. Механизм развития тяжелых кардиотоксических реакций связывают преимущественно с блокадой гена HERG (human ether a-go-go-related gene), который регулирует ток ионов по калиевым каналам IKr.
Данный риск был по-разному оценен ре-гуляторными органами разных стран. Например, в Великобритании терфенадин и астеми-зол переведены в категорию рецептурных ЛС, а в США оба препарата отозваны с фармацевтического рынка. Этому, в частности, способствовали и результаты специального исследования, проведенного в аптеках Вашингтона. Было показано, что в 16 из 50 аптек, несмотря на предостережения об опасности комбинации этих ЛС, пациентам одновременно выдали терфенадин и эритромицин, даже не предупредив, что сочетанный прием данных ЛС опасен [5-7].
В отношении применения антигистамин-ных препаратов 2 поколения (эбастин, лора-тадин, цетиризин, акривастин, фексофена-дин, мизоластин и др.) дискутируется вопрос, является ли кардиотоксичность групповым свойством всего поколения антигистаминных препаратов или характерна лишь для некоторых ЛС из этой группы. Исследователи сходятся во мнении, что пока этот вопрос изучен недостаточно, тем более, что у некоторых ан-тигистаминных ЛС обнаружена способность блокировать калиевые каналы IKr.
К числу ЛС, отозванных с фармацевтического рынка в связи с развитием TdP относится антибактериальный препарат из группы фторхинолонов грепафлоксацин. Удлинение интервала Q^ в настоящее время
рассматривают как групповое свойство фторхинолонов [8].
Результаты III фазы клинических исследований показали, что СНЯ при применении спарфлоксацина развиваются не чаще, чем при применении препаратов сравнения. Однако уже в первые 8 месяцев после его выхода на фармацевтический рынок Франции ре-гуляторные органы получили 7 сообщений о серьезных кардиотоксических реакциях, включая 3 случая обратимой желудочковой тахикардии и 2 случая внезапной смерти у пациентов с другими факторами риска удлинения ОТс.
Грепафлоксацин и спарфлоксацин способны вступать в фармакодинамические взаимодействия с другими препаратами, удлиняющими ОТс, что может приводить к суммированию эффекта и повышению риска аритмий. В то же время, в отличие от анти-гистаминных средств, для них не характерны фармакокинетические взаимодействия, приводящие к удлинению ОТс. Грепафлоксацин, подобно ципрофлоксацину и ряду других фторхинолонов 2 поколения, может угнетать фермент CYP 1A2 Р450, отвечающий за метаболизм теофиллина, однако не вмешивается в метаболизм препаратов, которые взаимодействуют с ферментом CYP 3A4 [8].
Клинические проявления кардиотоксич-ности также наблюдались при применении левофлоксацина. В специальном исследовании при сравнении ЭКГ 23 пациентов до и после приема левофлоксацина в суточной дозе 500 мг у 4 из них было выявлено удлинение интервала ОТс более чем на 30 мсек, а у 2 — более чем на 60 мсек. Абсолютное удлинение интервала до более 500 мсек наблюдалось у 4 пациентов. У одного из них, получавшего одновременно амиодарон, развилась аритмия TdP [9].
Данные сведения послужили основанием для внесения в инструкцию по медицинскому применению препарата предостережения о возможности возникновения в редких случаях TdP
Кардиотоксичность ципрофлоксацина и других фторхинолонов 2 поколения значительно хуже изучена в специальных исследованиях. Однако об их относительно высокой безопасности можно судить на основании многолетнего опыта широкого применения в медицинской практике. Частота постмаркетинговых сообщений о нежелательных явле-
ниях (НЯ) со стороны сердца составляет при применении ципрофлоксацина 9 на 10 млн назначений, норфлоксацина — 22 на 10 млн [10].
Другой группой антибактериальных средств, способных вызывать удлинение QTe и сердечные аритмии, являются макролиды. Наряду с наличием у них собственной (внутренней) аритмогенной активности, некоторые макролиды являются мощными ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450, в связи с чем риск проявления их кардиоток-сичности значительно повышается вследствие лекарственных взаимодействий.
Являясь мощным ингибитором фермента CYP 3A4, эритромицин нарушает метаболизм и повышает концентрации в крови других препаратов, удлиняющих QT^ например, терфенадина и цизаприда. Взаимодействие эритромицина с диуретиками, истощающими запасы калия, может привести к гипокалие-мии, которая, в свою очередь, является фактором, предрасполагающим к развитию аритмий. Эритромицин может вступать в фармакодинамическое взаимодействие с антиаритмическими препаратами классов 1а и III, что приводит к проявлению суммарного влияния на продолжительность интервала QT^
При применении кларитромицина аритмии по типу TdP развивались как на фоне монотерапии, так и при сочетанном приеме с другими препаратами. Несмотря на то, что кларитромицин несколько уступает эритромицину по ингибирующей активности в отношении фермента CYP 3A4, при его применении сохраняется риск тех же опасных лекарственных взаимодействий, например, с цизапридом. В клинических исследованиях при применении комбинации этих средств отмечалось трехкратное повышение концентраций цизаприда в крови и достоверное удлинение интервала Q^ на 25 мсек. Кларит-ромицин выводится из организма двумя путями. В связи с этим создание в крови концентраций, превышающих терапевтические, может наблюдаться при тяжелых нарушениях функции печени и/или почек.
Азалид азитромицин в отличие от эритромицина и кларитромицина не влияет на ферментную систему цитохрома P450, поэтому более безопасен в отношении лекарственных взаимодействий и кардиотоксичности. Тем не менее, согласно данным FDA, имеется 10 сообщений (на 10 млн назначений) о нежела-
тельных эффектах препарата, связанных с удлинением QTс.
Противогрибковые препараты из группы производных имидазола — кетоконазол, ит-раконазол и флуконазол могут удлинять интервал QTc. Риск развития аритмий при отсутствии факторов, способствующих повышению концентрации производных имидазо-ла в крови, достаточно низкий. Так, при приеме добровольцами кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней наблюдалось удлинение QTc на 5,5 мсек по сравнению с плацебо (р < 0.02).
Все 3 вышеуказанные производные ими-дазола способны ингибировать фермент 3А4, однако итраконазол в этом отношении превосходит по активности кетоконазол, который, в свою очередь активнее флуконазола. Для кетоконазола и, особенно, итраконазола основным фактором риска развития аритмий являются лекарственные взаимодействия. TdP наблюдались на фоне взаимодействия итраконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом и хинидином.
Наиболее часто вызывают удлинение интервала QTс антипсихотические препараты. Смертность вследствие сердечно-сосудистых причин среди лиц, страдающих шизофренией, достоверно превышает таковую среди населения в целом [11]. Возможно, что наиболее труднообъяснимые случаи внезапных смертей у этих больных могут быть следствием желудочковых аритмий, развивающихся на фоне применения антипсихотических препаратов и их комбинаций.
Особенно высоким потенциалом аритмо-генного действия обладают тиоридазин, мезо-ридазон, пимозид, сультоприд, дроперидол и в меньшей степени — галоперидол и хлор-промазин. Пируэтная тахикардия описана также при применении трифлуоперазина, перициклина, прохлорперазина и флуфена-зина [12].
Из антидепрессантов кардиотонический эффект в наибольшей степени проявляют трициклические препараты. Удлинение QTс описано при применении амитриптилина, доксепина, дезипрамина, имипрамина и кло-мипрамина. При лечении тремя последними препаратами наблюдались случаи внезапной смерти [5].
В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение ЛС, что связано с наличием у паци-
ента нескольких заболеваний или с недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие ЛС. По данным Д. С. Бородина [13] более одного ЛС принимает примерно 56 % пациентов в возрасте до 65 лет и 73 % пациентов старше 65 лет. Прием двух ЛС приводил к их взаимодействию у 6 % пациентов. Назначение 5 (или 10) ЛС повышало частоту взаимодействий до 50 (или 100) %.
Совместное применение ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT, а также комбинации этих лекарственных препаратов с ЛС, которые могут влиять на активность изоферментов цитохрома Р450, их ме-таболизирующих, требуют от врача особого внимания при назначении [5, 14-16].
По данным обсервационного проспективного исследования [17], ЛС, способные увеличивать длительность интервала QT, назначаются в 2,9 % случаев, при этом одновремен-
ное назначение нескольких таких ЛС отмечалось у 18,6 % больных. У пациентов, находившихся на лечении в отделениях интенсивной терапии, удлинение интервала QT наблюдалось в 24 % случаев, в 6 % случаев развивалась пируэтная тахикардия (TdP). Факторами риска увеличения длительности QT были женский пол, назначение удлиняющих интервал QT ЛП, гипокалиемия, гипокальцие-мия, гипергликемия, высокий уровень креа-тинина, гипотиреоз и инсульт в анамнезе, а также возраст старше 65 лет.
Нами был проведен обзор данных о клинически значимых взаимодействиях ЛС (табл. 1), с вероятным и условным риском развития TdP которые метаболизируются СУР3А4 [3, 14, 19].
Амиодарон может вызывать различные нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными препаратами.
Таблица 1. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с вероятным и условным риском развития пируэтной тахикардии, которые метаболизируются СУР3А4.
Исрадипин Доласетрон Итраконазол
Ранолазин Гидроксизин Ивабрадин
Амиодарон Амиодарон Бепридил Эсциталопрам
Дизопирамид Анагрелид Ранолазин Флуоксетин
Дофетилид Хинидин Дизопирамид Сертралин
Дронедарон Дизопирамид Дофетилид Амитриптилин
Ибутилид Дофетилид Дронедарон Кломипрамин
Хинидин Доласетрон Флекаинид Дезипрамин
Соталол Дронедарон Ибутилид Доксепин
Ивабрадин Гатифлоксацин Прокаинамид Имипрамин
Бепридил Ибутилид Хинидин Нортриптилин
Кларитромицин Ивабрадин Соталол Тримипрамин
Эритромицин Моксифлоксацин Азитромицин Доласетрон
Моксифлоксацин Соталол Бедаквилин Гранисетрон
Телитромицин Спарфлоксацин Ципрофлоксацин Ондансетрон
Циталопрам Кларитромицин Флуконазол
Доластетрон Эритромицин Итраконазол
Флуконазол Гатифлоксацин Кетоконазол
Итраконазол Гемифлоксацин Пентамидин
Кетоконазол Левофлоксацин Позаконазол
Позаконазол Моксифлоксацин Вориконазол
Вориконазол Норфлоксацин Астемизол
Дифенгидрамин Спарфлоксацин Гидроксизин
Эфедрин Телеванцин Терфенадин
Псевдоэфедрин Телитромицин Пробукол
Анагрелид Тразодон Эфедрин
Венлафаксин Псевдоэфедрин
Циталопрам
Не следует назначать комбинацию амио-дарона с ивабрадином [3]. Из-за брадикар-дических эффектов, риск удлинения интервала QT и развития TdP может увеличиться, при применении ивабрадина с препаратами, которые удлиняют интервал QT. В клинических исследованиях, уровень брадикардии при применении ивабрадина с ЛС, которое удлиняет интервал QT был 6,0 %, против 1,3 %, когда ивабрадин применялся с плацебо. Такой же эффект ивабрадина был в комбинации с соталолом, флуконазолом, ти-занидином.
Не следует назначать совместно амиода-рон с соталолом, а также антиаритмическими ЛС класса IA (дизопирамид, хинидин, про-каинамид) и класса III (амиодарон, дофети-лид, соталол), так как они могут вызвать дозазависимое удлинение интервала QT. В случае необходимости назначения сотало-ла, необходимо отменить другие антиаритмические препараты, и сделать перерыв в лечении, который должен составлять не менее 2-3 периодов TS последних. После отмены амиодарона соталол можно применять только при нормальном значении интервала QT. В случае удлинения интервала QT более 550 мс прием соталола необходимо прекратить. Комбинацию соталола и амитриптили-на не следует назначать, т.к. оба ЛС удлиняют интервал QT.
Амиодарон может вызвать дозазависимое удлинение интервала QT. Взаимодействие диуретических ЛС (фуросемид, гидро-хлортиазид, индапамид, торасемид) с амиода-роном может привести к гипокалиемии, которая является фактором, предрасполагающим к развитию аритмий.
Амитриптилин метаболизируется изо-ферментом CYP2D6P450, кроме того, в метаболизме амитриптилина участвуют изофер-менты CYP2D19 и CYP3A. Изофермент CYP2D6 может ингибироваться амиодаро-ном. Амиодарон может угнетать метаболизм амитриптилина и значительно повышать его концентрацию в плазме крови, что также может привести к удлинению интервала QT. Повышает концентрацию амитриптилина в плазме крови также и флуконазол.
Взаимодействие амиодарона с азольны-ми противогрибковыми препаратами может значительно увеличить его концентрацию в плазме крови. Предполагаемый механизм такого взаимодействия — азольное ингибирова-
ние СУР 3А4 — изофермента, отвечающего за метаболическое выведение амиодарона.
Основные механизмы взаимодействий ЛС связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при взаимодействии ЛС на уровне метаболизма с участием цитохромов Р-450, что приводит к изменению концентрации лекарственного средства в области мишеней и/или рецепторов.
СУР3А4 является одним из представителей большой группы ферментов цитохрома Р450, катализирует реакцию сульфоксилиро-вания, приводящую к образованию сульфо-группы. Хотя активность СУР3А4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение СУР3А4 на апикальных мембранах энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитах облегчает его влияние на метаболизм ЛС при первичном прохождении через печень.
Комбинированное применение ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала ОТ, а также комбинации этих лекарственных препаратов с ЛС, которые могут влиять на активность метаболизирующих их изоферментов цитохрома Р450, требуют от врача особой осторожности.
С целью повышения безопасности фармакотерапии не следует применять одновременно препараты, удлиняющие интервал ОТ и лекарственные комбинации, в которых можно прогнозировать удлинение интервала ОТ в результате изменения метаболизма одного из ЛС. Необходимо выбирать ЛС со схожим фармакодинамическим эффектом, но не оказывающих влияния на длительность интервала ОТ.
Таким образом, при назначении ЛС, необходимо помнить о возможности увеличения риска смерти пациентов с учетом возрастания вероятности развития TdP и контролировать длительность интервала ОТ [19].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализ имеющихся к настоящему времени данных позволяет считать, что удлинение ОТс является достаточно широко распространенной НР ЛС из разных фармакотерапевти-ческих групп. Нередко врачи не имеют достаточно необходимых сведений о ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала ОТ. Отсутствие такой информации
часто не дает возможности установить причинно-следственную связь между применением ЛС и HP. В клинической практике совместно применяют ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT. Опасность таких комбинаций может быть усилена при наличии потенциальной возможности взаимодействия ЛС между собой на уровне метаболизма. Вероятность удлинения интервала QT увеличивается при назначении ЛС с вероятным и условным риском его удлинения у женщин, у больных с гипокалиемией, гипо-кальциемией, гипергликемией, высоким уровнем креатинина, при гипотиреозе и инсульте в анамнезе, а также у больных старше 65 лет.
Для профилактики такого рода осложнений врачи должны учитывать потенциальные риски, связанные с влиянием ЛП на интервал QT. При развитии у пациента во время лечения TdP вызвавший ее препарат должен быть отменен и заменен на другой. Если замена невозможна, то необходимо провести очень тщательный индивидуальный подбор дозы. Пациенты, получающие комбинации ЛС, влияющие на длительность интервала QT, должны быть предупреждены о необходимости оперативно сообщать лечащему врачу о любых симптомах, которые могут быть проявлениями TdP С целью выявления бессимптомного удлинения интервала QT > 500 мс необходимо регулярно проводить электрокардиографическое обследование [20]. В дальнейшем пациенту должно быть рекомендовано не принимать ЛС, влияющих на продолжительность QT интервала.
Прогнозирование удлинения интервала QT в результате взаимодействия ЛС на уровне метаболизма при назначении комбинированной терапии, своевременная оценка продолжительности корригированного интервала QT с первых дней терапии, а также своевременное выявление индивидуального и семейного анамнеза синкопальных состояний позволят повысить безопасность фармакотерапии при применении ЛС с вероятным и условным риском удлинения данного интервала.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кэмм АДж, Люшер ТФ, Серруис ПВ. Болезни
сердца и сосудов. М.: «Издательская группа» Гэ-
отар-Медиа»; 2011.
2. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L. et al. The Jer-
vel and LangeNielsen Sundrome: natural history,
molecular basis and clinical putcome. Circulation 2006; 113: 783-790.
3. Combined List of Drugs that Prolong QT and / or cause Torsades de Pointes (TdP). Доступно на: https://www.crediblemeds.org.
4. Лиманкина ИН. Вопросы кардиоаритмологу. Синдром удлиненного QT. [Интернет]. 2017 [дата обращения 14.02.2017]. Доступно на: http://medlinks.ru.
5. Ушкалова ЕА. Лекарственные средства и интервал QT. Фарматека 2001; (7): 45-53.
6. Dresser GK, Spence JD, Bailey DG. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P-450 3A4 inhibition. Clin. Pharmacokinet. 2000; 38(1): 41-57.
7. Marinucci P Grapefruit juice is source of potentially life threatening adverse drug reactions. Br. Med J. 2001; 322: 46.
8. Iannini P Prolongation of QT interval is probably a class effect of fluoroquinolones. Br. Med. J. 2001; 244: 22.
9. Iannini PB, Circiumaru I, Byazrova E, Doddamani S, Kramer H, QTc prolongation associated with le-vofloxacin. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobiol Agents and Chemotherapy, Toronto.
10. Qwens RC. Risk assessment for antimicrobial agent induced QTc interval prolongation and torsades de points. Pharmacotherapy 2001; 21: 310-9.
11. Gury C, Canceil O, Iaria P Antipsychotic drugs and cardiovascular safety: current studies of prolonged QT interval and risk of ventricular arrhythmia. Encephale 2000; 26: 62-72.
12. Лиманкина ИН. Синдром удлиненного интервала QT и проблемы безопасности психофармакотерапии. Вестник аритмологии 2008; 52: 66-71.
13. Бордин ДС. Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Con-silium Medicum 2010; 12; 8.
14. Синдром удлиненного интервала QT. Симптомы и признаки. Доступно на: http://www.medmoon.ru/ bolezni/bol43l.html.
15. Романов Б. К. Кальциевая регуляция активности лизосомальных ферментов миокарда. Биомедицинская химия 2005; 51(6): 634-642.
16. Арсентьева РХ. Синдром удлиненного интервала QT. Вестник современной клинической медицины 2012; 5(3): 72-3.
17. Pickham D, Helfenbein E, Shinn JA, Chan G, Funk M, Weinacker A, et al. High prevalence of corrected QT interval prolongation in acutely ill patients is associated with mortality: Results of the QT in Practice (QTIP) Study. Critical Care Medicine 2012; 2(40): 394-9.
18. Ших ЕВ, Исмагилов АД, Сизова ЖМ, Демидова ОА. Безопасность комбинированной фармакотерапии у пациентов пожилого возраста. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения 2017; 7(1): 47-54.
19. Mizusawa Y, Wilde AA. QT Prolongation and Mortality in Hospital Settings: Identifying Patients at High Risk. Mayo Clin Proc. 2013; 88(4): 309-11.
20. Фурман НВ, Шматова СС. Клиническое значение удлинения интервалов QT и QTc на фоне приема лекарственных препаратов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013; 9(3): 311-5.
ОБ АВТОРАХ
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2.
Демидова Ольга Александровна. Научный сотрудник отдела взаимодействия лекарственных средств и рациональной фармакотерапии Центра клинической фармакологии, канд. фарм. наук.
Ших Евгения Валерьевна. Ведущий научный сотрудник Центра клинической фармакологии, д-р. мед. наук, профессор.
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет). Российская Федерация, 119991, Москва, Трубецкая улица, д. 8, стр. 2.
Исмагилов Артур Дамирович. Аспирант кафедры медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии.
Сизова Жанна Михайловна. Заведующая кафедры медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии, д-р. мед. наук, профессор.
АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ
Демидова Ольга Александровна; [email protected]
CLINICAL-PHARMACOLOGICAL ASPECTS
OF THE SAFE USE OF MEDICINES, CAUSING PROLONGATION OF QT INTERVAL
O. A. Demidova1, E. V Shikh1,2, A. D. Ismagilov2, Zh. M. Sizova2
1 Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation Petrovsky boulevard 8, bld. 2, Moscow 127051, Russian Federation 2 Federal State Autonomous Budgetary Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Trubetskaya street 8, bld. 2, Moscow 119991, Russian Federation
Abstract: Specific aspects of manifestation of prolonged QT syndrome, developed during the use of drugs belonging to different pharmacological groups are discussed. It analyses data on dangerous combinations of drugs that prolong the QT interval. The combination of drugs with the possible and conditional risk of QT interval prolongation and other drugs, which can influence the activity of metabolizing isoenzymes cytochrome P450, require special care from physicians, especially in elderly patients. Taking into account the possibilities of QT prolongation due to drug interactions it is recommended to avoid the use of potentially unsafe drug combinations.
Key words: the long QT syndrome; ventricular arrhythmias; drug interactions.
For citation: Demidova OA, Shikh EV, Ismagilov AD, Sizova ZhM. Clinical-pharmacological aspects of the safe use of medicines, causing prolongation of QT interval. Safety and Risk of Pharmacotherapy 2017; 5(3): 117-125.
REFERENCES
1. Kamm AJ, Lusher TF, Serruis PV Cardiovascular disease. M.: Geotar-Media; 2011.
2. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L. et al. The Jer-vel and Lange Nielsen Sundrome: natural history, molecular basis and clinical putcome. Circulation 2006; 113: 783-790.
3. Combined List of Drugs that Prolong QT and/or cause Torsades de Pointes (TdP). Available from: https://www.crediblemeds.org.
4. Limankina IN. Voprosy kardioaritmologu. Sindrom udlinennogo QT. [Internet]. 2017 [cited 2017 Feb 14]. Available from : http://medlinks.ru (in Russian).
5. Ushkalova EA. Medicines and QT interval. Farma-teka 2001; (7): 45-53 (in Russian).
6. Dresser GK, Spence JD, Bailey DG. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P-450 3A4 inhibition. Clin. Pharmacokinet. 2000; 38(1): 41-57.
7. Marinucci P Grapefruit juice is source of potentially life threatening adverse drug reactions. Br. Med J. 2001; 322: 46.
8. Iannini P Prolongation of QT interval is probably a class effect of fluoroquinolones. Br. Med. J. 2001; 244: 22.
9. Iannini PB, Circiumaru I, Byazrova E, Doddamani S, Kramer H, QTc prolongation associated with le-vofloxacin. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobiol Agents and Chemotherapy, Toronto.
10. Qwens RC. Risk assessment for antimicrobial agent induced QTc interval prolongation and torsades de points. Pharmacotherapy 2001; 21: 310-9.
11. Gury C, Canceil O, Iaria P Antipsychotic drugs and cardiovascular safety: current studies of prolonged QT interval and risk of ventricular arrhythmia. Encephale 2000; 26: 62-72.
12. Limankina IN. Long QT Syndrome and safety problems of psychophamacotherapy. Vestnik aritmologii 2008; 52: 66-71 (in Russian).
13. Bordin DS. Safety of treatment as a criterion for choosing a proton pump inhibitor for a patient with gastroesophageal reflux disease. Consilium Medi-cum 2010; 12; 8 (in Russian).
14. Long QT Syndrome. Symptoms and signs. Available from: http://www.medmoon.ru/bolezni/bol43l.html (in Russian).
15. Romanov B. K. Kal'tsievaya regulyatsiya aktivnosti lizosomal'nykh fermentov miokarda. Biomedical chemistry 2005; 51(6): 634-642 (in Russian).
16. Arsentieva RH. Long QT syndrome. Vestnik sovre-mennoy klinicheskoy meditsiny 2012; 5(3): 72-3 (in Russian).
17. Pickham D, Helfenbein E, Shinn JA, Chan G, Funk M, Weinacker A, et al. High prevalence of corrected QT interval prolongation in acutely ill patients is associated with mortality: Results of the QT in Practice (QTIP) Study. Critical Care Medicine 2012; 2(40): 394-9.
18. Shikh EV Ismagilov AD, Sizova ZhM, Demidova OA, Safety of combination pharmacotherapy in elderly patients. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2017; 7(1), 47-54 (in Russian).
19. Mizusawa Y, Wilde AA. QT Prolongation and Mortality in Hospital Settings: Identifying Patients at High Risk. Mayo Clin Proc. 2013; 88(4): 309-11.
20. Furman NV Shmatova SS. Clinical significiance of drug-induced intervals QT and QTc prolongation. Ratcionalnaya farmakoterapiya v kardologii 2013; 9(3): 311-5 (in Russian).
AUTHORS
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Petrovsky boulevard 8, bld. 2, Moscow 127051, Russian Federation.
Demidova OA. Research associate of the Department of Drug Interactions and Rational Pharmocotherapy of the Clinical Pharmacology Centre. PhD.
Shikh EV. Leading research associate of the Clinical Pharmacology Centre. Doctor of Medical Sciences, professor.
Federal State Autonomous Budgetary Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Trubetskaya street 8, bld. 2, Moscow 119991, Russian Federation.
Ismagilov AD. Postgraduate of the Department of Medical and Social Expertise, emergency and outpatient therapy
Sizova ZhM. Head of the Department of Medical and Social Expertise, emergency and outpatient therapy. Doctor of Medical Sciences, professor.
CONTACT E-MAIL
Demidova OA; [email protected]
