CC BY
378
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 615.2/.3.015.4
Ших Е.В.1, Исмагилов А.Д.2, Дорофеева М.Н.2, Сизова Ж.М.2
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, УДЛИНЯЮЩИХ ИНТЕРВАЛ QT
1Кафедра пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии лечебного факультета ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия; 2Кафедра медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии ИПО ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия
Удлинение интервала QTявляется предиктором фатальных нарушений сердечного ритма и внезапной смерти. В клинической практике лекарственные средства (ЛС) с вероятным и условным риском удлинения интервала QT комбинируют. Опасность такой комбинации может быть усилена при наличии потенциальной возможности взаимодействия ЛС между собой на уровне метаболизма. Комбинации ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT, а также комбинации этих лекарственных препаратов с ЛС, которые могут влиять на активность метаболизирующих их изоферментов цитохрома P-450, требуют от врача особой осторожности. Возможность прогнозирования удлинения интервала QT в результате взаимодействия ЛС на уровне метаболизма при назначении комбинированной терапии позволят повысить безопасность фармакотерапии при применении ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала.
Ключевые слова: безопасность; интервал QT; желудочковые нарушения сердечного ритма; внезапная смерть; взаимодействие лекарственных средств.
Для цитирования: Ших Е.В., Исмагилов А.Д., Дорофеева М.Н., Сизова Ж.М. Современные аспекты безопасности применения лекарственных средств, удлиняющих интервал QT. Анестезиология и реаниматология. 2016; 61(5): 386-390. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0201-7563-2016-61-5-386-390
Shikh E.V.1, IsmagilovA.D2, Dorofeeva M.N.2, Sizova Zh.M.2
MODERN ASPECTS OF THE SAFE USE OF EXTENSION QT INTERVAL MEDICINES
Departament of internal diseases propaedeutics and clinical pharmacology of medical faculty ofI.M.Sechenov First Moscow State Medical University,, 119991, Moscow, Russia; 2Departament of medico-social examination, emergency and outpatient therapy of Professional education institute of IM.Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russia
Prolongation ofQT interval is a predictor of fatal cardiac arrhythmias and sudden death. In clinical practice, medicines with possible and conditional risk of QT prolongation are combine. The danger of such interactions could be enhanced if medicines interact themselves at metabolic rate. The interaction of drugs with possible and conditional risk of QT prolongation and interaction of these drugs with drugs that can influence the metabolic activity of cytochrome P450 isoenzymes require specific attention from physicians. Predictability of QT prolongation by drug-drug interactions at metabolic rate in drug administration will increase the safety ofpharmacotherapy of drugs with possible and conditional risk of QT prolongation. Keywords: safety; QT interval; ventricular arrhythmia; sudden death; drug-drug interactions.
For citation: Shikh E.V., Ismagilov A.D., Dorofeeva M.N., Sizova Zh.M. Modern aspects of the safe use of extension QT interval medicines.
Anesteziologiya i reanimatologiya (Russian journal of Anаеsthesiology andReanimatology) 2016; 61 (5): 386-390. (In Russ.). DOI: http://
dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2016-61-5-386-390
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received: 20.05.2016
Accepted: 25.05.2016
В последнее время пристальное внимание в клинической кардиологии отводится проблеме удлинения интервала QT как фактора риска угрожающих жизни полиморфных желудочковых тахикардий. Синдром удлиненного интервала QT - увеличение интервала QT, превышающего норму, проявляется эпизодами потери сознания и нередко заканчивается фибрилляцией желудочков, являющихся непосредственной причиной внезапной смерти.
Для корреспонденции:
Исмагилов Артур Дамирович, кафедра медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии ИПО ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Е-mail: [email protected] For correspondence:
Artur Ismagilov, Department of medico-social examination, emergency and outpatient therapy of Professional education institute of I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. E-mail: [email protected]
386
Интервал QT меняется в зависимости от ЧСС. Для нивелирования влияния ЧСС на QT, правильнее пользоваться корригированным интервалом QT - QTc, который рассчитывается по формуле Базетта: QTc(B) = QT •
между соседними зубцами R на ЭКГ (в с). Удлинение интервала QT диагностируют в случае, если длительность QTc превышает 0,44 с.
Различают врожденные и приобретенные формы синдрома удлинения интервала QT [1]. Врожденные формы синдрома удлинения интервала QT становятся одной из причин смерти детей. Смертность при нелеченых врожденных формах данного синдрома достигает 75%, при этом 20% детей умирают в течение года после первой потери сознания и около 50% в первое 10-летие жизни. Врожденный синдром удлинения интервала QT генетически детерминирован, в процесс вовлечены как минимум 5 различных локусов хромосом.
Приобретенное удлинение QT-интервала может возникнуть при атеросклеротическом или постинфарктном кардиосклерозе, кардиомиопатии, на фоне и после перенесенного миокардита.
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2016; 61(5)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2016-61-5-386-390
Обзорная статья
Увеличение дисперсии интервала QT (более 47 мс) также может являться предиктором развития аритмогенных синкопальных состояний у больных с аортальными пороками сердца. Удлинение интервала QT может наблюдаться и при синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, хронической цереброваскулярной недостаточности и опухоли головного мозга, нарушениях электролитного баланса.
Наиболее частой причиной удлинения интервала QT является влияние лекарственных средств (ЛС). Перечень ЛС, которые приводят к риску удлинения интервала QT и сердечным аритмиям, постоянно обновляется на интернет ресурсе (http://crediblemeds.org), информация публикуется на веб-сайтах CredibleMeds® и QTdrugs.
Различают 4 категории ЛС с риском развития синдрома удлиненного интервала QT [2]:
1. ЛС с доказанным риском развития пируэтной тахикардии -ЛС, которые вызывают потенциально опасные желудочковые аритмии, torsades de pointes (TdP) у некоторых людей. Такие ЛС не должны приниматься без согласования с лечащим врачом.
2. ЛС с вероятным риском развития пируэтной тахикардии. Сюда относятся ЛС, которые удлиняют интервал QT на ЭКГ, однако на настоящий момент нет четких данных о том, что данная группа препаратов вызывает пируэтную тахикардию. Организация CredibleMeds® регулярно следит за данными ЛС, оценивая риск развития пируэтной тахикардии. В инструкциях по применению ЛС не рекомендуется использовать два или более ЛС из данной категории одновременно, так как в комбинации они могут привести к пируэтной тахикардии.
3. ЛС с условным риском развития пируэтной тахикардии. К таким ЛС относятся препараты, прием которых сопряжен с риском развития пируэтной тахикардии или значительным удлинением интервала QT в определенных случаях, например при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, передозировке или комбинированном приеме ЛС этой группы.
4. ЛС, прием которых следует избегать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT. В этот список включены ЛС, прием которых нежелателен у больных с диагностированным или предположительным врожденным синдромом удлиненного интервала QT. В этот перечень ЛС включены препараты, обладающие адренергическими свойствами, которые могут быть опасны для пациентов с данным синдромом [2]. Пациенты с врожденным удлиненным интервалом QT должны неукоснительно соблюдать рекомендации врача, а лечащий врач должен знать полный анамнез своего пациента.
Женщины подвержены большему риску, чем мужчины, для развития медикаментозного удлинения QT и пируэтной тахикардии (TdP). Крупное международное исследование SWORD выявило женский пол как основной фактор риска, связанный с повышенным риском аритмической смерти после инфаркта миокарда. Результаты обзора литературы и база неблагоприятных событий FDA показали, что у женщин более часто, чем у мужчин, развиваются TdP после приема различных ЛС, таких как антигистамин-ные препараты (терфенадин), антибиотики (эритромицин), противомалярийные препараты (галофантрин), антиаритмические препараты (хинидин, D-соталол), нейролептики и другие ЛС. Механизмы, объясняющие предрасположенность женщин к ЛС, удлиняющим интервал QT и провоцирующим TdP, неизвестны [3].
В настоящее время показано, что удлинение QT и связанные с ним фатальные аритмии могут быть вызваны ЛС и из других фармакологических групп. Так, в конце 80-х - начале 90-х годов начали поступать сообщения о внезапных смертях при применении антигистаминных ЛС 2-го поколения терфенадина и астеми-зола. Эти тяжелейшие побочные реакции развивались преимущественно при передозировке у больных с врожденным удлинением QT, нарушениями функции печени или одновременном применении ингибиторов фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р-450, который играет ведущую роль в метаболизме указанных ЛС. Летальные исходы наблюдались при сочетании терфенадина и астемизола с антибиотиками группы макролидов (эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин), противогрибковыми средствами (кетоконазол, итраконазол) и хинидином. По данным FDA, в США было зарегистрировано 396 смертей, 39 случаев TdP, 145 случаев удлинения интервала QTc и 207 остановок сердца, связанных с приемом терфенадина.
Исследования показали, что терфенадин и астемизол инги-бируют калиевые каналы в миокарде, что приводит к задержке реполяризации желудочков и пролонгированию QTc. Подобные эффекты были обнаружены и у других ЛС, при применении которых наблюдались TdP и внезапные смерти. Механизм развития тя-
желых кардиотоксических реакций связывают преимущественно с блокадой гена HERG (human ether a-go-go-related gene), который регулирует ток ионов по калиевым каналам IKr.
Данный риск был по-разному оценен регуляторными органами разных стран. Например, в Великобритании терфенадин и астемизол переведены в категорию рецептурных ЛС, а в США оба препарата отозваны с фармацевтического рынка. Этому, в частности, способствовали и результаты специального исследования, проведенного в аптеках Вашингтона. Было показало, что в 16 из 50 аптек, несмотря на предостережения об опасности комбинации этих ЛС, одному и тому же пациенту одновременно выдали тер-фенадин и эритромицин, даже не предупредив его, что сочетан-ный прием данных ЛС опасен [4-6].
В отношении применения антигистаминных препаратов 2-го поколения (эбастин, лоратадин, цетиризин, акривастин, фексо-фенадин, мизоластин и др.) дискутируется вопрос, является ли кардиотоксичность групповым свойством всего поколения или присуща лишь отдельным его представителям. Исследователи сходятся во мнении, что пока этот вопрос изучен недостаточно, тем более, что у некоторых антигистаминных ЛС обнаружена способность блокировать калиевые каналы IKr.
К числу мощных ингибиторов этих каналов (IC50 < 1 мкМ) относится и прокинетическое средство цизаприд. В 2000 г. в связи с тяжелыми нарушениями сердечного ритма, в том числе с летальными исходами, препарат отозван с фармацевтического рынка США, Канады и Великобритании. Примерно за 7 лет широкого медицинского применения цизаприда в США зарегистрировано более 350 спонтанных сообщений о нарушениях сердечного ритма, в том числе 103 сообщения о летальных исходах.
К числу ЛС, отозванных с фармацевтического рынка вследствие нежелательного влияния на интервал QTc, относится также антибактериальный препарат из группы фторхинолонов грепаф-локсацин. Удлинение интервала QT, в настоящее время рассматривают как групповое свойство фторхинолонов [7].
Результаты III фазы клинических испытаний показали, что серьезные нежелательные явления спарфлоксацина развиваются не чаще, чем при применении препаратов сравнения. Однако уже в первые 8 мес после его выхода на фармацевтический рынок Франции регуляторные органы получили 7 сообщений о серьезных кардиотоксических реакциях, включая 3 случая обратимой желудочковой тахикардии и 2 случая внезапной смерти у пациентов с другими факторами риска удлинения QT.
Грепафлоксацин и спарфлоксацин способны вступать в фар-макодинамические взаимодействия с другими препаратами, удлиняющими QT, что может приводить к суммированию эффекта и повышению риска аритмий. В то же время в отличие от антиги-стаминных средств для них не характерны фармакокинетические взаимодействия, приводящие к удлинению QT Грепафлоксацин, подобно ципрофлоксацину и ряду других фторхинолонов 2-го поколения, может угнетать фермент CYP 1A2 ферментной системы цитохрома Р-450, отвечающий за метаболизм теофиллина, однако не вмешивается в метаболизм препаратов, которые взаимодействуют с ферментом CYP 3A4.
Клинические проявления кардиотоксичности также наблюдались при применении левофлоксацина. В специальном исследовании при сравнении ЭКГ 23 пациентов до и после приема левоф-локсацина в суточной дозе 500 мг у 4 из них выявлено удлинение интервала QTc более чем на 30 мс, а у 2 - более чем на 60 мс. Абсолютное удлинение интервала до более 500 мс наблюдалось у 4 пациентов. У одного из них, получавшего одновременно амио-дарон, развилась аритмия TdP [8].
Имеющиеся сведения послужили основанием для внесения в маркировку препарата предостережения о редких случаях TdP.
Кардиотоксичность ципрофлоксацина и других фторхиноло-нов 2-го поколения значительно хуже изучена в специальных исследованиях. Однако об их относительно высокой безопасности в этом отношении можно судить на основании многолетнего опыта широкого медицинского применения. Частота постмаркетинговых сообщений о нежелательных явлениях со стороны сердца при применении ципрофлоксацина составляет 9 на 10 млн назначений, норфлоксацина - 22 на 10 млн [9].
Другой группой антибактериальных средств, способных вызывать удлинение QT и сердечные аритмии, являются макролиды. Наряду с наличием у них собственной (внутренней) аритмо-генной активности, некоторые макролиды являются мощными ингибиторами ферментов системы цитохрома Р-450, в связи с чем риск проявления их кардиотоксичности значительно повышается вследствие лекарственных взаимодействий.
387
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2016; 61(5)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2016-61-5-386-390 Review article
Являясь мощным ингибитором фермента CYP 3A4, эритромицин нарушает метаболизм и повышает концентрации в крови других препаратов, удлиняющих QT,, например терфенадина и цизаприда. Взаимодействие эритромицина с диуретиками, истощающими запасы калия, может привести к гипокалиемии, которая в свою очередь является фактором, предрасполагающим к развитию аритмий. Он может вступать в фармакодинамическое взаимодействие с антиаритмическими препаратами классов 1а и III, что приводит к проявлению суммарного влияния на продолжительность интервала QT [8].
При применении кларитромицина аритмии по типу TdP развивались как на фоне монотерапии, так и при сочетанном приеме с другими препаратами. Хотя кларитромицин несколько уступает эритромицину по ингибирующей активности в отношении фермента 3A4, при его применении сохраняется риск тех же опасных лекарственных взаимодействий, например с цизапридом. В клинических исследованиях при введении комбинации этих средств отмечалось 3-кратное повышение концентраций цизаприда в крови и достоверное удлинение интервала QT на 25 мс. Кларитромицин имеет двойной путь выведения из организма, поэтому создание в крови концентраций, превышающих терапевтические, может наблюдаться при тяжелых нарушениях функции печени и/или почек.
Азалид азитромицин в отличие от эритромицина и клари-тромицина не влияет на ферментную систему цитохрома P-450, поэтому более безопасен в отношении лекарственных взаимодействий и кардиотоксичности. Тем не менее, согласно данным FDA, имеются 10 сообщений (на 10 млн назначений) о нежелательных эффектах препарата, связанных с удлинением QT,.
Интервал QTc могут удлинять противогрибковые препараты из группы производных имидазола - кетоконазол, итраконазол и флуконазол. Риск развития аритмий при отсутствии факторов, способствующих повышению концентрации производных имида-зола в крови, достаточно низкий. Так, при приеме добровольцами кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней наблюдалось удлинение QTc на 5,5 мс по сравнению с плацебо (p < 0,02).
Все 3 вышеуказанные производные имидазола способны ин-гибировать фермент 3A4, однако итраконазол превосходит по активности кетоконазол, который в свою очередь активнее флу-коназола. Для кетоконазола и особенно итраконазола основным фактором риска развития аритмий являются лекарственные взаимодействия. TdP наблюдались на фоне взаимодействия итрако-назола с терфенадином, астемизолом, цизапридом и хинидином.
К фармакотерапевтическим группам, представители которых наиболее часто вызывают удлинение интервала QTc, относятся антипсихотические препараты. Смертность вследствие сердечно-сосудистых причин среди лиц, страдающих шизофренией, достоверно превышает таковую среди населения в целом [10]. Возможно, что наиболее труднообъяснимые внезапные смерти у этих больных могут быть следствием желудочковых аритмий, развивающихся на фоне применения антипсихотических препаратов.
Особенно высоким потенциалом аритмогенного действия обладают тиоридазин, мезоридазон, пимозид, сультоприд, дроперидол и в меньшей степени галоперидол и хлорпромазин. TdP описана также при применении трифлуоперазина, перициклина, прохлорпера-зина и флуфеназина. К числу средств с выраженной кардиотоксич-ностью относятся трициклические антидепрессанты. Удлинение QT описано при применении амитриптилина, доксепина, дезипра-мина, имипрамина и кломипрамина. При лечении тремя последними препаратами наблюдались случаи внезапной смерти [4].
Список препаратов, приводящих к удлинению QT и/или развитию TdP, постоянно растет. Исследование ДНК пациента с исходно нормальной продолжительностью интервала QT, у которого после приема триметоприм/сульфаметоксазола зарегистрировано его удлинение до более чем 600 мс, позволило выявить полиморфизм одного нуклеотида (SNP) в гене MiRP1. SNP встречается у 1-2% населения и может быть причиной избирательной чувствительности некоторых пациентов к эффектам определенных ЛС [4].
Комбинации лекарственных средств, удлиняющие интервал QT
В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение ЛС, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие ЛС. Более одного ЛС принимает примерно 56% пациентов в возрасте до 65 лет и 73% пациентов старше 65 лет. Прием двух ЛС приводит к их взаимодействию у 6% пациентов.
388
Назначение 5 (или 10) ЛС повышает частоту взаимодействий до 50 (или 100)% [11].
Потенциально опасные комбинации лекарств являются серьезной клинической проблемой. Имеются данные, что от 17 до 23% назначаемых врачами комбинаций лекарств являются потенциально опасными. Только в США из-за непредусмотренного взаимодействия лекарств умирает 48 тыс. больных в год [11].
Нами проанализированы опасные комбинации ЛС, которые удлиняют интервал QT. Все перечисленные препараты состоят в списке ЛС, которые могут привести к удлинению интервала QT, по данным организации AZCERT интернет-ресурса crediblemeds.org. [2]
Амиодарон может вызывать различные побочные реакции при взаимодействии с другими лекарственными препаратами.
По данным Drug Interaction Checker интернет-ресурса www. drugs.com, не следует назначать комбинацию амиодарона с ива-брадином. Из-за брадикардических эффектов риск удлинения интервала QT и развития пируэтной тахикардии может увеличиться, когда ивабрадин применяется с препаратами, которые удлиняют интервал QT. В клинических исследованиях, уровень брадикар-дии при применении ивабрадина с ЛС, которое удлиняет интервал QT был 6% против 1,3%, когда ивабрадин применялся с плацебо. Такой же эффект ивабрадина в комбинации с соталолом, флукона-золом, тизанидином.
Также не следует назначать совместно амиодарон с сотало-лом, поскольку антиаритмические ЛС класса IA (дизопирамид, хинидин, прокаинамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, со-талол) могут вызывать дозозависимое удлинение интервала QT. В случае необходимости назначения соталола, необходимо отменить другие антиаритмические препараты, и сделать перерыв в лечении, который должен составлять не менее 2-3 периодов T 2 последних. После отмены амиодарона соталол можно применять только при нормальном значении интервала QT. В случае удлинения интервала QT более 550 мс прием соталола прекращают. Комбинацию соталола и амитриптилина не следует назначать, так как оба ЛС удлиняют интервал QT.
Взаимодействие амиодарона с диуретическими препаратами (фуросемид, гидрохлортиазид, индапамид, торасемид). Амио-дарон может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT. Взаимодействие вышеперечисленных препаратов может привести к гипокалиемии, которые повышают риск развития желудочковой аритмии и пируэтной тахикардии из-за дополнительного аритмогенного потенциала.
По данным Регистра ЛС, одновременный прием амиодарона и тизанидина может привести к удлинению интервала QT. Амио-дарон является ингибитором CYP1A2, а тизанидин - субстратом изофермента цитохрома P-450, что приводит к повышению концентрации и фармакологического эффекта тизанидина, которое в свою очередь приводит к удлинению интервала QT.
Комбинация амиодарона с амитриптилином. Амитрипти-лин метаболизируется изоферментом CYP2D6 цитохрома P-450. Кроме того, в метаболизме амитриптилина участвуют изофермен-ты CYP2D19 и CYP3A. Изофермент CYP2D6 может ингибиро-ваться амиодароном. Амиодарон может угнетать метаболизм ами-триптилина и значительно повышать его концентрацию в плазме крови, которое также может привести к удлинению интервала QT. Повышает концентрацию амитриптилина в плазме крови также и флуконазол.
Взаимодействие амиодарона с азольными противогрибковыми препаратами может значительно увеличить его концентрацию в плазме крови. Предполагаемый механизм такого взаимодействия - азольное ингибирование CYP 3А4-изофермента, отвечающего за метаболическое выведение амиодарона. Кетоконазол и итраконазол считаются сильными ингибиторами, в то время как флуконазол сравнительно слабый и клинически значимые взаимодействия его с субстратами CYP 3A4 возникают в дозе 200 мг или более.
Использование амиодарона вместе с формотеролом может увеличить риск развития серьезных нарушений сердечного ритма. Особо восприимчивы к этим патологиям - люди с наследственным синдромом удлиненного интервала QT, электролитными нарушениями.
Взаимодействие индапамида с формотеролом. в2 адрено-миметики могут усилить гипокалиемический эффект диуретиков, которые в свою очередь могут вызывать электролитные нарушения. По этой же причине не рекомендуется назначение индапами-да и соталола.
Больные, которые получают комбинации ЛС, влияющие на длительность интервала QT, должны быть предупреждены о необ-
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2016; 61(5)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2016-61-5-386-390
Обзорная статья
ходимости оперативно сообщать лечащему врачу о любых симптомах, которые могут быть проявлениями TdP: обмороках, приступообразном, особенно впервые развившемся сердцебиении и предобморочном состоянии, предобморочном состоянии без сердцебиения, а также интеркуррентных условиях или методах лечения, которые могут привести к гипокалиемии (например, гастроэнтерите или приеме мочегонных ЛС). Для выявления бессимптомного удлинения интервала QT > 500 мс необходимо регулярно проводить электрокардиографическое обследование [14].
Т а б л и ц а 1
Субстратная принадлежность и возможность изменения активности изоферментов цитохрома Р-450 лекарственными средствами с вероятным и условным риском развития пируэтной тахикардии
МНН Субстрат Ингибитор Индуктор Клинико-фармакологическая
изофермента изофермента изофермента группа
Лекарственные средства с вероятным риском развития пируэтной тахикардии
Бедаквилин
Бортезомиб
CYP3A4 Не ингибирует Не индуцирует
Окситоцин
Тизанидин
Рилпивирин
Палиперидон
Исрадипин Ранолазин
Гидроксизин CYP3A4
Пути метаболизма лекарственных средств, оказывающих влияние на длительность интервала QT
Основные механизмы взаимодействий ЛС связаны с изменением их фармакоки-нетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фар-макокинетики при взаимодействии ЛС на уровне метаболизм с участием цитохромов Р-450 (табл. 1).
CYP3A4 является одним из представителей большой группы ферментов цитохрома P-450, катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы. Хотя активность CYP3A4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение CYP3A4 на апикальных мембранах энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитах облегчает его участие в метаболизме ЛС при первичном прохождении через печень (табл. 2).
К ЛС с доказанным риском развития пируэтной тахикардии относятся амиода-рон, ципрофлоксацин, галоперидол, левоф-локсацин, соталол, домперидон, пропафол. Тактика в отношении применения этих ЛС четко определена. Однако в клинической практике достаточно широко применяются ЛС с вероятным и условным риском (табл. 1) развития пируэтной тахикардии и их комбинации.
Комбинации ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT между собой, а также комбинации этих лекарственных препаратов с ЛС, которые могут влиять на активность метаболизирующих их изоферментов цитохрома P-450, требуют от врача особой осторожности.
По данным одного из исследований, ЛС, способные увеличивать длительность интервала QT, назначаются в 2,9% случаев, при этом одновременное назначение нескольких таких ЛС отмечалось у 18,6% больных. [15]
По данным обсервационного проспективного исследования D. Pickham и соавт. [12], у пациентов, находившихся на лечении в отделениях интенсивной терапии, удлинение интервала QT наблюдалось в 24% случаев, в 6% случаев развивалась TdP. Предикторами увеличения длительности QT были женский пол, назначение удлиняющих интервал QT лекарственных препаратов, гипокалиемия, гипокальциемия, гипергликемия, высокий уровень креатинина, гипотиреоз и инсульт в анамнезе, а также возраст старше 65 лет [12].
С помощью системы Drug Interaction Checker интернет-ресурса www.drugs.com и сайта организации Arizona Center for Education and Research on Therapeutics интернет-ресурса crediblemeds.org проанализированы клинически значимые Major взаимодействия для ЛС с вероятным и условным риском развития пируэтной тахикардии, которые метаболизируются CYP3A4. Риск от назначения таких комбинаций существенно превышает пользу.
С целью повышения безопасности фармакотерапии не следует назначать пожилым пациентам одновременно два препарата, которые удлиняют интервал QT и не применять лекарствен-
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C19
CYP2C9
CYP1A2
CYP1A2
CYP3A
CYP2D6 CYP3A4
CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4 CYP2C19
Не ингибирует То же
То же
Не индуцирует То же
CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4
CYP3A4 CYP3A4 Не индуцирует
CYP2D6
Лекарственные средства с условным риском развития пируэтной тахикардии
Антибактериальное средство
Ингибитор протеасом
Средство, стимулирующее родовую деятельность
Мышечный релаксант
Противовирусное средство
Атипичное антипсихотическое средство
Гипотензивное средство
Антиангинальное средство
Дифенгидрамин
Ивабрадин Амитриптиллин
Флуоксетин
Фуросемид Индапамид Торасемид
Метоклопрамид
Метронидазол
CYP2D6 CYP3A4 CYP3A4
CYP1A2 CYP3A4 СYP2D6 СYP2D6
CYP3A
CYP2C8 CYP2C9
CYP2D6 CYP1A2
CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4
Не ингибирует То же
То же СYP2D6
Не индуцирует Антигистаминное средство
СYP2D6 CYP3A4
Не ингибирует То же
CYP2D6
CYP2C9 CYPЗА4
Не индуцирует То же
CYP3A4
Антигистаминное средство
Антиангинальное средство
Трициклический антидепрессант
Антидепрессант; Селективный ингибитор обратного захвата серотонина
Диуретик
Диуретик
Диуретик
Противорвотное средство
Антибактериальное средство
ных комбинаций, в которых можно прогнозировать удлинение интервала QT в результате изменения метаболизма одного из ЛС. Необходимо выбирать ЛС со схожим фармакодинамиче-ским эффектом, но не оказывающим влияния на длительность интервала QT.
Так как антиаритмические препараты наиболее вероятно вызывают пролонгацию интервала QT, следовательно, и риск развития TdP в первые дни начала терапии высок. Поэтому желательно начинать антиаритмическую терапию в условиях стационара, когда возможно пристальное наблюдение (в чем особенно нуждаются пациенты со структурными изменениями сердца), что позволит своевременно предотвратить развитие TdP или оказать экстренную помощь. Имеются исследования, демонстрирующие, что у пациентов с суправентрикулярной тахикардией экономически обосновано 72-часовое наблюдение перед началом антиаритмической терапии [16].
«Некардиальные» ЛС также могут быть причиной удлинения QT, следовательно развития TdP, если они способны блокировать калиевые каналы или взаимодействовать с другими ЛС. Это взаимодействие может быть фармакодинамическим (когда оба ЛС блокируют калиевые каналы) или фармакокинетическим (когда один препарат влияет на выведение другого, например, замедляя метаболизм в печени из-за дефекта гена, кодирующего цитохром
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2016; 61(5)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2016-61-45-386-390 Review article
389
Т а б л и ц а 2
Клинически значимые взаимодействия ЛС с вероятным и условным риском развития пируэтной тахикардии, которые метаболизируются CYP3А4
Исрадипин Ранолазин Гидроксизин Ивабрадин
Доласетрон Амиодарон Амиодарон Бепридил Эсциталопрам
Итраконазол Дизопирамид Анагрелид Ранолазин Флуоксетин
Дофетилид Хинидин Дизопирамид Сертралин
Дронедарон Дизопирамид Дофетилид Амитриптилин
Ибутилид Дофетилид Дронедарон Кломипрамин
Хинидин Доласетрон Флекаинид Дезипрамин
Соталол Дронедарон Ибутилид Доксепин
Ивабрадин Гатифлоксацин Прокаинамид Имипрамин
Бепридил Ибутилид Хинидин Нортриптилин
Кларитромицин Ивабрадин Соталол Тримипрамин
Эритромицин Моксифлоксацин Азитромицин Доласетрон
Моксифлоксацин Соталол Бедаквилин Гранисетрон
Телитромицин Спарфлоксацин Ципрофлоксацин Ондансетрон
Циталопрам Кларитромицин Флуконазол
Доластетрон Эритромицин Итраконазол
Флуконазол Гатифлоксацин Кетоконазол
Итраконазол Гемифлоксацин Пентамидин
Кетоконазол Левофлоксацин Позаконазол
Позаконазол Моксифлоксацин Вориконазол
Вориконазол Норфлоксацин Астемизол
Дифенгидрамин Спарфлоксацин Гидроксизин
Эфедрин Телеванцин Терфенадин
Псевдоэфедрин Телитромицин Пробукол
Анагрелид Тразодон Эфедрин
Венлафаксин Псевдоэфедрин
Циталопрам
Р-450, что можно считать вариантом наследственной предрасположенности к желудочковым нарушениям ритма) [17-24].
Таким образом, при назначении не только антиаритмических, но и других ЛС, необходимо помнить о возможности увеличения риска смерти пациентов с учетом возрастания вероятности развития TdP и следить за длительностью интервала QT [13].
При назначении комбинированной фармакотерапии, включающей ЛС, которые оказывают влияние на интервал QT, необходимо прогнозировать возможные межлекарственные взаимодействия на уровне метаболизма ЛС.
Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют считать, что удлинение QTс является достаточно широко распространенной нежелательной реакцией ЛС из разных фармакоте-рапевтических групп. Врачи не имеют необходимых сведений о ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT, отсутствие информации не дает возможности установить причинно-следственную связь между ЛС и нежелательной реакцией. В клинической практике ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT комбинируют. Опасность такой комбинации может быть усилена при наличии потенциальной возможности взаимодействия ЛС между собой на уровне метаболизма. Риск удлинения интервала QT увеличивается при назначении ЛС с вероятным и условным риском удлинения у пациентов с предикторами увеличения длительности QT, к которым относятся женский пол, гипокалиемия, гипокальциемия, гипергликемия, высокий уровень креатинина, гипотиреоз и инсульт в анамнезе, а также возраст старше 65 лет.
Возможность прогнозирования удлинения интервала QT в результате взаимодействия ЛС на уровне метаболизма при назначении комбинированной терапии с использованием ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT, своевременная оценка продолжительности корригированного интервала QT с первых дней терапии, своевременное выявление индивидуального и семейного анамнеза синкопальных состояний и изначально удлиненного интервала QT, учет наличия у пациента предикторов увеличения длительности ^Т позволят повысить безопасность
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
фармакотерапии при применении ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала.
Пациенты, которые получают комбинации ЛС, влияющие на длительность интервала QT, должны быть предупреждены о необходимости оперативно сообщать лечащему врачу о любых симптомах, которые могут быть проявлениями TdR С целью выявления бессимптомного удлинения интервала QT > 500 мс необходимо регулярно проводить электрокардиографическое обследование.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1. Кэмм А.Дж., Люшер Т.Ф., Серруис П.В. Болезни сердца и сосудов: Пер. с англ. под ред. Е.В. Шляхто. М.: ООО «Издательская группа «Гэотар-Медиа»; 2011.
2. Combined List of Drugs that Prolong QT and/or Cause Torsades de Pointes (TdP) - (https://crediblemeds.org/ healthcare-providers/drug-list/)
3. Лиманкина И.Н. / Вопросы кардиоаритмологу / Синдром удлиненного QT. Лиманкина И.Н. - (http:// medlinks.ru)
4. Ушкалова Е.А. Лекарственные средства и интервал QT. Фарматека для практикующих врачей; 2001.
5. Dresser G.K., Spence J.D., Bailey D.G. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P-450 3A4 inhibition. Clin. Pharmacokinet. 2000; 38 (1): 41-57.
6. Marinucci P. Grapefruit juice is source of potentially life threatening adverse drug reactions. Br. Med. J. 2001; 322: 46.
7. Iannini P. Prolongation of QT interval is probably a class effect of fluoroquinolones. Br. Med. J. 2001; 322: 46.
8. Iannini P.B., Circiumaru I., Byazrova E., Doddamani S., Kramer H. QT prolongation associated with levo-floxacin [abstr.]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Ontario, Canada, September 17-20, 2000. Washington, DC: American Society for Microbiology; 2000: 47.
9. Owens R.C. Risk assessment for antimicrobial agent-induced qtc interval prolongation and torsades de pointes. Pharmacotherapy. 2001; 21: 310-9.
Gury C., Canceil O., Iaria P. Antipsychotic drugs and cardiovascular safety: current studies of prolonged QT interval and risk of ventricular arrhythmia. Encephale. 2000; 26: 62-72.
Бордин Д.С. Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Consilium Medicum. 2010; 12; 8.
Pickham D., Helfenbein E., Shinn J.A. et al. High prevalence of corrected QT interval prolongation in acutely ill patients is associated with mortality: Results ofthe QT in Practice (QTIP) Study. Crit. Care Med. 2012; 2 (40): 394-9. Mizusawa Y, Wilde A.A.M. QT Prolongation and mortality in hospital settings: Identifying patients at high risk. Mayo Clin. Proc. 2013; 88 (4): 309-11. Фурман Н.В., Шматова С.С. Clinical significance of drug-induced intervals QT and QTc prolongation. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9 (3): 311-5.
Freeman B.D., Dixon D.J., Coopersmith C.M. et al Pharmacoepidemi-ology of QT-interval prolonging drug administration in critically ill patients. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2008; 17 (10): 971-81. Simons G.R., Eisenstein E.L., Shaw L.J., Mark D.B. Cost effectiveness of inpatient initiation of antiarrhythmic therapy for supraventricular tachycardia's. Am. J. Cardiol. 1997; 80: 1551-7.
van Noord C., Eijgelsheim M., Stricker B.H.Ch. Drug- and non-drug-associated QT interval prolongation. Br. J. Clin. Pharmacol. 2010; 70 (1): 16-23. Nachimuthu S., Assar M.D., Schussler J.M. Drug-induced QT Interval Prolongation Mechanisms and Clinical Management. Ther. Adv. Drug Safe. 2012; 5 (3): 241-53.
Behr E.R., Roden D. Drug-induced arrhythmia: pharmacogenomic prescribing? Eur. Heart J. 2013; 34: 89-95.
Heist E.K., Ruskin J.N. Drug-Induced Arrhythmia. Circulation. 2010; 122: 1426-35.
Kannankeril P., Roden D.M., Darbar D. Drug-induced long QT syndrome. Pharmacol. Rev. 2010; 62 (4): 760-81.
Kowey P.R., Malik M. The QT interval as it relates to the safety of non-cardiac drugs. Eur. Heart J. Suppl. 2007; 9 (Suppl. G): G3-G8. Simons G.R., Eisenstein E.L., Shaw L.J., Mark D.B. Cost effectiveness of inpatient initiation of antiarrhythmic therapy for supraventricular tachycardia's. Am. J. Cardiol. 1997; 80: 1551-7.
Ritter J.M. Cardiac safety, drug-induced QT prolongation and torsade de pointes (TdP). Br. J. Clin. Pharmacol. 2012; 3 (73): 331-4.
Поступила 20.05.2016 Принята к печати 25.05.2016
390
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2016; 61(5)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2016-61-5-386-390
Обзорная статья
