CC BY
79
Клиническая фармакология
Проаритмогенный потенциал макролидов - что мы знаем сегодня?
С.К. Зырянов, Ж.А. Галеева, Ю.Б. Белоусов
До недавнего времени макролиды считались относительно безопасными антибактериальными препаратами. В 2012 г. была опубликована работа W.A. Ray et al., в которой было показано, что использование азитромицина повышает риск внезапной смерти. В статье описаны механизмы, возможные причины развития кардиотоксиче-ского действия макролидов, приводятся данные по частоте развития этого побочного эффекта. Ключевые слова: макролиды, интервал QT, вентрикулярные аритмии.
Введение
Лекарственные осложнения занимают 4-е место в США по частоте летальных исходов после сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных опухолей и инсультов и уносят жизни более 100 тыс. человек в год. По данным метаанализа, проведенного в США, побочные эффекты занимают 4-6-е место в структуре летальности среди госпитализированных пациентов. В США ежегодно до 140 тыс. человек умирают в результате осложнений лекарственной терапии.
В дополнение к боли и страданиям развитие побочных реакций приводит к существенным финансовым затратам. Стоимость лечения осложнений лекарственной терапии в США оценивается в 4,2 млрд. долл. ежегодно, а все экономические затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют 76,6 млрд. долл. в год; в Швейцарии - 70-100 млн. франков. Ежегодно в Швейцарии осложнения лекарственной терапии, требующие дополнительной медикаментозной коррекции, развиваются у 12-16 тыс. человек. Доказано, что затраты, обусловленные лекарственными осложнениями, составляют 5,5-17,0% от общих затрат на здравоохранение. В среднем возникновение лекарственных осложнений удлиняет срок госпитализации от 1,7 до 2,2 сут. Затраты, связанные с коррекцией осложнений нежелательных побоч-
Кафедра клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва. Сергей Кенсаринович Зырянов - профессор. Жанна Алексеевна Галеева - канд. мед. наук, доцент. Юрий Борисович Белоусов - профессор, зав. кафедрой.
ных реакций, оцениваются в 3200 долл. США на 1 пациента.
Механизм кардиотоксичности макролидов
Антибактериальные препараты из группы макролидов широко используются в клинической практике для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Макролиды являются эффективными средствами для лечения этих заболеваний, что было неоднократно доказано в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях, и считаются безопасными как для взрослых, так и для детей.
Как известно, безопасность лекарственного препарата определяется не отсутствием у него побочных эффектов, а их серьезностью и частотой возникновения. В этой связи одной из важных и иногда недооцениваемых проблем при применении антибактериальных средств является определение их кардиотоксичности, связанной с влиянием на проводящую систему сердца. Вообще, за последние 20 лет более 60% отзывов препаратов с фармацевтического рынка было связано с их влиянием на длительность интервала QT [1]. Наибольшую проблему представляют фторхинолоны и 14- и 15-членные мак ролиды.
Существует два кардинально противоположных мнения о возможности развития негативных кардиологических событий у пациентов с удлиненным интервалом QT. Одни исследователи, и таких большинство, считают, что удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) является причиной развития вентрикулярных аритмий, в том числе пируэтной тахикардии (torsade
de pointes (TdP)), и внезапной смерти больного. Другие исследователи полагают, что интервал QT не является чувствительным и специфическим предиктором негативных кардиологических событий, так как у большинства пациентов, получающих препараты, которые увеличивают интервал QT, не развиваются TdP, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Использование продолжительности интервала QT в качестве предиктора аритмии может приводить к получению ложноположительных или ложно-отрицательных результатов [2-4]. В норме длительность интервала QT не является постоянной величиной и варьирует в зависимости от суточных ритмов, на нее оказывают влияют такие факторы, как пол, возраст, тонус вегетативной нервной системы, сердечный ритм.
Интервал QT - это расстояние от начала комплекса QRS до завершения зубца Т на кривой ЭКГ, он отражает электрическую систолу желудочков. С точки зрения электрофизиологии это сумма процессов деполяризации и последующей реполяризации миокарда желудочков. Продолжительность интервала QT зависит от частоты сердечных сокращений, и поэтому при оценке необходима его коррекция. Корригированная величина интервала QT (QTc) в норме для женщин составляет 340-450 мс, а для мужчин -340-430 мс. Интервал QTc продолжительностью более 440 мс считается удлиненным, но полиморфные желудочковые тахиаритмии чаще возникают при QTc >500 мс [5].
В состоянии покоя кардиомиоциты имеют трансмембранный электрический потенциал -90 мВ. При деполяризации (комплекс QRS) потенциал увеличивается примерно до +20 мВ. Реполяризация (зубец T и интервал QT) осуществляется в три фазы. Фазы I и II - ранняя репо-ляризация и фаза плато являются в основном результатом токов калия и кальция. Фаза III ре-поляризации возникает, когда калиевые каналы открываются и клетка возвращается в состояние покоя (фаза IV). Удлинение интервала QT может быть результатом ранней постдеполяризации в фазе III потенциала действия. Если ранняя постдеполяризация достигнет порога электрического потенциала, может возникнуть TdP, что, в свою очередь, может вызвать фибрилляцию желудочков. Накопление калия внутри кардиомиоцита задерживает реполяризацию [6, 7].
Гены калиевых каналов относятся к так называемой группе human ether-a-go-go-related gene (hERG). В настоящее время описано множество мутаций в hERG, приводящих либо к ослаблению, либо к усилению калиевых токов. Мутации в генах именно этих каналов являются причиной
наследственных синдромов, проявляющихся в удлинении либо уменьшении интервала QT на ЭКГ. Почти все препараты (в том числе макролиды, верапамил, амиодарон), удлиняющие интервал QT, являются блокаторами указанных каналов [8, 9].
Макролиды оказывают дозозависимое воздействие на калиевые каналы [10-13]. Влияние макролидов на реполяризацию отмечается только в волокнах пучка Гиса, Пуркинье и М-клетках миокарда желудочков и почти отсутствует в эндокарде и эпикарде. Такое несоответствие приводит к дисперсии реполяризации миокарда и, следовательно, к развитию аритмии. Данный механизм проаритмогенного действия характерен для всей группы макролидов, что было доказано в исследованиях in vitro и в экспериментах на животных [14].
Предрасполагающим фактором к развитию проаритмогенного действия макролидов является также исходное изменение состояния калиевых каналов. Установлено, что у 5-20% пациентов, у которых развилась TdP после приема лекарственных препаратов, имелось субклиническое наследственное увеличение интервала QT. К тому же пенетрация неполной мутации hERG может присутствовать, несмотря на почти нормальный интервал QT, что приводит к его удлинению [15-19].
W.A. Volberg еt al. изучали воздействие шести макролидов на hERG стабильного тока калия, закодированного в человеческих эмбриональных почечных клетках [14]. Ниже приведены данные по концентрации препаратов, при которой они вызывают ингибирование калиевых каналов на 50% (в мкмоль):
• кларитромицин - 32,9;
• рокситромицин - 36,5;
• эритромицин - 72,2;
• джозамицин - 102,4;
• эритромициламин - 273,9;
• олеандомицин - 339,6.
Таким образом, несмотря на класс-специфическое влияние макролидов на калиевые каналы, выраженность этого воздействия внутри класса проявляется в разной степени.
Кроме того, известно, что на частоту развития аритмий влияет также способ введения препаратов. J. Ponsonnaille еt al. оценивали электрофизиологические эффекты внутривенного введения эритромицина. Было установлено, что удлинение интервала QTc напрямую зависит от скорости инфузии препарата [20-22].
Концентрация препаратов в плазме крови может увеличиваться и при одновременном назначении макролидов с другими препаратами.
В 2010 г. D. Guo et al. опубликовали результаты метаанализа, в котором было проанализировано 48 статей, содержащих данные о кардиотоксич-ности макролидов (18 клинических исследований и 30 наблюдений). В 25 работах макролиды применяли в виде монотерапии и в 23 - в комбинации с другими лекарственными препаратами
[23]. Особый интерес представляет фармакоки-нетическое взаимодействие макролидов с другими лекарственными средствами, в частности на этапе всасывания и метаболизма.
Биотрансформация лекарственных препаратов осуществляется в две фазы, преимущественно в печени и тонком кишечнике. Макролиды ме-таболизируются с участием системы цитохромов Р450, а именно CYP3A4. Кроме того, макролиды могут замедлять метаболизм других лекарственных препаратов, происходящий с участием указанного изофермента. Наиболее мощным ингибитором CYP3A4 является эритромицин
[24]. Вторая группа препаратов - кларитроми-цин, рокситромицин и джозамицин - в меньшей степени блокирует систему цитохрома CYP3A4; третья группа - азитромицин, спирамицин, ро-китамицин и диритромицин - практически не влияет на CYP3A4 [25, 26].
Помимо макролидов к препаратам, ингиби-рующим CYP3A4, относятся циметидин, амио-дарон, некоторые антидепрессанты, фторхино-лоны, хлорамфеникол, изониазид, циклоспорин, иматиниб, эфавиренз, омепразол, зафирлукаст, тамоксифен, ингибиторы протеазы [27]. Применение макролидов в комбинации с этими препаратами повышает риск развития желудочковых тахиаритмий. Так, в исследовании с участием здоровых добровольцев эритромицин снижал общий клиренс хинидина на 34% и повышал его максимальную концентрацию в сыворотке крови на 39% [28]. А первый пациент, у которого была выявлена аритмия на фоне приема азитро-мицина, получал дизопирамид [29].
Кроме ферментов, участвующих в биотрансформации, важную роль в фармакокинетике лекарственных препаратов играют транспортные системы. Важнейшим представителем суперсемейства ABC-транспортеров (ATP-binding савве^е), участвующим в переносе ксенобиотиков, является P-гликопротеин (Pgp). Локализуясь в кишечном эпителии, Pgp осуществляет эффлюкс лекарственных средств в просвет кишечника, тем самым снижая всасывание. В ге-патоцитах и почечном эпителии он опосредует выведение ксенобиотиков в просвет желчных капилляров и почечных канальцев соответственно, а в гистогематических барьерах обеспечивает их непроницаемость для липофильных веществ
[30]. Функциональная активность Pgp может изменяться под воздействием ряда лекарственных веществ. При совместном применении субстратов Pgp с его ингибиторами концентрация субстратов в плазме крови повышается, что может приводить к развитию нежелательных лекарственных реакций [31]. Функциональное взаимодействие между CYP3A4 и Pgp следует считать важной частью эффекта первого прохождения. К ингибиторам Pgp следует отнести макролиды, верапамил, амиодарон, хинидин, аторвастатин и др.
P-гликопротеин играет важную роль в фарма-кокинетике дигоксина. Рокситромицин и клари-тромицин ингибируют эффлюкс дигоксина и его производных. Азитромицин продемонстрировал отсутствие ингибирующей активности Pgp, а эритромицин - лишь частичное подавление Pgp. Это позволило предположить, что для эритромицина лекарственные взаимодействия связаны преимущественно с ингибированием CYP3A4 [32, 33]. В 15-летнем исследовании случай-контроль оценивали связь госпитализации пациентов с назначением им комбинации дигоксина и макролидов; наиболее высокий уровень токсичности дигоксина наблюдался при назначении кларитромицина, на фоне приема азитромицина и эритромицина данный риск был значительно ниже [34].
N. Goldschmidt et al. сообщили о возникновении полной атриовентрикулярной блокады и удлинении интервала QTc при совместном применении верапамила и эритромицина [35]. Оба препарата являются ингибиторами изофермента CYP3A4 и Pgp. Изменение функции Pgp макролидами может влиять на фармакокинетический профиль антигистаминных препаратов. Так, в исследовании на крысах рокситромицин повышал биодоступность лоратадина за счет снижения эффекта первого прохождения [36].
Однако кроме перечисленных выше факторов риска в развитии желудочковых тахиаритмий важное значение имеют пол, возраст, наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, нарушение функции печени или почек.
S.J. Tschida et al. выполнили комплексный анализ историй болезни 23 пациентов, получавших эритромицин [37]. У 17 из них были описаны случаи развития TdP и/или желудочковой тахикардии, при этом у 14 пациентов (61%) сердечно-сосудистые заболевания имелись исходно.
В 1998-1999 годах были опубликованы первые сообщения о развитии аритмии на фоне приема кларитромицина у нескольких пациентов. У одного пациента наблюдались легочная гипертензия, легочное сердце, гипоальбумине-
мия и повышение уровня трансаминаз, у другого - сердечная недостаточность, гепатит С, и он находился на диализе [38].
На сегодняшний день имеются противоречивые данные о кардиотоксичности азитро-мицина. Так, в исследовании W.A. Ray еt al. использование азитромицина повышало риск внезапной смерти более чем в 2,7 раза в сравнении с отсутствием лечения антибиотиками [39]. Более того, в отношении пациентов с исходным наличием факторов риска (сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе) было констатировано 24-кратное увеличение риска развития внезапной смерти. Однако в исследовании H. Svanstrom et al. было убедительно доказано, что применение азитромицина никак не изменяет частоту развития внезапной смерти в общей популяции пациентов [40].
Объяснений столь выраженных различий результатов, полученных в сходных по дизайну исследованиях, несколько. Так, W.A. Ray et al. в своем исследовании не уделили внимания особенностям гендерного состава изученной популяции, не оценивали риски лекарственных взаимодействий, частоту приема других лекарственных препаратов, обладающих проаритмогенным эффектом. Соответственно, выявленные ограничения исследования существенно снижают ценность полученных данных и не позволяют сделать окончательный вывод о кардиотоксичности азитромицина.
Итак, на сегодняшний день результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о сердечно-сосудистой безопасности мак-ролидов. Частота развития жизнеугрожающих аритмий при их применении чрезвычайно низка и не превышает 1 случай на 100 000 назначений [41]. Однако выявление факторов риска (женский пол, структурные заболевания сердца, бра-дикардия, генетическая предрасположенность, электролитные нарушения, лекарственное взаимодействие, пожилой возраст, печеночная или почечная недостаточность) и их адекватная оценка позволят еще больше повысить безопасность использования этого класса антибактериальных препаратов.
Список литературы
1. Waldo A.L. et al. // Lancet. 1996. V. 348. P. 7.
2. Hondeghem L.M. // Novartis Found Symp. 2005. V. 266. P. 235.
3. Hondeghem L.M. // Eur. J. Pharmacol. 2008. V. 584. P. 1.
4. Hondeghem L.M. et al. // Circulation. 2001. V. 103. P. 2004.
5. Roden D.M. // N. Engl. J. Med. 2004. V. 350. P. 1013.
6. Резник А.В. и др. // Кардиология. 2006. № 1. С. 4.
7. Schram G. et al. // Circ. Res. 2002. V. 90. P. 939.
8. Malik M., Camm A.J. // Drug. Saf. 2001. V. 24. P. 323.
9. Lazzara R. // Ann. Intern. Med. 1989. V. 111. P. 549.
10. Rubart M. et al. // Circulation. 1993. V. 88. P. 1832.
11. Daleau P. et al. // Circulation. 1995. V. 91. P. 3010.
12. Antzelevitch C. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. V. 28. P. 1836.
13. Itoh H. et al. // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2009. V. 2. P. 511.
14. Volberg W.A. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. V. 302. P. 320.
15. Donger C. et al. // Circulation. 1997. V. 96. P. 2778.
16. Napolitano C. et al. // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2000. V. 11. P. 691.
17. Paulussen A.D. et al. // J. Mol. Med. (Berl.) 2004. V. 82. P. 182.
18. Lehtonen A. et al. // Heart Rhythm. 2007. V. 4. P. 603.
19. Yang P. et al. // Circulation. 2002. V. 105. P. 1943.
20. Ponsonnaille J. et al. // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 1988. V. 81. P. 1001.
21. Mishra A. et al. // Chest. 1999. V. 115. P. 983.
22. Kdesh A. et al. // South Med. J. 1999. V. 92. P. 1178.
23. Guo D. et al. // Pharmazie. 2010. V. 65. № 9. P. 631.
24. Westphal J.F. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2000. V. 50. P. 285.
25. Shi J. et al. // Clin. Pharmacokinet. 2005. V. 44. P. 915.
26. Periti P. et al. // Clin. Pharmacokinet. 1992. V. 23. P. 106.
27. Zhou S.F. et al. // Ther. Drug. Monit. 2007. V. 29. P. 687.
28. Damkier P. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. V. 48. P. 829.
29. Granowitz E.V. et al. // Pacing Clin. Electrophysiol. 2000. V. 23. P. 1433.
30. Choi Y.H., Yu A.M. // Curr. Pharm. Des. 2014. V. 20. № 5. P. 793.
31. Thelen K., Dressman J.B. // J. Pharm. Pharmacol. 2009. V. 61. P. 541.
32. Eberl S. et al. // Clin. Pharmacokinet. 2007. V. 46. P. 1039.
33. Hughes J., Crowe A. // J. Pharmacol. Sci. 2010. V. 113. P. 315.
34. Gomes T. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2009. V. 86. P. 383.
35. Goldschmidt N. et al. // Ann. Pharmacother. 2001. V. 35. P. 1396.
36. Li C. et al. // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 2008. V. 33. P. 231.
37. Tschida S.J. et al. // Pharmacotherapy. 1996. V. 16. P. 663.
38. Lee K.L. et al. // Am. J. Med. 1998. V. 104. P. 395.
39. Ray W.A. et al. // N. Engl. J. Med. 2012. V. 366. P. 1861.
40. Svanstrom H. et al. // N. Engl. J. Med. 2013. V. 368. P. 1704.
41. Mosholder A.D. et al. // N. Engl. J. Med. 2013. V. 368. P. 1665.
