CC BY
24
УДК 547.551.1
Н. А. Лихачева, Р. Р. Гатауллин, Р. Р. Ишбердина, Т. В. Кажанова, О. В. Шитикова,
Л. В. Спирихин, И. Б. Абдрахманов
Реакция N-тозилатов 1,3а,4,8b-тетрагидроциклопент[b]индолов и 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов с дихлоркарбеном
Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук 450054, Уфа, проспект Октября, 71; тел/факс: (3472) 35-60-66. E-mail: chemorg@anrb.ru Бирская государственная социально-педагогическая академия 452320, Бирск, ул. Интернациональная, 10; тел.: (34714) 2-64-55.
При взаимодействии с дихлоркарбеном титульные соединения с хорошими выходами образуют продукты циклопропанирования по двойной связи с транс-расположением трехчленного и азотсодержащего циклов.
Ключевые слова: индолы, дихлоркарбен, цик-лопропанирование.
Соединения циклоалк[Ь]индольного строения составляют основной каркас некоторых полиядерных индольных гетероциклов с высокой биологической активностью и поэтому привлекают внимание исследователей в области медицинской химии Особый интерес к этим соединениям связан с синтезом на их основе новых противоопухолевых агентов и обезболивающих веществ 2' 3.
N h
Ts
1: n=1, R1=Me, R2=H 2: n=2, R1=OMe, R2=H 3: n=2, R1=R2=Me
b, c
N h
R1 Ts 4: n=1, R1=Me, R2=H 5: n=2, R1=OMe, R2=H 6: n=2, R1=R2=Me
Cl
Cl
-Cl
Cl
N
CH3 H 8
Реагенты: a) CHa3, №ОИ, ТЭБАХ; Ь) СН3СООВг, СН3СООН, H2O;
с) гпС12, сн3соон.
С целью получения функционализирован-ных гексагидрокарбазолов, полезных в синтезе аналогов винбластина и ряда других противоопухолевых алкалоидов, нами была изучена реакция присоединения дихлоркарбена, генерированного по методу 4, к цикло-пент[Ь]индолу 1 и тетрагидрокарбазолам 2, 3. В результате реакции образуются аддукты 4—6 с высокими выходами. Однако все наши попытки раскрытия циклопропанового кольца не увенчались успехом. Полученные гетероциклы оказались достаточно устойчивыми к действию различных реагентов. Так, при нагревании соединения 4 с НВг в СН3СООН в при-Дата поступления 27.11.05
сутствии воды образуется индолин 7. Под действием ZnCl2-2H2O в CH3COOH из соединения 4 также получен тетрацикл 7, а также, предположительно, карбазол 8 (=5%). Состав и структура полученных веществ установлены элементным анализом и данными ЯМР-спект-роскопии.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР *Н и С записаны на приборе «Bruker AM 300» с рабочей частотой 300.13 и 75.45 МГц. Внутренний стандарт — ТМС. Элементный анализ выполнен на приборе C-H-N Analyzer M-185B. Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле 40/ 70 мкм фирмы Lancaster. Для качественного анализа ТСХ использовали силуфоловые пластинки фирмы Люминофор (Россия) с обнаружением веществ УФ-облучением (X 254 нм) и йодом. Температуры плавления определяли на столике «Boetius».
(1аК,1ЬК,вЬ5,7аК)-1,1-дихлоро-3-метил-2-(4-метилфенилсульфонил)-1а, 1Ь,2,бЬ,7,7а-гексагидро-1Н-циклопропа[4,5]циклопента[Ь]индол (4). К раствору 1 г (3.2 ммоль) индола 1 и ТЭБАХ на кончике шпателя в 25 мл CHCl3 прибавили по каплям при перемешивании 9 мл 50% раствора NaOH (113 ммоль). Реакционную смесь оставили при 20 °C при постоянном перемешивании. Через 20 ч добавили еще 2 мл 50%-ного раствора NaOH. Продолжили перемешивание, контролируя ход реакции по ТСХ. Через 20 ч реакционную смесь разбавили 100 мл CH2Cl2 и промыли водой (3x50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. Растворитель упарили в вакууме. Выход сырого продукта 1.16 г (95%). После перекристаллизации из EtOH получили 1.06 г (86%) 4, Т.пл. 160-162 оС (EtOH). Спектр ЯМР *H (CDCl3, d, м.д.): 1.93 (ддд, 1H, H-7a, J1 = 2.7, J2 = 4.1, J3 = 8.0 Гц), 2.08 (м, 2H, CH2), 2.43 (дд, 1H, H-U, Ji = 1.0, J2 = 8.0 Гц),
a
H
+
O
2.69 (м, 1Н, Ы-6Ь), 4.56 (дд, 1Н, И-1Ь, I = = 1.0, ¡2 = 6.4 Гц), 6.80 (д, 1Н, АгН, I = 6.5Гц), 7.05-7.30 (м, 6Н, АгН). Спектр ЯМР 13С (СБС13, а, м.д.): 19.8, 21.5 (2 СН3), 34.2 (С-7), 35.7, 42.4 (С-1а, С-7а), 51.0 (С-6Ь), 65.5 (С-1), 70.6 (С-1Ь), 121.8, 128.2, 130.7 (С-4, С-5, С-6), 127.8, 129.2 (С-2',6', С-3',5'), 132.3, 133.0, 140.0, 140.6, 144.1 (С-2а, С-3, С-6а, С-1', С-4'). Найдено, %: С 59.0; Н 4.75; С1 17.42; N 3.60; Б 7.98. С20Н19С1^025. Вычислено, %: С 58.83; Н 4.69; С1 17.36; N 3.43; Б 7.85.
(1аК,3а5,8аК,8ЬК)-1,1-дихлоро-7-метокси-8-(4-метилфенилсульфо-нил)-1,1а,2,3,3а,8,8а,8Ь-октагидроцикло-пропа[а]карбазол (5). К раствору 0.5 г (14 ммоль) карбазола 2 и катализатора ТЭБАХ на кончике шпателя в 10 мл СНС13 прикапали при перемешивании при 20 оС 4 мл 50% раствора №0Н. Через 20 ч к реакционной смеси добавили 4 мл 50% раствора №0Н и 1 мл СНС13, перемешивали еще 2 ч. Реакционную смесь разбавили 70 мл СН2С12, промыли 150 мл Н20 (3 х 50 мл), сушили над №2Б04. Растворитель упарили в вакууме. Получили 0.56 г (94%) сырого продукта. После перекристаллизации из ЕЮН получили 0.33 г (56%) 5, Т.пл. 184-186 оС (ЕЮН). Спектр ЯМР *Н (СЭС13, а, м.д.): 1.50-2.00 (м, 6Н, 2СН2, Н-1а, Н-8Ь), 2.40 (с, 3Н, СН3), 3.00 (дт, 1Н, Н-3а, ¡1 = 7.6, ¡2 = 5.5 Гц), 3.80 (с, 3Н, 0СН3), 4.78 (д, 1Н, Н-8а, I = 7.6 Гц), 6.60 (д, 1Н, АгН, I = 7.3 Гц), 6.80 (д, 1Н, АгН, I = 8.4 Гц), 7.10 (м, 1Н, АгН), 7.25 (д, 2Н, АгН, I = 8.2 Гц), 7.70 (д, 2Н, АгН, I = 8.2 Гц). Спектр ЯМР 13С (СЭС13, а, м.д.): 14.7, 19.7 (С-2,С-3), 21.6 (СН3), 27.2, 30.0 (С-1а,С-8Ь), 38.0 (С-3а), 55.8(0СН3), 60.0 (С-8а), 63.0 (С-1), 112.2, 115.9, 127.3, 127.4, 129.3 (С-4, С-5,С-6, С-2',6', С-3',5'), 130.4, 137.2, 139.4, 143.6, 151.6 (С-3Ь, С-7, С-7а, С-1', С-4'). Найдено, %: С 57.10; Н 4.90; С1 16.05; N 3.35; Б 7.05. С21Н21С1^035. Вычислено, %: С 57.54; Н 4.83; С1 16.18; N 3.19; Б 7.31.
(1аК,3а5,8аК,8ЬК)-1,1-дихлоро-4,7-ди-метил-8-(4-метилфенилсульфонил)-1,1а,2,3,3а,8,8а,8Ь-октагидроциклопропа[а]-карбазол (6). Получали аналогично соединению 5 из 0.5 г (1.4 ммоль) соединения 3. Выход сырого соединения 6 0.55 г (90%). После перекристаллизации из ЕЮН получили 0.49 г (80%). Т.пл. 143-145 оС (ЕЮН). Спектр ЯМР (СЭС13, а, м.д.): 1.15-2.00 (м, 6Н, 2СН2, Н-1а, Н-8Ь), 2.09, 2.49, 2.50 (с, по 3Н, 3СН3), 2.65 (м, 1Н, Н-3а), 4.25 (дд, 1Н, Н-8а, II = 3.2, I = 7.9 Гц), 6.88 (д, 1Н, АгН, I = 7.8
Гц), 7.02 (д, 1Н, АгН, I = 7.1 Гц), 7.19 (д, 2Н, АгН, I = 8.0), 7.36 (д, 2Н, АгН, I = 8.0 Гц).
(1аК,1ЬК,бЬ5,7аК)-1,1-дихлоро-3-ме-тил-1а,1Ь,2,бЬ,7,7а-гексагидро-1Н-циклопропа[4,5]циклопента[Ь]индол (7).
а) К реакционной смеси, содержащей 0.2 г (0.5 ммоль) соединения 4, 1 мл СН3С00Н (р = 1.052 г/см3), 2 мл СН3С00Вг, прибавили по каплям 1 мл воды. Реакционную массу нагревали 5ч при 120 оС, охладили, растворили в 25 мл СН2С12, промыли насыщенным водным раствором №НС03 (3 х 30 мл), водой (3 х 30 мл). Органическую фазу сушили №2Б04. После удаления растворителя в вакууме остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент - С6Н6). Выход 0.125 (98%). ^ 0.7 (С6Н6 : ЕЮАе = 5 : 1).
б) Реакционную смесь, состоящую из 0.14 г (1 ммоль) 2пС12 и 0.2 г (0.5 ммоль) соединения 4 в 3 мл СН3С00Н (р = 1.052 г/см3), нагревали при 120 оС в течение 7 ч. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь разбавили 25 мл СН2С12, промыли насыщенным водным раствором №НС03 (3 х 30 мл), водой (3 х 30 мл). Органическую фазу сушили №2Б04. После удаления растворителя в вакууме остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент - С6Н6). Выход
0.06.(47%). ^ 0.7 (С6Н6 : ЕЮАе = 5 : 1). ИК спектр, V, см-1 : 685 (СС1), 3405 ^Н). Спектр ЯМР (СЭС13, 8, м.д.): 1.60 (с, 1Н, NH), 1.90-2.34 (м, 3Н, Н-1а, Нед-7а, Н-7а), 2.04 (с, 3Н, СН3), 2.45 (дд, 1Н, НаХ-7, ^ах^, н-ба = 7.7, Ьем = 14.0 Гц), 3.68 (дт, 1Н, Н-6а, Iн-6a, Нах-7 = 7.7 Гц, Iн-6a, н-1Ь = 9.2 Гц), 4.45 (д, 1Н, Н-1Ь, I = 9.2 Гц), 6.90-7.15 (м, 3Н, АгН). Спектр ЯМР 13С (СЭС13, 8, м.д.): 16.6 (СН3), 36.3 (С-7), 37.9 (С-7а), 43.6 (С-10), 49.3 (С-6Ь), 65.1 (С-1), 67.2 (С-1Ь), 110.1, 120.2, 133.8 (С-2а, С-3, С-6а), 124.4, 128.2, 131.0 (С-4, С-5, С-6). Найдено, %: С 61.58; Н 4.95; С1 27.42; N 5.60. С13Н13С12^ Вычислено, %: С 61.44; Н 5.16; С1 27.90; N 5.51.
Литература
1. Андреева Н. И., Глушков Г. Г., Машков-ский М. Д., Шведов В. И. // Хим.фарм.ж.-
1996.- Т. 30, №1.- С. 8-16.
2. Мустафин А. Г., Халилов И. Н., Шарафутди-нов В. М., Дьяченко Д. И., Абдрахманов И. Б., Толстиков Г. А. // Изв. АН СССР. Сер. хим.-
1997.- № 3.- С. 630-631.
3. Мустафин А. Г.. Халилов И. Н., Абдрахма-нов И. Б., Толстиков Г. А. // Химия природных соединений.- 1989.- № 6.- С. 818-816.
4. Макоша М. // Успехи химии.- 1977.- Т.46.-С. 2183.
