CC BY
61
ЛЕКЦИЯ
УДК 615.21:616.1:612.67
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ИНТЕРВАЛ 0Г У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА
А.Д. Исмагилов, Е.В. Ших, Ж.М. Сизова, М.Н. Дорофеева, А.А. Тяжельников
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
Частота нежелательных реакций при применении лекарственных средств (ЛС) у госпитализированных больных старше 60 лет в 2—3 раза превышает аналогичный показатель у больных моложе 30 лет, что связано с особенностями всасывания, распределения, метаболизма и выведения Л С у пожилых пациентов, с увеличением числа болезней, количества используемых ЛС и взаимодействия между ними. Комбинации ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT при взаимодействии между собой и с другими ЛС, которые могут влиять на активность метабо-лизирующих изоферментов цитохрома Р-450, требуют от врача особой осторожности, особенно по отношению к пациентам пожилого возраста. Применение комбинаций ЛС с учетом прогнозируемого лекарственного взаимодействия — перспективный путь повышения безопасности фармакотерапии.
Ключевые слова: взаимодействие лекарств, пожилой возраст, метаболизм, ци-тохром Р-450, интервал QT, фармакотерапия
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов
CLINICAL AND PHARMACOLOGICAL ASPECTS OF DRUGS ADMINISTRATION THAT INFLUENCE ON QT INTERVAL IN ELDERLY PATIENTS
A.D. Ismagilov, E.V. Shich, J.M. Sizova, M.N. Dorofeeva, A.A. Tyajelnikov
First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Russia
The frequency of suspected adverse reaction associated with the drug administration in indoor patients over 60 years old, in 2—3 times higher than that in patients younger than 30 years. This is due to the peculiarities of the absorption, division, metabolism and excretion of drugs in elderly patients with an increasing number of diseases, the amount of drug administration and the interactions between them. The combination of drugs between the possible risk and conditional risk of QT interval elongation and the other drugs, which can influence on the activity of metabolizing isoenzymes cytochrome P450, require special care from the physician, especially in elderly patients. Taking into account the predictor drug interactions, exhibitions of combination of drugs is a prospective line to improve the safety of pharmacotherapy.
Keywords: Interaction, elderly patient, metabolism, cytochrome P-450, Q-Tinterval, pharmacotherapy
Authors declare lack of the possible conflicts of interests
Абсорбция лекарств
У пожилых людей отмечается ряд физиологических особенностей, которые оказывают влияние на эффективность и безопасность лекарственной терапии: в первую очередь происходит функциональная перестройка желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что приводит к нарушению или задержке лекарственной абсорбции. Доказано, что базальная и пиковая продукция желудочного сока уменьшается с возрастом. Это приводит к увеличению кислотности желудочного содержимого (рН), что в свою очередь способствует повышению растворимости липидов, изменению степени ионизации некоторых лекарственных средств (ЛС) и, как следствие, снижению их абсорбции. Однако повышение кислотности желудочного содержимого может приводить к ускоренному опорожнению желудка, что определяет более быстрое начало лекарственной абсорбции в тонкой кишке. Скорость опорожнения желудка и подвижность его стенки определяют скорость доставки лекарственного препарата в тонкую кишку, где и происходит путем пассивной диффузии абсорбция большинства ЛС. Замедление эвакуаторной способности желудка и ослабление моторики кишечника приводят к снижению скорости всасывания ЛС, при этом пролонгируется время наступления терапевтического действия. Вместе с тем запор у пожилых людей, связанный с гипомоторикой кишечника, может способствовать увеличению полноты всасывания ЛС вследствие длительного пребывания препаратов в ЖКТ. В результате может усиливаться терапевтическое действие ЛС, что в сочетании с замедлением их элиминации требует коррекции доз и режима назначения. Лекарственные препараты, снижающие моторику ЖКТ, такие как наркотические анальгетики и антидепрессанты, также могут оказывать влияние на абсорбцию у этой категории пациентов [1].
Распределение лекарств
К 80 годам отмечается уменьшение количества жидкости в организме и снижение мышечной массы по отношению к общей массе тела, что связано с относительным увеличением количества жира у пожилых. Объем распределения водорастворимых ЛС у пожилых меньше, при этом
начальная концентрация препарата в плазме крови повышена.
Объем распределения липофильных ЛС у пожилых возрастает из-за увеличения пропорции жира в общей массе тела. С этим связано возрастное увеличение объема распределения некоторых ЛС: бензодиазепиновые транквилизаторы, фенотиазиновые нейролептики, барбитураты.
Важным показателем распределения и выведения ЛС является свободная плазменная концентрация; связывание лекарства с белками плазмы, эритроцитами и другими тканями во многом определяет параметры фармакокинетики у пожилых пациентов. Так, в частности, препараты-основания имеют более высокое сродство к кислым а^гликопротеидам, а препараты-кислоты — к альбуминам. С возрастом концентрация кислых а^гликопротеидов увеличивается, поэтому связывание некоторых ЛС с альбумином с возрастом увеличивается. Доказано, что изменения в связывании белков с препаратами-кислотами у пожилых весьма велики. Так, средняя концентрация свободного (несвязанного) напроксена в плазме у пожилых в 2 раза превышает таковую у молодых [1,2].
Почечная экскреция лекарств
Скорость клубочковой фильтрации у пожилых может снижаться на 35—50%, что обусловлено возрастными изменениями в почках: атрофия преимущественно кортикального слоя; уменьшение количества активных клубочков; гистологические изменения клубочков и базаль-ной мембраны канальцев. С возрастом развивается артериолонефросклероз, приводящий к ежегодному снижению функции почек в среднем на 1% после 30 лет. В связи с этим пожилых пациентов следует относить к больным с начальной степенью почечной недостаточности. При этом уровень креатинина, как правило, в сыворотке крови не повышается, так как его продукция снижается пропорционально уменьшению мышечной массы. Отмечено, что параллельно снижению скорости клубочковой фильтрации происходит частичное снижение канальцевой секреции и реабсорбции. Снижение почечной функции приводит к повышению концентрации ЛС, экс-кретирующихся в неизменном виде, и активных или токсических метаболитов, что повышает
риск кумуляции ЛС, передозировки и нежелательных лекарственных реакций. К ЛС, требующим коррекции доз у пожилых лиц, относятся препараты с узким диапазоном терапевтического действия: сердечные гликозиды, аминогликозид-ные антибиотики, а также цефалоспорины, про-тиводиабетические, антиаритмические, урикозу-рические ЛС, нестероидные противовоспалительные препараты.
Для выбора дозы и режима дозирования ЛС, которые выводятся через почки, необходимо тщательно следить за уровнем креатинина в крови [1,2].
Метаболизм ЛС
Способность печени метаболизировать ЛС замедляется с возрастом, к 90-летнему возрасту отмечается снижение печеночного кровотока в среднем на 40%. Уменьшение печеночного кровотока, снижение белковосинтетической и дезинтоксикационной функций печени определяют меньшую активность ферментов метаболизма ЛС у пожилых. Отмечено уменьшение метаболического клиренса некоторых ЛС на 20—40% (варфарин, верапамил, амиодарон, амитриптилин, фентанил, нифедипин и др.), тогда как для других ЛС (диазепам, диклофенак), не зависящих от активности ферментов CYP Р-450, данный показатель остается неизменным. С другой стороны, у лиц пожилого и старческого возраста снижается способность печени восстанавливаться после повреждений, вызванных, в частности, алкоголем или вирусным гепатитом, что должно определять тактику осторожного дозирования ЛС, которые метаболизируются в печени [3].
Возрастные изменения печени могут приводить к увеличению биодоступности ЛС и повышению их концентрации в плазме крови. С другой стороны, вследствие снижения печеночного клиренса изменяется период полувыведения (Т1/2) препаратов как с быстрым, так и с медленным метаболизмом.
Кроме того, определенные патологические состояния, внутренняя генетическая предрасположенность больного могут сыграть важную роль в клиренсе ЛС. Например, имеется положительная взаимосвязь между возрастом и развитием медленно ацетилирующего фенотипа, что может
привести к развитию рака желчного пузыря при длительном контакте с ариламинами и гидразинами. Такого рода информация важна для предположения о возникновении побочных токсических реакций или отсутствии терапевтического эффекта у больных с генетическим нарушением биотрансформации. Примерами могут служить энкаинид, прокаинамид, фенитоин [1,2].
Влияние старения на содержание в печени микросомных монооксигеназ проводили на ткани из 54 образцов печени от добровольцев в возрасте от 9 до 89 лет. Результаты исследования по оценке содержания микросомного белка и цитохрома Р-450 и активности НАДФ-Н-ци-тохром-С-редуктазы не выявили возрастных изменений в содержании ферментов или их активности. Анализ содержания цитохрома Р-450 и клиренса феназона у 226 добровольцев показал значительное повышение содержания цитохро-ма Р-450 и клиренса феназона у людей старше 70 лет по сравнению с молодыми. Полученные данные могут свидетельствовать о возрастных изменениях метаболизма ЛС, поскольку всем добровольцам была выполнена биопсия печени, и выявлены незначительные гистологические изменения [4].
Распространенность коморбидной патологии и полипрагмазия в пожилом возрасте
Известно, что примерно 80% пожилых людей страдают хроническими заболеваниями. В Соединенном Королевстве Великобритании, при исследовании репрезентативной выборки из людей, которые старше 65 лет, выяснилось, что 70% принимают ЛС. В среднем примерно на 1 человека приходилось 2,8 назначенных ЛС. Почти каждое третье назначение было признано «фармакологически небесспорным». В Италии 40% людей старше 70 лет ежедневно принимают 4—6 ЛС, а около 12% принимают свыше 9 препаратов. И в Великобритании, и в США 30% всех назначаемых ЛС приходится на людей пожилого возраста. В США человек старше 65 лет получает в среднем 10,7 новых и возобновляемых рецептов в год.
Люди пожилого возраста болеют чаще, у них, как правило, не одно хроническое заболевание и часто нуждаются в медикаментозной терапии. В этом случае в несколько раз повышается риск
развития неблагоприятных реакций ЛС. Пациенты пожилого возраста более восприимчивы к серьезным нежелательным эффектам в результате лекарственных взаимодействий (ЛВ) [5-7].
Лекарственные взаимодействия могут быть связаны с взаимным влиянием на процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств. В настоящее время ЛВ являются серьезной проблемой здравоохранения: они обусловливают серьезные нежелательные явления и служат причиной госпитализаций пациентов. Вместе с тем в большинстве случаев ЛВ можно спрогнозировать и соответственно их избежать. Согласно результатам исследований, частота прогнозируемых ЛВ варьирует от 4 до 46% [8,9].
Следует также признать, что разработка и испытание схем фармакотерапии, как правило, происходят без учета особенностей воздействия лекарственных средств на пациентов пожилого возраста. Всему этому есть очевидное объяснение: в клинических исследованиях чаще всего устанавливаются возрастные рамки на участие пациентов. Отсутствие должного внимания к данной возрастной категории на этапе клинических испытаний приводит к тому, что переносимость медикаментозного лечения у пациентов пожилого возраста устанавливается, как правило, уже после выпуска лекарственного препарата на рынок, когда начато его широкое использование в клинической практике.
Трагедия с талидомидом обусловила большую осторожность в назначении ЛС беременным женщинам и более тщательную проверку для установления потенциального риска лекарств. Серьезный прецедент, который привел к изменениям в отношении назначения ЛС пожилым, — это регистрация летальных случаев среди людей пожилого возраста, которые в начале 1980-х гг. принимали нестероидный противовоспалительный препарат беноксапрофен (опрен/орафлекс). Препарат был отозван с рынка. Это привело к созданию рекомендаций со стороны регулирующих органов о необходимости использовать для оценки новых ЛС не только молодых испытуемых, но и людей пожилого возраста, которым эти лекарства будут назначаться [10].
Применению ЛС у пациентов пожилого возраста в амбулаторной практике посвящено не-
сколько крупных исследований. По данным исследований, наиболее часто у пожилых применяются сердечно-сосудистые препараты (антигипертен-зивные и антиангинальные ЛС, антиаритмические препараты) — 55%; ЛС, которые действуют на центральную нервную систему — 11%; ненаркотические анальгетики — 9%. Среди безрецептурных ЛС, принимаемых пациентами пожилого возраста, анальгетики составили 40%; витамины и пищевые добавки — 33%; ЛС, действующие на желудочно-кишечный тракт, включая слабительные - 22%.
Проведено несколько клинических исследований по оценке правильного назначения ЛС пациентам. В частности, отмечено, что, несмотря на снижение с возрастом массы тела, дозы ЛС не снижались адекватно этому, несмотря на то, что риск передозировки увеличивается из-за обусловленного возрастными изменениями нарушения экскреции многих ЛС. Эти же факторы могут повлиять на возникновение побочных медикаментозных реакций.
Гораздо чаще у пациентов пожилого возраста имеет место полипрагмазия. Люди пожилого возраста в среднем получают по 1,5-7,1 медикамента, большая часть ЛС (примерно 3 препарата на одного больного, или 40% всех назначений) выписываются «по жизненным показаниям», обычно в эту группу препаратов входят седативные средства, гипнотики, анальгетики и слабительные. В Великобритании и скандинавских странах большинство лиц пожилого возраста получают до 5 ЛС.
Назначая комбинацию из нескольких препаратов, врач не в полной мере принимает во внимание все аспекты их фармакологического взаимодействия.
Случаи полипрагмазии постоянно растут и по причине коммерческой доступности практически любых ЛС, в изобилии присутствующих на фармацевтическом рынке. Особенно этому способствует увеличение доступности безрецептурных препаратов и самолечение. По данным ВОЗ, более 50% лиц пожилого возраста принимают ЛС, не обращаясь к врачу и соответственно не знают об их нежелательных эффектах и взаимодействии [10].
Потенциально опасные комбинации лекарственных средств с вероятным и условным риском удлинения интервала QT, взаимодействующих между собой и с лекарственными средствами, изменяющими активность метаболизирующих их изоферментов цитохрома P450
Синдром удлиненного интервала QT
(СУИ QT) — синдром, который проявляется увеличением интервала QT, превышающим норму и сопровождающимся синкопальными состояниями и/или остановкой сердца и внезапной сердечной смертью [11,12].
Интервал QT меняется в зависимости от частоты сокращений сердца. Чтобы нивелировать для анализа влияния ЧСС на QT, правильнее пользоваться корригированным интервалом QT — QTc, который рассчитывается по формуле Базетта.
Влияние ЛС — самая частая причина развития синдрома удлиненного интервала QT.
Список таких лекарств постоянно обновляется (http://crediblemeds.org).
Классифицируют 4 категории с риском развития СУИ QT[11,12]:
1. Препараты с доказанным риском развития пируэтной тахикардии.
2. Препараты с вероятным риском развития пируэтной тахикардии.
3. Препараты с условным риском развития пируэтной тахикардии.
4. Препараты, которых следует избегать при врожденном удлиненном интервале QT.
К ЛС с доказанным риском развития пиру-этной тахикардии относятся: амиодарон, ципро-флоксацин, галоперидол, левофлоксацин, сота-лол, домперидон, пропафол. В клинической практике достаточно широко применяются ЛС с вероятным и условным риском (табл. 1) развития пируэтной тахикардии и их комбинации.
Таблица 1
Лекарственные средства с вероятным и условным риском развития пируэтной тахикардии с учетом метаболизирующего их изофермента Р-450
МНН Субстрат Ингибитор Индуктор Клинико-фармакологическая
изофермента изофермента изофермента группа
Лекарственные средства с вероятным риском развития пируэтной тахикардии
Бедаквилин CYP3A4 Не ингибирует Не индуцирует Антибактериальное средство
Бортезомиб CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 Не индуцирует Ингибитор протеасом
Окситоцин — — — Средство, стимулирующее родовую деятельность
Тизанидин CYP1A2 Не ингибирует Не индуцирует Мышечный релаксант
Рилпивирин CYP3A Не ингибирует Не индуцирует Противовирусное средство
Палиперидон CYP2D6; CYP3A4 Не ингибирует Не индуцирует Атипичное антипсихотическое средство
Исрадипин CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 Гипотензивное средство
Ранолазин CYP3A4 CYP3A4, CYP2D6 Не индуцирует Антиангинальное средство
Лекарственные средства с условным риском развития пируэтной тахикардии
Гидроксизин CYP3A4 CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 Не индуцирует Антигистаминное средство
Дифенгидрамин CYP2D6, CYP3A4 Не ингибирует Не индуцирует Антигистаминное средство
Ивабрадин CYP3A4 Не ингибирует Не индуцирует Антиангинальное средство
Амитриптилин CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6 CYP2D6 Не индуцирует Трициклический антидепрессант
Флуоксетин CYP2D6 CYP2D6, CYP3A4 Не индуцирует Антидепрессант; Селективный ингибитор обратного захвата серотонина
Фуросемид — — — Диуретик
Индапамид CYP3A Не ингибирует Не индуцирует Диуретик
Торасемид CYP2C8, CYP2C9 Не ингибирует Не индуцирует Диуретик
Метоклопрамид CYP2D6;CYP1A2 CYP2D6 Не индуцирует Противорвотное средство
Метронидазол — CYP2C9, CYP ЗА4 CYP3A4 Антибактериальное средство
Комбинации ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT, взаимодействующих между собой, а также комбинации этих лекарственных препаратов с ЛС, которые могут влиять на активность изоферментов цитохрома Р450, их метаболизирующих, требуют от врача особой осторожности, особенно у пациентов пожилого возраста [13-15].
По данным одного из исследований, ЛС, способные увеличивать длительность интервала QT, назначаются в 2,9% случаев, при этом одновременное назначение нескольких таких ЛС отмечалось у 18,6% больных. По данным обсервационного проспективного исследования Pickham D. и соавт., у пациентов, находившихся на лечении в отделениях интенсивной терапии, удлинение интервала QT наблюдалось в 24% случаев, в 6% случаев развивалась TdP. Предикторами увеличения длительности QT были женский пол, назначение удлиняющих интервал QT лекарственных препаратов, гипокалиемия, гипокальциемия, гипергликемия, высокий уровень креатинина, гипотиреоз и инсульт в анамнезе, а также возраст старше 65 лет [16].
В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение ЛС, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. Потенциально опасные комбинации лекарств являются серьезной клинической проблемой. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики ЛС с участием цитохромов Р-450. CYP3A4 является одним из значимых изоферментов большой группы ци-тохрома Р-450. Фермент CYP3A4 катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы, и биотрансформи-рует около 60% окисляемых препаратов. К ингибиторам этого изофермента относятся антидепрессанты, при их приеме метаболизм субстратов CYP3A4 замедляется, так что ЛС-субстрат способно накапливаться в организме и вызывать нежелательные лекарственные реакции. Нами, с помощью системы Drug Interaction Checker интернет-ресурса www.drugs.com и сайтом организации Arizona Center for Education and Research on Therapeutics интернет-ресурса crediblemeds.org проанализированы клинически значимые Major взаимодействия для ЛС с вероятным и условным
риском развития пируэтной тахикардии, которые метаболизируются CYP3A4 (табл. 2). Риск от назначения таких комбинаций существенно превышает пользу [17].
К фармакотерапевтическим группам, представители которых наиболее часто вызывают удлинение интервала QTc, относятся антипсихотические препараты. Смертность вследствие сердечно-сосудистых причин среди лиц, страдающих шизофренией, достоверно превышает таковую среди населения в целом. Возможно, что наиболее труднообъяснимые внезапные смерти у этих больных могут быть следствием желудочковых нарушений сердечного ритма, развивающихся на фоне применения антипсихотических препаратов и их комбинаций [17,18].
Большинство антипсихотических средств проявляют электрофизиологические эффекты, характерные для антиаритмических препаратов класса Ia, в связи с чем могут удлинять интервал QTc и индуцировать развитие torsades de pointes. Перед их назначением необходимо проведение ЭКГ и определение уровня калия в сыворотке крови. Параметры этих исследований необходимо контролировать в процессе лечения. В случае выявления удлинения интервала QTc следует снизить дозу препарата.
Особенно высоким потенциалом аритмоген-ного действия обладают тиоридазин, мезорида-зон, пимозид, сультоприд, дроперидол и в меньшей степени — галоперидол и хлорпромазин. Torsades de pointes описана также при применении трифлуоперазина, перициклина, прохлорпе-разина и флуфеназина.
В июле 2000 г. по запросу FDA фармацевтическая компания Novartis внесла серьезные изменения в маркировку тиоридазина, в которых указывается на риск развития torsades de pointes и внезапной смерти [19]. В связи с угрожающими жизни осложнениями препарат разрешено использовать для лечения шизофрении только в случае непереносимости или неэффективности других ЛС. Противопоказано назначение тио-ридазина больным с нарушениями ритма сердца в анамнезе, пациентам, у которых исходная продолжительность интервала QTc превышает 450 мсек. При удлинении QTc в процессе лечения свыше 500 мсек препарат должен быть отменен. При передозировке необходимо наладить постоянный мониторинг ЭКГ и избегать назначения
ЛС, вызывающих дополнительный пролонгирующий эффект на QTc (дизопирамид, прокаина-мид, хинидин). По-видимому, те же предосторожности надо соблюдать и при использовании мезоридазона, являющегося активным метаболитом тиоридазина [15].
К ЛС с выраженной кардиотоксичностью относятся трициклические антидепрессанты. Удлинение QTc описано при применении амитрип-тилина, доксепина, дезипрамина, имипрамина и кломипрамина. При лечении тремя последними препаратами наблюдались случаи внезапной смерти [15].
Удлинение интервала QTc является достаточно широко распространенной нежелательной реакцией ЛС из различных фармакотерапевти-ческих групп. Своевременная оценка продолжительности корригированного интервала QT,
а также активное выявление индивидуального и семейного анамнеза синкопальных состояний и изначально удлиненного интервала QT позволяют с высокой вероятностью избежать тяжелых и прогностически неблагоприятных клинических состояний.
С целью повышения безопасности фармакотерапии не следует назначать пожилым пациентам одновременно два препарата, которые удлиняют интервал QT, и не применять лекарственных комбинаций, в которых можно прогнозировать удлинение интервала QT в результате изменения метаболизма одного из ЛС. Необходимо выбирать ЛС со схожим фармакодинамическим эффектом, но не оказывающим влияния на длительность интервала QT.
Таким образом, при назначении не только антиаритмических, но и других ЛС необходимо
Таблица 2
Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с вероятным и условным риском развития пируэтной тахикардии, которые метаболизируются CYP3А4
Исрадипин
Ранолазин Гидроксизин Ивабрадин
Амиодарон Амиодарон Бепридил Эсциталопрам
Дизопирамид Анагрелид Ранолазин Флуоксетин
Дофетилид Хинидин Дизопирамид Сертралин
Дронедарон Дизопирамид Дофетилид Амитриптилин
Ибутилид Дофетилид Дронедарон Кломипрамин
Хинидин Доласетрон Флекаинид Дезипрамин
Соталол Дронедарон Ибутилид Доксепин
Ивабрадин Гатифлоксацин Прокаинамид Имипрамин
Бепридил Ибутилид Хинидин Нортриптилин
Кларитромицин Ивабрадин Соталол Тримипрамин
Эритромицин Моксифлоксацин Азитромицин Доласетрон
Моксифлоксацин Соталол Бедаквилин Гранисетрон
Телитромицин Спарфлоксацин Ципрофлоксацин Ондансетрон
Циталопрам Кларитромицин Флуконазол
Доластетрон Эритромицин Итраконазол
Флуконазол Гатифлоксацин Кетоконазол
Итраконазол Гемифлоксацин Пентамидин
Кетоконазол Левофлоксацин Позаконазол
Позаконазол Моксифлоксацин Вориконазол
Вориконазол Норфлоксацин Астемизол
Дифенгидрамин Спарфлоксацин Гидроксизин
Эфедрин Телеванцин Терфенадин
Псевдоэфедрин Телитромицин Пробукол
Анагрелид Тразодон Эфедрин
Венлафаксин Псевдоэфедрин
Циталопрам
Доласетрон Итраконазол
помнить о возможности увеличения риска смерти пациентов с учетом возрастания вероятности развития TdP и следить за длительностью интервала ОТ [2]
При назначении комбинированной фармакотерапии, включающей ЛС, которые оказывают влияние на интервал QT, необходимо прогнозировать возможные межлекарственные взаимодействия на уровне метаболизма ЛС [19,20,22,23].
Больные, которые получают комбинации ЛС, влияющие на длительность интервала QТ, должны быть предупреждены о необходимости оперативно сообщать лечащему врачу о любых симптомах, которые могут быть проявлениями TdP: обмороках, приступообразном, особенно впервые развившемся сердцебиении и предобморочном состоянии, предобморочном состоянии без сердцебиения, а также интеркуррентных условиях или методах лечения, которые могут привести к гипокалиемии (например, гастроэнтерите или приме мочегонных ЛС). Для выявления бессимптомного удлинения интервала QТ > 500 мс необходимо регулярно проводить электрокардиографическое обследование [18]
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Важной целью современной фармакотерапии у пожилых является повышение эффективности и безопасности лекарственных средств. Достижение этой цели возможно не только путем создания новых лекарственных веществ, но и более рационального применения уже существующих лекарственных средств.
Частота побочных явлений, связанных с применением лекарственных средств у больных старше 60 лет, в 2-3 раза выше, чем у больных моложе 30 лет.
Это связано не только с особенностями всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств у пожилых пациентов, но и с увеличением числа заболеваний, количества используемых лекарственных препаратов и взаимодействий между ними.
Комбинации лекарственных средств с вероятным и условным риском удлинения интервала QT, взаимодействующих между собой, а также комбинации этих лекарственных препаратов с другими, которые могут влиять на активность изоферментов цитохрома Р450, их метаболизи-
рующих, требуют от врача особой осторожности, особенно у пациентов пожилого возраста. Назначение комбинаций лекарственных средств с учетом прогнозируемых лекарственных взаимодействий — перспективный путь повышения безопасности фармакотерапии.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Особенности применения лекарства в гериатрической практике / Фармате-ка для практикующих врачей. 2008; 8 (162).
2. Mizusawa Y., Wilde A.A.M. QT Prolongation and Mortality in Hospital Settings: Identifying Patients at High Risk. Mayo Clin Proc. 2013; 88(4): 309-11.
3. Справочник. Анатомия и Физиология ЖКТ. Цито-хром Р450 (изоферменты CYP2C19 и CYP3A4) -(www.gastroscan.ru).
4. Стародубцев А.К., Максимов М.Л. Клиническая фар-макокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство. Под ред. Кукеса В.Г.: 2009. Глава 8. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у пожилых людей.
5. Janchawee B., Wongpoowarak W., Owatranporn T. et al. Pharmacoepidemiology study of potential drug interactions in outpatients of a university hospital in Thailand. J. Clin. Pharm. Ther. 2005; 30(1): 13-20.
6. Rollanson V., Vogt N. Reduction of polypharmacy in the elderly: a systematic review of the role of the pharmacist. Drug Aging. 2003; 20(11): 817-32.
7. Манешина О.А., Белоусов Ю.Б., Полипрагмазия и лекарственные взаимодействия у пожилых пациентов. Качественная клиническая практика. 2008; 3: 90-93.
8. McDonnell P.J., Jacobs M.R. Hospital admissions resulting from preventable adverse drug reactions. Ann. Phar-macother. 2002; 36(9): 1331-6.
9. Hohl C.M., Dankoff J., Colacone A. et al. Polypharmacy, adverse drug-related events, and potential adverse drug interactions in elderly patients presenting to an emergency department. Ann Emer Med. 2001; 38(6): 666-71.
10. Кузденбаева Р.С., Алдабергенова К.У. Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медтехники, г. Алматы. Здоровье Казахстана. 2015; 09/40.
11. Combined List of Drugs that Prolong QT and/or cause Torsades de Pointes (TdP). Доступно по https:// www.crediblemeds.org.
12. Матитсев Н., Лиманкиной И.Н. Синдром удлиненного интервала Q-T симптомы и признаки. Доступно по http://www.medmoon.ru.
13. Арсеньтева Р.Х. Синдром удлиненного интервала QT // В помощь практикующему врачу. Вестник современной клинической медицины. 2012; 5(3): 72-73.
14. Ушкалова Е.А. Лекарственные средства и интервал QT. Фарматека для практикующих врачей. 2001.
15. Pickham D., Helfenbein E., Shinn J.A. et al. High prevalence of corrected QT interval prolongation in acutely ill patients is associated with mortality: Results of the QT in Practice (QTIP) Study. Critical Care Medicine. 2012; 2(40): 394-9.
16. Фомин Е., Байчоров И., Ших Е.В., Сизова Ж.М. Фармакотерапия больных с коморбидностью: возможности взаимодействия лекарственных препаратов на уровне метаболизма // Врач. 2014. № 1. С. 13-17.
17. Фурман Н.В., Шматова С.С. Clinical significance of drug-induced intervals QT and QTc prolongation Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9(3): 311-315.
18. von Euler M., Eliasson E., Ohlen G. et al. Adverse drug reactions causing hospitalization can be monitored from computerized medical records and thereby indicate the quality of drug utilization. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006; 15 (3): 179-84.
19. Delafuente J.C. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003; 48(2): 133-43.
20. Johnell K., Klarin I. The Relayionship between Number og Drugs and Potential Drug-Drug Interactions in the Elderly: A Study of Over 600 000 Elderly Patients from the Swedish Prescribed Drug Register. Drug Safety. 2007; 30(10): 911-918.
21. Hammerlein A., Derendorf H., Lowwenthal DT. Pharmacokinetic and pharmacodynamic changes in the elderly. Clin Pharmacokinet. 1998; 35: 49-64.
22. Williams B.R., Kim J. Cardiovascular drug therapy in the elderly: theoretical and practical considerations. Drug Aging. 2003; 20(6): 445-63.
Работа выполнена на кафедре медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии Института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
Поступила 15.12.2015 Принята к опубликованию 13.01.2016 Received 15.12.2015 Accepted 13.01. 2016
Сведения об авторах
Исмагилов Артур Дамирович — аспирант кафедры медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии Института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России. Тел.: +7(919)775-775-2. E-mail: artur.ismagilov88@gmail.com.
Ших Евгения Валерьевна — д. м. н., профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России.
Сизова Жанна Михайловна — д. м. н., зав. кафедрой медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии Института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России.
Дорофеева Маргарита Николаевна — аспирант кафедры МСЭ и поликлинической терапии. Тел.: 8(916)128-99-78. E-mail: margaritadorofeeva@yandex.com.
Тяжельников Андрей Александрович — главный врач ГБУЗ ГП2ДЗМ. Тел.: 8(499) 317-00-54. E-mail: tyazhelnikov .dp2@gmail.com
About the authors
Ismagilov Artur D. — graduate student of medical-social examination and outpatient treatment of Institute of Professional Education of First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov of Russian Ministry of Health. Tel.: +7(919)775-775-2. E-mail: artur.ismagilov88@gmail.com.
Shikh Evgenyia V. — MD, PhD, Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Medicine Medical Faculty, First Moscow State Medical University named after I.M. of Russian Ministry of Health.
Sizova Zhanna M. — MD, PhD, Head the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Medicine Medical Faculty, First Moscow State Medical University named after I.M. of Russian Ministry of Health.
Dorofeeva Margarita Y. — graduate student of the Departmentof outratient therapy. Tel.: 8(916)128-99-78. E-mail: margaritadorofeeva@yandex.com.
Tyazhelnikov Andrey A. - Chief Physician of GBUZ GP2 of Moscow City Health Department. Tel.: 8(499)317-00-54. E-mail: tyazhelnikov.dp2@gmail.com
