CC BY
148
НЕПРЕРЫВНОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ В РОССИИ
Мифы и факты о безопасности антибактериальных
препаратов
P.C. Козлов, О.У. Стецюк, И.В. Андреева
НИИ антимикробной терапии
ГБОУ ВПО «Смоленская государственная
медицинская академия» Минздрава России
Антибактериальные препараты (АБП) являются одной их наиболее часто назначаемых групп лекарственных средств как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Поскольку показаниями к системному применению АБП являются серьезные бактериальные инфекции, потенциально способные приводить к развитию тяжелых осложнений или угрожающие жизни пациента, то при назначении антибактериальной
терапии (АБТ) врачи в первую очередь стремятся к достижению максимальной ее эффективности. Поэтому традиционно вопросам безопасности АБТ не уделяется должного внимания. В данном обзоре будут обсуждены некоторые виды нежелательных лекарственных реакций АБП, значение которых на практике зачастую неадекватно оценивается врачами различных специальностей.
Ключевые слова:
антибактериальные
препараты,
бактериальные
инфекции,
нежелательные
лекарственные
реакции,
безопасность
* Материалы представлены и обсуждены на расширенном заседании учебно-методической комиссии по инфекционным болезням УМО Минздрава России с участием заведующих кафедрами инфекционных болезней медицинских вузов РФ.
Safety of antimicrobial agents: myths and facts
R.S. Kozlov, O.U. Stetsyuk, I.V. Andreeva
Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk State Medical Academy
Antibiotics are among the most commonly used drugs both in hospital and ambulance situation. Indications for prescribing of systemic antimicrobial therapy are serious bacterial infections that may lead to development of heavy complications or endangering patient's life. That is why physicians go for maximum efficiency of prescribing
antimicrobial therapy and pay particular attention to the safety of antimicrobial agents. In this review some types of the adverse drug reactions to antimicrobial therapy will be discussed. Unfortunately in practice its importance is often inadequately estimated by physicians of various specialties.
Key words:
antimicrobial agents, bacterial infections, adverse drug reactions, safety
Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя навредить.
Е.К. Ламберт
Нежелательная лекарственная реакция - НЛР (или неблагоприятная побочная реакция - НПР) -любая непреднамеренная и вредная для организма реакция, которая возникает вследствие применения
лекарства в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека и при которой существует причинно-следственная связь с лекарственным средством (ЛС) [1]. Таким образом, НЛР являются неотъемлемым следствием применения любого ЛС, неизбежно возникающим с определенной частотой, несмотря на отсутствие врачебных ошибок и строгое соблюдение инструкции по применению лекарственного препарата.
40
К сожалению, на практике НЛР во многих случаях не распознаются и не регистрируются. Причинами могут быть сложности выявления связи НЛР с применяемым ЛС; недостаток знаний и настороженности врачей в отношении НЛР; отсутствие времени и желания сообщать о НЛР; боязнь расследования. согласно результатам зарубежных исследований, наиболее точно учтены НЛР, развившиеся в амбулаторной практике и послужившие причиной для обращения пациентов за медицинской помощью и/или ставшие причиной госпитализации. В целом НЛР отмечаются у 4-40% пациентов, принимающих ЛС, что составляет
2-3% от общей популяции [2]. Установлено, что примерно
3-10% обращений к врачу и госпитализаций обусловлены ухудшением состояния здоровья в связи с применением лекарств [3]. НЛР, возникающие у пациентов во время стационарного лечения, гораздо сложнее поддаются выявлению и учету, однако, по оценкам различных авторов, они возникают у 11-19% госпитализированных пациентов [3, 4], а частота тяжелых НЛР среди них составляет 3,7% [5]. НЛР достоверно повышают риск летального исхода [отношение риска (ОР) = 1,88; 95% доверительный интервал (ДИ) - от 1,54 до 2,22], увеличивают длительность и стоимость госпитализации [4, 6]. Около 5% тяжелых НЛР приводят к летальному исходу [4], что делает их одной из ведущих причин смерти больных в экономически развитых странах [3, 7].
Частота возникновения нежелательных лекарственных реакций при применении антибактериальных препаратов
Антибактериальные препараты (АБП) лидируют в числе групп ЛС, наиболее часто вызывающих НЛР. Так, по данным отчета о работе Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств (ФЦМБЛС) Росздравнадзора за 2008 г., наибольшее число поступивших сообщений о НЛР на ЛС составили сообщения о НЛР на АБП - 281 (26%) из 1074 [8].
Результаты активного проспективного мониторинга безопасности фармакотерапии в амбулаторной практике показали, что антибактериальные препараты являются причиной 13,5% всех нежелательных лекарственных реакций в данной популяции пациентов, уступая лишь ЛС, воздействующим на сердечно-сосудистую систему [9]. Таким образом, не вызывает сомнений, что НЛР на антибиотики являются распространенным явлением в практике работы врачей различных специальностей, что обусловлено прежде всего высокой частотой применения данной группы ЛС как в амбулаторной практике, так и у стационарных больных. Так, по данным совместного проекта нашего института и ГК «Ремедиум», потребление системных АБП в амбулаторном секторе в РФ в 2004 г. составляло в среднем 11,5 DID* [10]. Среди стационарных больных 20-70% получает антибио-
тики с целью лечения или профилактики инфекций, которые вызывают НЛР, в среднем в 7% случаев [5, 11].
Большинство широко используемых в настоящее время АБП обладают благоприятным профилем безопасности и переносимости и не приводят к частому развитию серьезных НЛР, требующих обращения за медицинской помощью (табл. 1) [12]. В то же время даже при назначении хорошо известных препаратов, таких как пени-циллины и цефалоспорины, фторхинолоны, линкомицин и ко-тримоксазол, нельзя забывать о возможности возникновения потенциально опасных НЛР.
К факторам риска развития НЛР относятся женский пол, пожилой возраст, наличие тяжелого заболевания, почечная недостаточность и заболевания печени, алкоголизм, ВИЧ или герпесвирусная инфекция, полипрагмазия [13].
Виды нежелательных лекарственных реакиий, встречающиеся при применении антибактериальных препаратов
При использовании АБП могут отмечаться нежелательные реакции со стороны различных органов и систем (рис. 1). Многие виды НЛР, в частности аллергические реакции, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), развитие антибиотик-ассоциированной диареи (ААД), характерны для различных классов АБП. С другой стороны, некоторые виды НЛР встречаются преимущественно при назначении определенного класса препаратов, и среди АБП одного и того же химического класса профиль НЛР может существенно отличаться.
Типы НЛР, возникающие при применении АБП
Тип А - НЛР, обусловленные токсическим действием ЛС, предсказуемые, дозозависимые (например, ототоксичность аминогликозидов).
Тип В - непредсказуемые, обычно аллергические реакции (анафилаксия при применении пенициллина), или идиосинкразия (апластическая анемия в результате терапии хлорамфениколом).
Тип D - отсроченные НЛР (дисколорация зубов у детей, матери которых принимали тетрациклин во время беременности).
Тип F - отсутствие эффекта (при развитии резистентности возбудителя инфекции к антибиотику).
Аллергические реакции
Аллергические реакции традиционно считаются одними из наиболее значимых НЛР антибиотиков. Подобные представления укоренились в сознании врачей и пациентов со времени появления пенициллина в клинической прак-
Ф
* DID - DDD/1000 человек в день, где DDD - это средняя поддерживающая доза лекарственного средства, применяющаяся по его основному показанию у взрослых.
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2013
41
Таблица 1. Число случаев обращений за медицинской помощью по поводу НЛР на АБП в расчете на 10 000 назначений АБП в амбулаторной практике (США, 2004-2006 гг.) [12]
1 Группа АБП / Препарат 1 Число случаев 1 95% ДИ* 1
Пенициллины (все) 13,0 10,3-15,6
Амоксициллин и пенициллин 15,5 12,3-18,7
Амоксициллин/клавуланат 7,8 5,5-10,2
Цефалоспорины (все) 6,1 н 4,5-7,7
Цефуроксим 11,9 4,9-18,9
Цефтриаксон 2,0 1,1-2,9
Фторхинолоны (все) 9,2 7,0-11,5
Моксифлоксацин 20,7 11,9-29,5
Левофлоксацин 8,9 6,2-11,5
Ципрофлоксацин 6,4 4,5-8,4
Триметоприм/сульфаметоксазол 18,7 12,9-24,6
Макролиды (все) 5,1 3,8-6,4
Эритромицин 10,0 5,4-14,6
Азитромицин 4,5 3,2-5,8
Кларитромицин 4,0 2,2-5,7
Линкозамиды (клиндамицин) 18,5 12,1-25,0
Доксициклин 5,8 3,9-7,7
Метронидазол 7,6 5,1-10,1
Нитрофурантоин 9,7 5,8-13,5
Ванкомицин и линезолид 24,1 10,9-37,3
Прочие 14,7 9,6-19,8
* ДИ - доверительный интервал.
$
Рис. 1. Виды нежелательных лекарственных реакций при применении антибактериальных препаратов
тике. Действительно, риск анафилаксии для пенициллина составляет около 0,01%, а летальные исходы возникают с частотой 1 на 100 тыс. курсов терапии пенициллином [14]. Указания в анамнезе на перенесенную возможную аллергическую реакцию на пенициллин или другой р-лактамный антибиотик, конечно же, следует принимать во внимание, но одних анамнестических данных недостаточно для постановки точного диагноза аллергии. В настоящее время доступны коммерческие аллергены для проведения кожной пробы, позволяющие выявить ^-опосредованные
реакции на пенициллин [15]. Среди лиц, заявляющих о наличии аллергии на пенициллин, по результатам кожных тестов она подтверждается только у 10-20% пациентов, но в данной подгруппе введение пенициллина в половине случаев приводит к развитию немедленной аллергической реакции, потенциально опасной для жизни [14]. У таких пациентов запрещено применение пенициллинов и цефа-лоспоринов I поколения, однако частота перекрестных аллергических реакций с цефалоспоринами П-1У поколений, азтреонамом и карбапенемами невелика и составляет не более 3-4% [14, 16].
При использовании антибиотиков, в том числе р-лактамов, достаточно часто встречаются аллергические реакции неанафилактического типа (табл. 2) [13]. В связи с этим важно помнить, что наибольшая частота развития аллергических реакций в целом и особенно тяжелых форм НЛР отмечена при применении ко-тримоксазола и линкозамидов, а не препаратов пенициллинового ряда, как обычно принято считать. Наименее опасными с точки зрения развития аллергических реакций являются макролиды (рис. 2) [12].
Клинические проявления аллергии на АБП широко вариабельны по типу, тяжести реакций и поражаемому органу (табл. 3) [17]. Тип и клинические проявления развивающегося иммунологического ответа зависят от применяемого препарата, природы заболевания, по поводу которого назначается лечение, иммунного статуса пациента и ряда других факторов. В связи с этим определение механизма развития НЛР и, главное, дальнейшей тактики ведения пациента являются во многих случаях весьма затруднительными. К сожалению, многие лабораторные тесты для выявления различных видов аллергических реакций недоступны
42
Таблица 2. Типы аллергических реакций [13]
Тип реакции Описание Механизм Клинические проявления
I ^Е-опосредованные (анафилактические, реагиновые) Связывание комплекса ЛС—^Е с тучными клетками и высвобождение гистамина и медиаторов воспаления Крапивница, анафилаксия, отек Квинке, бронхоспазм и др. Развивается в течение нескольких минут (часов) после применения препарата
II Цитотоксические (цитолитические) Специфические антитела классов или ^М, направленные против клеток, с которыми связался комплекс ЛС—гаптен Гемолитическая анемия, цитопении, нефропатия Вариабельные сроки возникновения
Иммунокомплексные Отложение в тканях комплексов ЛС—антитело с активацией комплемента и развитием воспаления Сывороточно—подобный синдром, лекарственная лихорадка, васкулит, гломерулонефрит 1-3 нед после применения ЛС
IV (а, Ь, с, а) Клеточно-опосредованные Активация Т-лимфоцитов с высвобождением цитокинов и медиаторов воспаления Контактный дерматит, макулопапулезная сыпь Развивается через 2-7 дней после кожного контакта с аллергеном
в большинстве лечебных учреждений нашей страны. Перечень предлагаемых лабораторных тестов и принципы ведения больных с различными типами аллергических реакций представлены в табл. 4 [13].
Анафилактические реакции, включая тяжелые случаи анафилаксии, теоретически могут возникнуть на любой АБП, однако наиболее часто аллергические реакции I типа отмечаются при применении пенициллина. Большинство пациентов с аллергией на пенициллин реагируют и на полусинтетические пенициллины. Особенностью реакций на аминопенициллины является высокая частота развития (5-9%) макулопапулезных (кореподобных) высыпаний [18].
Аллергия на цефалоспорины наиболее часто проявляется в виде эозинофилии (3-8%), макулопапулезных высыпаний (1-3%), лекарственной лихорадки (2%) и положительной реакции Кумбса (1-2%). Реже возникают крапивница, сыво-роточноподобные реакции и анафилаксия (0,0001-0,1%). В порядке снижения риска аллергических реакций препа-
Пенициллины (все) ^|
И 2,2/7,6
Цефалоспорины (все) ^^^^^ 1,3/2,8 Фторхинолоны (все) ^^^^^^^ 1,3/2,8 Ко-тримоксазол I
С
Макролиды (все) 1,1/1,7
Линкозамиды щ
Ч
Тетрациклины 1,2/2,0
Другие АБП ■■^^^^
] 1,9/4,0
И 4,3/8,3
2,8/8,4
Аллергические реакции: ■ - тяжелые ■ - легкой степени
Рис. 2. Число случаев обращений за медицинской помощью по поводу аллергических реакций на антибактериальные препараты в расчете на 10 тыс. назначений АБП в амбулаторной практике в США [12]
Ф
Таблица 3. Индуцированные антибиотиками аллергические реакции [17]
Группа АБП Возможные аллергические реакции
Пенициллины Крапивница, ангионевротический отек (отек Квинке), анафилаксия, макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, везикулярная сыпь, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сывороточноподобный синдром, васкулит, цитопении
Цефалоспорины Крапивница, отек Квинке, анафилаксия, макулопапулезная сыпь, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, нарушение функции печени, апластическая анемия, гемолитическая анемия
Сульфаниламиды Крапивница, отек Квинке, анафилаксия, макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, аллергический миокардит, узелковый периартериит, сывороточноподобный синдром, реакции фотосенсибилизации
Макролиды Крапивница, отек Квинке, анафилаксия, легкие кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Фторхинолоны Крапивница, отек Квинке, кожный зуд, реакции фотосенсибилизации, «приливы», лихорадка, ознобы, узловатая эритема, анафилаксия, гиперпигментация
Тетрациклины Крапивница, отек Квинке, анафилаксия, перикардит, полиартралгия, обострение системной красной волчанки, легочные инфильтраты с эозинофилией
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2013
43
Таблица 4. Диагностика реакций гиперчувствительности и тактика ведения пациентов [13]
Тип реакции Лабораторные тесты Тактика ведения пациентов
I ^-опосредованные (анафилактические, реагиновые) Кожные тесты, радиоаллергосорбентный тест (РАСТ), сывороточная триптаза Немедленная отмена, терапия неотложных состояний
II Прямая или непрямая проба Кумбса Отмена препарата, глюкокортикостероиды Цитотоксические (цитолитические) (ГКС), гемотрансфузии в тяжелых случаях
III Иммунокомплексные Определение СОЭ, СРБ, исследование комплемента, антинуклеарные антитела, биопсия тканей с последующей иммунофлюоресценцией Отмена препарата, назначение НПВС, антигистаминных препаратов, ГКС, плазмаферез в тяжелых случаях
IV Аппликационный кожный тест Отмена препарата, топические ГКС, Клеточно-опосредованные антигистаминные препараты, в тяжелых случаях системные ГКС
$
раты располагаются следующим образом: цефтриаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим [19].
Аллергические реакции на фторхинолоны (чаще всего кожные высыпания) встречаются у 0,5-3% пациентов [20]. Одной из специфических аллергических реакций фторхино-лонов являются реакции фотосенсибилизации, развивающиеся после назначения АБП и воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей. Клинические проявления, подобные симптомам солнечного дерматита (эритема, чувство жжения), могут прогрессировать до образования полостных элементов (везикулы, буллы). В типичных случаях поражаются открытые участки кожи, подвергающиеся воздействию солнечных лучей (лицо, шея, кисти рук). Наиболее часто фототоксические реакции вызывает спарфлоксацин. В порядке снижения риска фототоксических реакций фтор-хинолоны можно расположить таким образом: ломефлок-сацин >> спарфлоксацин > пефлоксацин > ципрофлоксацин > норфлоксацин, офлоксацин [20]. Описаны единичные случаи развития токсического эпидермального некролиза, кожного васкулита, фиксированных высыпаний, аллергической нефропатии.
Сульфаниламиды в целом и ко-тримоксазол в частности можно отнести к своеобразным лидерам среди антимикробных препаратов по частоте и многообразию вызываемых НЛР, нередко опасных для жизни (тяжелые кожные синдромы, анафилаксия, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.). Ко-тримоксазол является одной из самых частых причин развития аллергических реакций со стороны кожи (фиксированная эритема, крапивница, отек Квинке, узловатая эритема, аллергический васкулит) - до 3,5% пациентов [21]. Наиболее опасными НЛР, обусловленными приемом ко-тримоксазола, являются тяжелые кожные синдромы - многоформная экссу-дативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Установлено, что по способности вызывать указанные реакции ко-тримоксазол превосходит все применяемые в настоящее время АБП. Относительный риск развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза при назначении ко-тримоксазола в 12 раз выше, чем при использовании цефалоспоринов, и в 16 раз выше, чем при лечении
фторхинолонами [22]. Применение ко-тримоксазола является наиболее частой причиной фиксированных кожных высыпаний с самыми разнообразными клиническими проявлениями: кольцевидные гиперпигментированные пятна, эритема, крапивница [23]. Несколько реже как проявление гиперчувствительности к ко-тримоксазолу развиваются лекарственная лихорадка, интерстициальный нефрит, асептический менингит. На фоне приема ко-тримоксазола у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы нередко развивается гемолитическая анемия. Описаны случаи апластической анемии, агранулоцитоза, лейкопении, тромбоцитопении.
Значимым вариантом проявления аллергической реакции на АБП является лекарственная лихорадка. Ее возникновение наиболее часто связывают с применением пенициллинов, цефалоспоринов и сульфаниламидов (особенно у пациентов с ВИЧ-инфекцией). Также известно, что лекарственная лихорадка обычно не встречается при терапии аминогликозидами и фторхинолонами. Заподозрить наличие лекарственной лихорадки у пациента можно при наличии сопутствующей сыпи и/или эозинофиллии, а также по несоответствию состояния пациента уровню лихорадки [14]. Нормализация температуры тела после отмены АБТ подтверждает предположительный диагноз.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Жалобы на нарушения со стороны ЖКТ могут отмечаться при системном применении любого ЛС, однако достоверно оценить частоту развития таких НЛР затруднительно [25]. НЛР могут проявляться нарушениями функций и поражениями различных отделов ЖКТ от ротовой полости до толстого кишечника; от легкого дискомфорта до выраженных расстройств, причиняющих пациентам значительные неудобства; от неопасных нарушений, самостоятельно проходящих после отмены препарата, до серьезных угрожающих жизни поражений, требующих неотложной помощи.
НЛР со стороны ЖКТ могут быть как первичными, обусловленными непосредственным воздействием АБП
44
на структуры пищеварительного тракта, так и опосредованными - в результате нарушения нормального биоценоза (например, нарушения вкуса при орофарингеальном канди-дозе или ААД вследствие размножения токсинопродуциру-ющих штаммов Clostridium difficile в кишечнике).
АБП являются причиной каждого 4-го случая диареи, вызванной приемом ЛС [25]. Частота диареи на фоне приема различных АБП варьируется в широких пределах и составляет 2-6% при применении фторхинолонов [26]; около 15% при терапии амоксициллином/клавуланатом [27] и до 25% при назначении эритромицина [28]. Среди всех случаев диареи на фоне терапии АБП не более 10-20% связаны с инфекцией C. difficile. Остальные случаи вызваны функциональными нарушениями метаболизма углеводов или желчных кислот в кишечнике, аллергическими или токсическими эффектами АБП или фармакологическим действием АБП на моторику ЖКТ. Клавулановая кислота и ее метаболиты усиливают моторику тонкой кишки [28], 14-членные макролиды, особенно эритромицин, активируют мотилиновые рецепторы, что также приводит к стимуляции моторики ЖКТ [29]. У 15- и 16-членных макролидов этот эффект выражен значительно слабее. Таким образом, диарея является очень частой жалобой при терапии макролидами и амоксициллином/клавуланатом, однако не представляет опасности для пациента.
С другой стороны, терапия антибиотиками широкого спектра действия, нарушая нормальный состав кишечной микрофлоры, способствует колонизации кишечника C. difficile. Случаи возникновения псевдомембранозного колита и ААД описаны при применении большинства АБП, однако считается, что наиболее часто эти состояния возникают при применении линкозамидов, цефалоспоринов и фтор-хинолонов [30]. Развитие пвседомембранозного колита на фоне антибактериальной терапии является опасным осложнением и требует постоянной настороженности врачей в отношении данной НЛР. В настоящее время инфицирование пациентов C. difficile рассматривается как нозокомиальная инфекция, в ряде стационаров частота достигает 30 случаев на 1000 выписанных больных [14]. К факторам риска возникновения ААД относятся тяжесть заболевания, проведение противоопухолевой химиотерапии, длительная госпитализация и индивидуальная предрасположенность пациентов. О возможном развитии у пациентаС difficile-ассоциированного колита можно предполагать при наличии следующих критериев: 1) начало диареи после 6 сут от момента назначения АБП; 2) госпитализация >15 сут; 3) лейкоциты в стуле при микроскопии; 4) неоформленный стул (а не жидкий) [30]. С целью лабораторного подтверждения C. difficile-инфекции используют быстрый, но менее чувствительный метод ИФА или более чувствительный, но и более медленный и трудоемкий культуральный метод исследования.
Гепатотоксичность
Риск НЛР, связанных с лекарственным поражением печени (ЛПП), является одним из наиболее важных критериев безопасности лекарственных средств. АБП -
одна из достаточно частых причин развития ЛПП [31]. В большинстве случаев гепатотоксичность АБП не проявляется клинически, а сопровождается лишь небольшим транзиторным повышением активности аминотрансфераз, уровень которых быстро нормализуется после отмены препарата. Частота серьезных гепатотоксических реакций на АБП в целом является невысокой и составляет <5 случаев на 100 тыс. населения в год [32]. В редких случаях гепато-токсические реакции на АБП достигают степени фульми-нантного гепатита и острой печеночной недостаточности.
С патогенетических позиций выделяют 2 формы ЛПП: истинную гепатотоксичность и идиосинкратическую [33]. Истинная гепатотоксичность является дозозависимой и прогнозируемой, а идиосинкратическое поражение непредсказуемо и возникает при генетической предрасположенности или сопутствующем применении других лекарственных средств. Идиосинкратическая форма ЛПП в свою очередь подразделяется на 2 типа: метаболический и иммуноаллергический [32]. АБП, стимулирующие (например, рифампицин) или ингибирующие (14-членные макролиды) активность ферментов системы цитохрома Р450, могут приводить к накоплению токсических метаболитов, которые могут оказывать непосредственное токсическое или опосредованное иммунологическое поражающее воздействие на печень [34]. Классическим примером подобного механизма ЛПП является развитие гепатита под воздействием токсического метаболита изониазида, накапливающегося при совместном применении изониазида с рифампицином [35].
АБП могут оказывать неблагоприятное воздействие не только на гепатоциты, но и на холангиоциты, что приводит к невоспалительному (фузидин) или воспалительному (флуклоксациллин, эритромицин, амоксициллин/ клавуланат) холестазу. Таким образом, холестаз может возникать как в результате воздействия АБП на гепатоциты, так и на мелкие или крупные желчные протоки [36].
Различные клинические формы ЛПП и АБП, связанные с развитием таких поражений печени, представлены в табл. 5 [37]. Наибольшую опасность для жизни и здоровья пациента представляет гепатоцеллюлярная форма ЛПП, поэтому контроль активности аминотрансфераз печени является важным аспектом обеспечения безопасности антибактериальной терапии.
Следует помнить, что механизмы развития и формы гепатотоксических реакций у пациентов могут быть различными не только при применении АБП разных химических классов, но и при терапии препаратами одной группы и даже при лечении одним и тем же АБП [36]. В целом частоту гепатотоксических реакций на АБП оценить крайне сложно, поэтому различные исследования могут давать весьма противоречивые результаты.
Частота гепатотоксических реакций АБП (число случаев на 100 тыс. назначений), рассчитанная экспертами Австрийского общества по инфекционным болезням на основании результатов клинических исследований и анализа спонтанных сообщений о НЛР, представлена на рис. 3 [36]. Для сравнения на рис. 3 также указана частота гиперчувствительности и анафилактических реакций на пе-
Ф
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2013
45
#
НЕПРЕРЫВНОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ В РОССИИ
Таблица 5. Клинические формы ЛПП и АБП, приводящие к их развитию [37]
1 Форма ЛПП 1 Лабораторные критерии 1 АБП, приводящие к ЛПП 1
Острые ЛПП
Гепатоцеллюлярная форма АЛТ >3 раз выше ВГН* Изониазид Пиразинамид Рифампицин Тетрациклин Тровафлоксацин
Холестатическая форма ЩФ >2 раз выше ВГН АЛТ/ЩФ <2 Амоксициллин/клавуланат Флуклоксациллин Эритромицин
Смешанная форма Повышение АЛТ и ЩФ Клиндамицин Сульфаниламиды Ко-тримоксазол
Хронические ЛПП
Микровезикулярный стеатоз Гистологическая картина Тетрациклин
Дуктопения Гистологическая картина Амоксициллин, Ко-тримоксазол
Аутоиммунный гепатит Гистологическая картина Нитрофурантоин Миноциклин
$
10000 1000 100 10
1
0,1 0,001
4 5 6 7 8
12 13 14
■ - Частые (> 1/100)
□ - Эпизодические (> 1/1000 - <1/100)
□ - Редкие (> 1/10000 - <1/1000)
□ - Очень редкие (<1/10000)
1 - Левофлоксацин
2 - Ципрофлоксацин
3 - Моксифлоксацин
4 - Эритромицин
5 - Кларитромицин
6 - Телитромицин
7 - Тровафлоксацин
8 - Флуклоксациллин
9 - Сульфаниламиды
10 - Ко-амоксиклав
11 - Изомиазид
12 - Сепсис после
пробиотков
13 - Анафилоксия
14 - Гиперчувствительность
на пенициллин
Рис. 3. Гепатотоксичность различных АБП в расчете на 100 тыс. назначений [36]
нициллин и риск развития сепсиса при применении пробиотиков [36].
Согласно информации по безопасности частые гепа-тотоксические реакции (встречающиеся с частотой >1%) отмечаются при применении противотуберкулезных препаратов - изониазида (у 1-10% пациентов), пиразина-мида (6-20%) и рифампицина (~2%) [38].
Другие группы АБП в основном вызывают реакции гепа-тотоксичности очень редко (с частотой <1 случая на 10 000
назначений) (рис. 3) [36]. Исключением являются сульфаниламиды и амоксициллин/клавуланат (АМК). Сульфаниламиды и триметоприм могут вызывать холестаз и некрозы гепатоцитов [36]. Случаи гепатотоксичности зарегистрированы не только при применении ко-тримоксазола в высоких дозах у ВИЧ-инфицированных больных, но и при использовании данного препарата для лечения инфекций мочевыво-дящих путей в амбулаторной практике [36].
Гепатотоксичность АМК обусловлена клавулановой кислотой и наиболее часто проявляется в виде холеста-тической реакции, развивающейся через 1-4 нед после начала приема препарата (зачастую после завершения курса терапии) [38]. К факторам риска развития гепато-токсических реакций на АМК относятся пожилой возраст (>65 лет), женский пол, длительное лечение или повторные курсы терапии. В большинстве случаев наблюдается нормализация состояния печени в течение 16 нед после отмены АМК, однако описаны редкие случаи развития хронического гепатита [38].
Риск гепатотоксичности при терапии АМК значительно выше, чем при назначении амоксициллина без клавула-ната. Среди 93 000 пациентов, получавших АМК, и >360 000 больных, принимавших амоксициллин, было выявлено 35 случаев острого идиопатического ЛПП [39]. Учитывая, что 14 случаев было зарегистрировано при терапии амок-сициллином, а 21 - при лечении АМК, частота острого ЛПП составила 0,3 на 10 тыс. назначений амоксициллина и 1,7 - на 10 тыс. назначений АМК [39]. Гепатотоксиче-ские реакции описаны при применении других р-лактамов: антистафилококковых пенициллинов (наиболее выраженные у флуклоксациллина), ампициллина/сульбактама, пиперациллина/тазобактама, цефалоспоринов (особенно цефтриаксона) [36].
Макролиды (эритромицин, реже кларитромицин) могут вызывать холестатический гепатит с частотой около 3,5 случаев на 100 тыс. назначений [36]. Риск гепатотоксич-
46
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
ности при лечении азитромицином существенно ниже, чем при применении 14-членных макролидов, так как азитро-мицин обычно используется в наименьшей среди макролидов курсовой дозе (1-1,5 г) коротким курсом, а также он не подвергается метаболизму в печени и не влияет на активность ферментов системы цитохрома Р450.
Данные о гепатотоксичности фторхинолонов достаточно противоречивы. Тровафлоксацин был отозван с рынка в июне 1999 г. (через 1,5 года после регистрации), так как вызывал серьезные гепатотоксические реакции (вплоть до некроза печени). Общая частота гепатоток-сических реакций на фоне терапии тровафлоксацином составляла 0,006% [40]. При терапии ципрофлоксацином и моксифлоксацином описаны единичные случаи развития ЛПП, а при лечении левофлоксацином частота серьезных гепатотоксических реакций составляет <1 случая на 5 млн назначений данного АБП [38]. Несмотря на то что в «Краткую характеристику лекарственного препарата (Summary of Product Characteristics) Авелокса*», которая утверждена в европейских странах, внесено предостережение о возможном (в очень редких случаях - <1/10 тыс. назначений) развитии фульминантного гепатита, приводящего к печеночной недостаточности, на фоне терапии моксифлок-сацином, достоверные данные, свидетельствующие о более высоком гепатотоксическом потенциале моксифлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином или левофлоксацином, на сегодняшний день отсутствуют [38].
Нейротоксичность
Нейротоксические реакции при терапии АБП встречаются в 1-2% случаев и проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, паресте-зиями, редко - судорогами и психическими расстройствами. В амбулаторной практике основное значение имеет потенциальная нейротоксичность фторхинолонов.
В стационаре серьезные нейротоксические реакции (судороги) могут отмечаться при парентеральном введении высоких доз пенициллина (20-50 млн ЕД/сут), имипе-нема/циластатина (4 г/сут), ципрофлоксацина, особенно у пациентов с поражениями центральной нервной системы (ЦНС) инфекционного, сосудистого или травматического генеза, почечной недостаточностью, пожилых больных [14]. Считается, что нейротоксичность имипенема обусловлена его конкуренцией с ГАМК* на уровне связывания с рецепторами в ЦНС, что приводит к снижению порога судорожной готовности. Вследствие более высокого риска возникновения судорог имипенем не рекомендуется назначать для лечения инфекций ЦНС, а также у пациентов с имеющейся неврологической патологией.
Частота возникновения судорог при терапии фтор-хинолонами значительно меньше, чем при применении р-лактамов, и составляет <1% [26]. В большинстве случаев нейротоксичность фторхинолонов проявляется головной болью, головокружением и сонливостью. Описаны также
более серьезные нервно-психические расстройства на фоне терапии фторхинолонами (возбуждение, спутанность сознания, делирий или психоз) [20]. Нейротоксические реакции, в частности, были отмечены при применении ципрофлоксацина, норфлоксацина и офлоксацина [20, 26]. Наиболее высокая частота нейротоксических реакций (до 70%) была отмечена у флероксацина, в связи с чем данный препарат был изъят с рынка [26]. Механизм нейротоксиче-ского действия фторхинолонов, вероятнее всего, обусловлен воздействием этих АБП на ГАМК-рецепторы в ЦНС. Среди фторхинолонов, широко применяющихся в клинической практике, наибольшей нейротоксичностью, вероятно, обладает ципрофлоксацин, частота НЛР со стороны ЦНС при терапии левофлоксацином и моксифлоксацином ниже [26].
Кардиотоксичность
Наиболее опасным проявлением кардиотоксичности АБП является удлинение интервала QT и развитие жизнеу-грожающих аритмий, например, пируэтной желудочковой тахикардии (Torsade de Pointes - TdP). Среди антимикробных препаратов удлинение интервала QT и развитие аритмии чаще других вызывают фторхинолоны, макролиды (эритромицин) и противогрибковые препараты (в частности флуко-назол и вориконазол) [41]. Следует отметить, что TdP может развиваться на фоне применения самых разных классов АБП: пиперациллина/тазобактама, цефтриаксона, макролидов, линезолида, метронидазола, триметоприма/сульфаметок-сазола др. Однако наиболее часто удлинение интервала QT возникает при применении эритромицина, кларитромицина и фторхинолонов [42].
Удлинение интервала QT считается групповым свойством всех фторхинолонов [43]. В экспериментах на животных при быстром внутривенном введении все исследованные фторхинолоны вызывали удлинение интервала QT, однако данный эффект существенно различается у различных фторхинолонов. Грепафлоксацин был отозван с рынка компанией-производителем на основании 10 сообщений о развитии серьезных аритмий [43]. Наиболее выраженной кардиотоксичностью из применяющихся в клинической практике фторхинолонов характеризуются спарфлоксацин и гатифлоксацин, однако случаи аритмий регистрировались и при терапии офлоксацином, моксифлоксацином, ципрофлоксацином и левофлоксацином [43]. Расчетные значения относительного риска (ОР) развития серьезных аритмий при применении различных фторхинолонов представлены в табл. 6 [44].
Что касается группы макролидов, то наибольшим кардио-токсическим потенциалом среди них обладает, несомненно, эритромицин, особенно при внутривенном введении. За период с 1970 по 1996 г. FDA было зарегистрировано 346 случаев сердечных аритмий, связанных с применением эритромицина, из них у 49 пациентов возникли жизнеугро-жающие аритмии (желудочковая тахикардия, TdP, трепетание желудочков) и/или летальный исход.
Ф
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота.
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2013
47
Таблица 6. Расчетные значения относительного риска (ОР) развития серьезных аритмий при применении различных фторхинолонов [44]
$
I Фторхинолон I ОР I 95% ДИ
Гатифлоксацин 7,38 2,30-23,7
Моксифлоксацин 3,30 1,47-7,37
Ципрофлоксацин 2,15 1,34-3,46
Левофлоксацин 1,29 0,40-4,17
В 2010 г. были опубликованы результаты метаанализа, в рамках которого проанализировано 48 статей, содержащих данные о кардиотоксичности макролидов (18 клинических исследований и 40 описаний наблюдений) [45].Из всех случаев возникновения кардиотоксичности в 25 случаях макролиды применяли в виде монотерапии и в 23 в комбинации с другими ЛС. На основании проанализированных данных оказалось, что из всех макролидов эритромицин создает наибольший риск удлинения интервала QT и развития пируэтной желудочковой тахикардии (21/48 случаев), затем следуют кларитромицин (12/48) и азитромицин (6/48).
Таким образом, по данным литературы и клинических исследований, азитромицин потенциально может приводить к удлинению интервала QT и развитию аритмий, однако риск подобных осложнений при терапии азитромицином ниже, чем при применении других макролидов (эритромицина и кларитромицина), фторхинолонов и ряда других лекарственных средств, поэтому бурные дебаты вызывали результаты ретроспективного когортного исследования W.A. Ray и соавт., опубликованные в мае 2012 г. [46]. Авторы проанализировали информацию из базы данных Medicaid с целью сравнения частот случаев смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов, не получавших АБП, либо получавших амоксициллин, азитромицин, ципрофлоксацин или лево-флоксацин. В результате в группе азитромицина был отмечен повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых причин в сравнении с пациентами, не получавшими АБП (ОР=2,88), получавшими амоксициллин (ОР=2,49) или ципрофлоксацин, но не было отмечено различий в риске смерти от сердечнососудистых причин при сравнении групп лечения азитромицином и левофлоксацином [46].
Следует заметить, что данное исследование имеет весьма существенные ограничения. В частности, ретроспективный когортный дизайн не позволяет определить причинно-следственную связь смертельных исходов с применением АБП; показания к назначению АБП были известны не более чем в 40% случаев; группа пациентов, получавших азитромицин, по многим показателям не была эквивалента группе больных, получавших амоксициллин; среди АБП, проанализированных в
данном исследовании, отсутствовали другие макролиды (в частности кларитромицин); данные о потенциальной кардиотоксичности изученных фторхинолонов (ципрофлоксацина и левоф-локсацина) противоречат результатам других исследований.
Таким образом, результаты исследования W.A. Ray и соавт. следует интерпретировать в совокупности с данными других исследований. В частности, в 2 проспективных исследованиях длительной терапии азитромицином у пациентов с сердечнососудистой патологией [47, 48] и в годичном исследовании у пациентов с ХОБЛ [49] повышения частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий отмечено не было.
Влияние азитромицина на удлинение интервала QT было также специально изучено в проспективном исследовании у 47 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет [50]. Азитромицин назначался для лечения мигрирующей эритемы в течение 5 дней (общая доза препарата - 3 г). Всем пациентам выполнялась ЭКГ до лечения и через 7 и 14 дней после начала терапии азитромицином. По сравнению с исходными данными азитромицин вызвал минимальное удлинение интервала QT - на 6-13 мс через 7-14 дней после начала лечения азитромицином (при среднем исходном показателе 406 мс). У некоторых пациентов до лечения отмечалось удлинение интервала QT (превышение верхней границы нормы >440 мс), которое сохранялось после лечения, однако ни у одного пациента (как с нормальным, так и с удлиненным значением QT до лечения) не наблюдалось развития аритмии [50]. Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что при использовании стандартного курса азитромицина возможно незначительное увеличение интервала QT без развития клинических последствий.
Следует помнить, что почти все случаи удлинения интервала QT, связанные с применением АБП, возникали у пациентов со множественными факторами риска (лекарственные взаимодействия с другими ЛС, удлиняющими интервал QT, женский пол, пожилой возраст, сопутствующая патология сердца, генетическая предрасположенность и электролитные нарушения) [42]. Особую осторожность при назначении фторхинолонов, макролидов и азолов следует соблюдать у пациентов с исходным значением QT >500 мс.
Заключение
Большинство АБП, применяемых в настоящее время, обладают благоприятным профилем безопасности и переносимости, а серьезные побочные эффекты обычно возникают только у пациентов с явными факторами риска развития определенных НЛР. В этих случаях следует максимально ответственно подходить к выбору лекарства, отдавая предпочтение наиболее безопасным препаратам.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Козлов Роман Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, магистр наук по клинической микробиологии Лондонского университета, Президент Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), директор НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России Е-таИ: roman.kozLov@antibiotic.ru
48
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
ЛИТЕРАТУРА
1. Инструкция по сбору информации о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств, средств традиционной медицины и биологически активных добавок. Утв. Минздравом РФ 19.01.2001.
2. Shear N.H., Del Rosso J.Q., Phillips E. et al. Drug Actions, Interactions, Reactions. Program of the American Academy of Dermatology. - 2000. - Vol. 5. - P. 45-48.
3. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients // JAMA. -1998. - Vol. 279. - P. 1200-1205.
4. Davies E.C., Green C.F., Mottram D.R. et al. Adverse drug reactions in hospital in-patients: a pilot study // J. Clin. Pharm. Ther. - 2006. - Vol. 31, N 4. - P. 335-341.
5. Wiffen P., Gill M., Edwards J., Moore A. Adverse reactions in hospital patients. A systematic review of the prospective and retrospective studies // Bandolier Extra, June 2002.
6. Classen D.C., Pestotnik S.L., Evans R.S. et al. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality // JAMA. - 1997. - Vol. 277, N 4. - P. 301-306.
7. Лепахин В.К., Ушкалова Е.А., Астахова А.В. Роль клинического фармаколога в повышении безопасности лекарственной терапии // Безопасность лекарств и фарма-конадзор. - 2008. - № 1. - С. 4-10.
8. Лепахин В.К. Отчет о работе за 2008 год Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств Росздравнадзора. http://www.labclinpharm.ru/library/safety/ 0t4et_FCM2008.pdf
9. Назимкин К.Е., Кукес В.Г. Активный проспективный мониторинг безопасности фармакотерапии амбулаторных пациентов: практическая значимость // Антибиотики и химиотер. - 2008. - Т. 53, № 11-12. - С. 39-43.
10. Рачина С.А., Фокин А.А., Ишмухаметов А.А. и др. Анализ амбулаторного потребления антимикробных препаратов для системного применения в различных регионах РФ // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. - 2008. -Т. 10, № 1. - С. 59-69.
11. Davies E.C., Green C.F., Taylor S. et al. Adverse drug reactions in hospital in-patients: a prospective analysis of 3695 patient-episodes // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, N 2. - P. e4439.
12. Shehab N., Patel P.R., Srinivasan A. et al. Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 47. -P. 735-743.
13. Riedl M.A., Castillas A.M. Adverse drug reactions: types and treatment options // Am. Fam. Physician. - 2003. -Vol. 68. - P. 1781-1790.
14. Granowitz E.V., Brown R.B. Antibiotic adverse reactions and drug interactions // Crit. Care Clin. - 2008. - Vol. 24. -P. 421-442.
15. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Аллергические реакции на антибиотики // Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. http://www. antibiotic.ru/books/mach/mac0601.shtml.
16. Anne S., Reisman R.E. Risk of administering cephalosporin antibiotics to patients with histories of penicillin
allergy // Ann Allergy Asthma Immunol. - 1995. - Vol. 74, N 2. - P. 167-170.
17. Gruchalla R.S., Pirmohamed M. Clinical practice. Antibiotic allergy // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354, N 6. -P. 601-609.
18. Neu H.C., Wilson A.P.R., Gruneberg R.N. Amoxycillin/ Clavulanic Acid: a Review of its Efficacy in over 38,500 Patients from 1979 to 1992 // J. Chemother. - 1993. - Vol. 5. - P. 67-93.
19. Thompson J.W., Jacobs R.F. Adverse effects of newer cephalosporins. An update // Drug Saf. - 1993. - Vol. 9. -P. 132-142.
20. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolone Toxicity Profiles: A Review Focusing on Newer Agents // Clin. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 28. - P. 352-364.
21. Naldi L., Conforti A., Venegoni M. et al. Cutaneous reactions to drugs. An analysis of spontaneous reports in four Italian regions // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 48. -P. 839-846.
22. Mockenhaupt M., Schopf E. Progress in Allergy and Clinical Immunology, vol. 4, Cancun (Mexico): proceedings of the XVI International Congress of Allergology and Clinical Immunology. - Cancun, Mexico, 1997. - P. 352-360.
23. Mahboob A., Haroon T.S. Drugs causing fixed eruptions: a study of 450 cases // Int. J. Dermatol. - 1998. - Vol. 37. -P. 833-838.
24. Pedersen-Bjergaard U., Andersen M., Hansen P.B. Thrombocytopenia induced by noncytotoxic drugs in Denmark 1968-91 // J. Intern. Med. - 1996. - Vol. 239. - P. 509-515.
25. Makins R., Ballinger A. Gastrointestinal side effects of drugs // Expert Opin. Drug Saf. - 2003. - Vol. 2, N 4. -P. 421-429.
26. Owens R.C. Jr., Ambrose P.G. Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 41, suppl. 2. - P. S144-157.
27. Salvo F., De Sarro A., CaputiA.P., Polimeni G. Amoxicillin and amoxicillin plus clavulanate: a safety review // Expert Opin. Drug Saf. - 2009. - Vol. 8, N 1. - P. 111-118.
28. Hogenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea // Clin. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 27, N 4. -P. 702-710.
29. Peeters T.L., Matthys G., Depootere I. et al. Erythromycin is a motilin receptor agonist // Am. J. Physiol. - 1989. - Vol. 257. - P. 470-474.
30. Manabe Y.C., Vinetz J.M., Moore R.D. et al. Clostridium difficile colitis: an efficient clinical approach to diagnosis // Ann. Intern. Med. - 1995. - Vol. 123, N 11. - P. 835-840.
31. Andrade R.J., Lopez-Ortega S., Lopez-Vega M.C. et al. Idiosyncratic drug hepatotoxicity: a 2008 update // Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol. 1. - P. 261-276.
32. Polson J.E. Hepatotoxicity due to antibiotics // Clin. Liver Dis. - 2007. - Vol. 11. - P. 549-661, vi.
33. Marschall H.U., Wagner M., Zollner G., Trauner M. Clinical hepatotoxicity. Regulation and treatment with inducers of transport and cofactors // Mol. Pharm. - 2007. - Vol. 4. -P. 895-910.
#
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2013
49
34. Saukkonen J.J., Cohn D.L., Jasmer R.M. et al. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 174. - P. 935-952.
35. Steele M.A., Burk R.F., DesPrez R.M. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin. A meta-analysis // Chest. - 1991. -Vol. 99. - P. 465-471.
36. Leitner J.M., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoxicity of antibacterials: Pathomechanisms and clinical // Infection. - 2010. - Vol. 38, N 1. - P. 3-11.
37. Chang C.Y., Schiano T.D. Review article: drug hepatotoxicity // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 25, N 10. -P. 1135-1151.
38. Andrade R.J., Tulkens P.M. Hepatic safety of antibiotics used in primary care // J. Antimicrob. Chemother. - 2011. -Vol. 66, N 7. - P. 1431-1446.
39. Garcia Rodriguez L.A., Strieker B.H., Zimmerman H.J. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid // Arch. Intern. Med. - 1996. -Vol. 156. - P. 1327-1332.
40. RouveixB. Antibiotic safety assessment// Int. J. Antimicrob. Agents. - 2003. - Vol. 21, N 3. - P. 215-221.
41. Poluzzi E., Raschi E., Motola D. et al. Antimicrobials and the risk of torsades de pointes: the contribution from data mining of the US FDA Adverse Event Reporting System // Drug Saf. - 2010 Apr. 1. - Vol. 33, N 4. - P. 303-314.
42. Simko J., Csilek A., Karaszi J. et al. Proarrhythmic potential of antimicrobial agents // Infection. - 2008. -Vol. 36, N 3. - P. 194-206.
43. Iannini P. Prolongation of QT interval is probably a class effect of fluoroquinolones // BMJ. - 2001. - Vol. 322. -P. 46.
44. Lapi F., Wilchesky M., Kezouh A. et al. Fluoroquinolones and the risk of serious arrhythmia: a population-based study // Clin Infect Dis. - 2012. - Vol. 55, N 11. - P. 1457-1465.
45. Guo D., Cai Y., Chai D. et al. The cardiotoxicity of macro-lides: a systematic review // Pharmazie. - 2010. - Vol. 65, N 9. - P. 631-640.
46. Ray W.A., Murray K.T., Hall K. et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death // N. Engl. J. Med. - 2012. -Vol. 366, N 20. - P. 1881-1890.
47. Grayston J.T., Kronmal R.A., Jackson L.A. et al. Azithromycin for the secondary prevention of coronary events // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, N 16. - P. 16371645.
48. O'Connor C.M., Dunne M.W., Pfeffer M.A. et al. Azithromycin for the secondary prevention of coronary heart disease events: the WIZARD study: a randomized controlled trial // JAMA. - 2003. - Vol. 290, N 11. - P. 14591466.
49. Albert R.K., Connett J., Bailey W.C. et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD // N. Engl. J. Med. -2011. - Vol. 365, N 8. - P. 689-698.
50. Strle F., Maraspin V. Is azithromycin treatment associated with prolongation of the Q-Tc interval? // Wien. Klin. Wochenschr. - 2002. - Vol. 114, N 10-11. -P. 396-399.
#
50
