CC BY
335
УДК 615.011:615.014.24:615.281.8
РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ФАРМАКОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КОРРИГИРОВАННОЙ СУСПЕНЗИИ ПАРАЦЕТАМОЛА
А.В. Пантюхин1, И.И. Краснюк2,
'ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет»,
2ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»
Пантюхин Андрей Валерьевич - e-mail: [email protected]
В настояшей работе рассмотрены результаты разработки корригированной лекарственной
формы парацетамола для детей. С помошью комплексных технологических исследований разработан состав и технология корригированной суспензии с высокой седиментационной, агрегативной устойчивостью и приятными органолептическими свойствами. Антипиретическая активность разработанной суспензии парацетамола не уступает активности препарата сравнения «Детский парацетамол». Использование в составе суспензии экстракта густого солодки в качестве поверхностно-активного вещества способствует повышению степени дисперсности суспензии и должно снизить токсическое действие парацетамола.
Ключевые слова: корригированная суспензия, парацетамол, экстракт солодки.
The results of development of medicinal form of paracetamol for children with the improved taste are considered. The structure and technology of suspension with the improved taste with high aggregate stability and pleasant organoleptic properties are developed by means of complex technological researches. Antipyretic activity of the developed suspension of paracetamol compares well with the activity of "Children's paracetamol". The use of the non-toxic licorice (Glycyrrhiza) extract as a component which make for a surfactant activity with anti-inflammatory and expectorative actions and increase antiinflammatory effect of paracetamol.
Key words: coregents suspension, paracetamol, a licorice (Glycyrrhiza) extract.
Введение
Информацию об окружающей среде человек воспринимает и частично анализирует посредством органов чувств, каждый их которых приспособлен к восприятию сигналов определённой природы. Именно поэтому внешний вид лекарственной формы, её органолептические показатели имеют определённое психологическое воздействие, способствующее повышению эффективности лекарственной терапии, особенно для детей и гериатрических больных. В ряде случаев запах и вкус препарата бывают настолько неприятными, что вызывает непереносимость его больными. Поэтому при изготовлении лекарственных препаратов обра-
щают особое внимание на выбор лекарственной формы и вспомогательных веществ, обеспечивающие удобство и комфортность лечения. Современные рыночные отношения
требуют от производителя лекарственных препаратов не просто дозированное лекарственное средство, а систему доставки в виде высокоэффективного лекарственного корригированного препарата удобного в применении [1, 2].
В литературе описаны способы корригирования и рекомендации к использованию тех или иных вспомогательных веществ для исправления вкуса лекарственных веществ в различных лекарственных формах. Наибольшую проблему корригирование представляет в жидких пероральных
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
лекарственных формах, в которых наряду с решением вопроса исправления вкуса, цвета, запаха, стоит форма и одновременное изучение влияния корригентов на различные стороны биологической активности и стабильности лекарственной формы в целом [5, 7].
При изготовлении корригированных лекарственных препаратов преследуется цель обеспечения удобства приёма посредством оптимизации вкуса, запаха и цвета. Однако, эти свойства с точки зрения международного и отечественного клинического опыта должны, по возможности, быть близки к нейтральным, то есть особо не привлекать внимание, не превращать препарат в лакомство, но и не отталкивать от него больного.
В педиатрической практике противовоспалительные препараты используются достаточно часто. Отечественные препараты нестероидных противовоспалительных средств занимают малую долю ассортимента лекарственных средств, зарегистрированных в Российской Федерации, а по лекарственным формам представлены, в основном, таблетками и порошками. В то же время зарегистрированные в РФ аналогичные зарубежные препараты наиболее востребованы населением и более эффективны в виде суспензий. В большей мере последние содержат парацетамол и поставляются в Россию под различными торговыми названиями: «Калпол» (Великобритания), «Детский Панадол» (Бельгия), «Парацетамол 120 Берлин-Хеми» (Германия) и др.
Суспензии как гетерогенные системы, характеризуются кинетической и агрегативной неустойчивостью, поэтому проводимые исследования направлены, прежде всего, на решение этой проблемы. Наиболее перспективными путями повышения стабильности суспензий остаются - уменьшение размера частиц лекарственных веществ и/или введения в состав вспомогательных веществ увеличивающие вязкость лекарственной формы. Следует отметить, что основные исследования по разработке технологии и состава гетерогенных лекарственных форм касается аптечной технологии. В связи с чем отечественной фармацевтической промышленностью суспензии практически не выпускаются, несмотря на ряд их преимуществ.
Цель исследования разработка и исследование состава суспензии парацетамола с улучшенными дисперсными и органолептическими свойствами.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: изучить влияние режимов диспергирования на дисперсность суспензий; оптимизировать состав вспомогательных веществ; подтвердить эффективность разработанной лекарственной формы в эксперименте на животных.
Методика эксперимента
Суспензии готовили из субстанции парацетамола измельчением в лабораторном блендере (11БД) со стаканом БАБ-30. Доклинические исследования проводили на крысах линии Вистар, содержащихся в стандартных условиях вивария согласно руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (Хабриев Р.У.: 2005) и приказа МЗ РФ № 708н от 23 августа 2010 «Правила лабораторной практики в РФ» [3, 8]. Размер частиц определяли согласно ГФ XI изд., доработанный нами применительно к суспензии парацетамола: 1 каплю суспензии помещали с помощью пипетки на часовое стекло, разво-
дили 1,5—2,0 мл 2% раствора желатина и тщательно перемешивали. Фракционный состав суспензий и размер частиц определяли анализируя цифровые фотографии образцов суспензии с помощью графического редактора и расчетных таблиц в MO Excel. Фотографии получали цифровой фотокамерой Olimpus 12 Мп и микроскопа Биолам С11 при увеличении 15*8. Для анализа одной серии проводили не менее 5 определений средней пробы, под микроскопом просматривали не менее 500 частиц основной и сопутствующей фракции.
Результаты и их обсуждение
С целью определения оптимальной технологии и параметров процесса образцы суспензий получали диспергированием субстанции парацетамола «сухим» способом, без использования вспомогательной жидкости и в водной среде. Диспергирование каждого образца длилось в течение 90 секунд. Результаты проведенного исследования фракционного состава суспензий, полученных в различных режимах диспергирования приведены в таблице 1 и 2.
ТАБЛИЦА 1.
Влияние режимов измельчения на фракционный состав порошка парацетамола при измельчении «сухим» способом
Состав фракций, мкм Распределение частиц по фракциям в % в зависимости от режима измельчения, т.об/мин
3,0 5,0 10,0 15,0 20,0
Более 200 4,5 9,6 9,6 17,5 0,6
200-100 37,75 27,1 27,01 14,7 10,9
100-40 25,2 22,7 22,7 18,3 30,3
Менее 40 32,7 40,6 40,6 49,4 58,2
Результаты исследования свидетельствуют о низкой эффективности измельчения парацетамола без вспомогательной жидкости. В процессе измельчения частицы парацетамола увлекаются потоками воздуха, причем чем выше скорость ножей, тем сильнее движения воздуха и меньше частота контакта частиц с ножами и друг с другом.
ТАБЛИЦА 2.
Влияние режимов измельчения на фракционный состав парацетамола при измельчении в водной среде
Состав фракций, мкм Распределение частиц по фракциям в % в зависимости от режима измельчения, т.об/мин.
3,0 5,0 10,0 15,0 20,0
Более 200 24,3 16 - - -
200-100 45,2 43,5 2,3 - -
100-40 22,3 32,3 16,5 11,2 8,3
Менее 40 8,2 8,2 81,2 88,8 91,7
При измельчении в водной среде дополнительным измельчающим фактором служит расклинивающее действие воды. Увеличение скорости измельчения более 15 т. об/мин не приводит к значительному повышению дисперсности частиц.
На следующем этапе исследования в дисперсионную среду добавлялись различные поверхностно-активные вещества (ПАВ) и использовали диспергирование при нагреве. В качестве ПАВ использовались: твин-80, аравийская камедь и экстракт густой солодки. Использование экстракта солодки обусловлено содержанием природных поверхностно-активных веществ - сапонинов. Кроме того, экстракт солодки обладает противовоспалительной
активностью, гепатозащитным и антиоксидантным действием, что должно снизить токсическое действие парацетамола [4, 6, 9, 10]. В процессе исследования было установлено, что образцы суспензии парацетамола, приготовленные с использованием в качестве вспомогательного вещества экстракта солодки гутой, по своим физико-химическим оказались наиболее агрегативно стабильные.
Разработанная технология и состав суспензии обеспечивают высокую седиментационную и агрегативную стабильность суспензии. Использование в качестве ПАВ экстракта солодки и оригинальной технологии включения парацетамола в мицеллы позволило получить частицы размером менее 1 мкм.
РИС. 1.
Фото суспензии парацетамола, увеличение 15*90.
Для придания большей устойчивости суспензии к расслоению и дизайна лекарственной формы добавлялась в качестве загустителя метилцеллюлоза (МЦ) (рисунок 2).
Вязкость мПа*с
Содержание МЦ %
РИС. 2.
График зависимости вязкости суспензий парацетамола от содержания метилцеллюлозы.
Образцы оценивались органолептически: образцы суспензий взбалтывались, выливались в мерную ложку (доза суспензии). В результате оказалось, что образцы с содержанием МЦ до 3% представляют собой вязкие жидкости, которые легко взбалтываются и дозируются в мерную ложку, отклонения в дозировке по объему не превышает ±3%. При повышении концентрации МЦ выше 3%, взбалтывать для ресуспендирования необходимо интенсивно. Точность дозирования по объему превышает 3%, что объясняется наличием крупных растянутых капель при выливании из флакона.
Сущность технологии 2,4% суспензии парацетамола заключается в диспергировании парацетамола в растворе экстракта солодки при температуре 90-95°. Затем добавляется при перемешивании метилцеллюлоза, сахар до полного остывания. В результате была получена суспензия парацетамола по своим физико-химическим свойствам близкая к коллоидному раствору. Механизм образования суспензии можно объяснить большей растворимостью парацетамола в горячей воде и снижением растворимости при снижении температуры. При этом образованию крупных кристаллов парацетамола препятствовало образование мицелл ПАВ, т. е. происходило включение частиц парацетамола в мицеллы.
Используя метод экспертной оценки и разработанной оценочной шкалы оценили органолептические свойства предложенной суспензии, таблица 3.
ТАБЛИЦА 3.
Оценка органолептических показателей суспензии
Показатель Оценка, баллы Общий балл
внешний вид 5 22
цветовое восприятие 5
вкус и запах 12
40,5-,
40------------------------------------------------------------
39. 5----------------- ------------------ -....- — ------------
39------------------------------------------------------------
38. 5-----------------------------------------------------. . .- --І=і---—
38----- ------ ------ ------ —
37,5--- ------ ------ ------ —
37 1—-----------—,—------------—,—-----------—,—-----------—,
Т1 Т2 ТЗ Т4
□ Исследуемый препарат □ Препарат сравнения
Примечание: Т1 - температура до эксперимента. Т2 -температура после введения пирогенала. Т3 - температура через 1 час после введения суспензии парацетамола. Т4 -температура через 3 часа после введения суспензии парацетамола.
РИС. 3.
Влияние лекарственных форм парацетамола на температуру тела крыс.
По всем показателям разработанная суспензия получила оценку у экспертов - «отлично».
Оценку острой токсичности и антипиретической активности разработанной лекарственной формы проводили на лабораторных крысах.
По результатам исследования острой токсичности установлено, что введение разработанной суспензии в дозе 5100 мг/кг не вызывало гибели животных, следовательно, по классификации К.К. Сидорова (1973 г.) суспензия относится к малоопасным веществам (4-й класс опасности).
Антипиретическую активность сравниваемых препаратов изучали на экспериментальной модели гипертермии у крыс. В качестве препарата сравнения нами была выбрана близкая по составу и назначению суспензия «Детский парацетамол» (Фармстандарт, Россия). Эксперимент проводили на 20 крысах обоего пола, по 10 крыс в каждой экспериментальной группе. Первая группа получала препарат сравнения - «Детский парацетамол», вторая - получала разработанную нами суспензию в дозе 1,8 мл/кг.
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
Экспериментальную модель гипертермии у крыс создавали внутривенным введением препарата «Пирогенал» в дозе - 500 МПД на кг массы тела крысы. Динамика изменения температуры тела крыс приведена на рисунке 3.
Из рисунка видно, что у крыс, получавших антипирети-ческое лечение температура эффективно снижалась и через 3 часа не происходило ее повышения. Таким образом выраженный антипиретический эффект препаратов позволяет снизить температуру и избежать ее дальнейшего поднятия в течение, как минимум, 3 часов. Сравнение средних температур Т3 для исследуемого и заводского препаратов с помощью критерия Стьюдента показывает, что на уровне значимости р<0,05 гипотеза о равенстве средних не отвергается. Таким образом, можно сделать вывод о том, что эффективность препаратов одинакова.
В ходе изучения общетоксического действия установлено, что препарат в течение 60 дневного применения в дозе 3 мл/кг и 6 мл/кг оказывают на организм экспериментальных животных одинаковое действие. При этом основные биологические и физиологические показатели остаются в пределах нормы. В целом, изучение общетоксического действия разработанной лекарственной формы парацетамола свидетельствует о ее безопасности и возможности использования в клинической практике.
Заключение
В результате комплексных технологических исследований разработана корригированная лекарственная форма парацетамола для перорального применения. Разработанный состав вспомогательных веществ, обеспечивает приятные органолептические свойства и агрегатив-ную устойчивость. В результате эксперимента по изучению острой токсичности разработанного препарата установлено, что полученная суспензия относится к малоопасным веществам. Антипиретическая активность не уступает
активности препарата сравнения «Детский парацетамол». Использование в составе суспензии экстракта солодки густого в качестве ПАВ способствует повышению степени дисперсности суспензии и должно снизить токсической действие парацетамола. Q3
ЛИТЕРАТУРА
1. Андреева И.Н., Степанова Э.Ф. Шевченко А.М. Основные направления и перспективы развития технологии корригированных препаратов в отечественном фармацевтическом производстве. Успехи современного естествознания. 2004. № 1. С. 99-100.
2. Башкирова С.Н., Погребняк А.В., Степанова Э.Ф. Теоретическая оценка взаимного влияния компонентов на общую стабильность препарата. Вестник новых медицинских технологий. 2006. Т. XIII. № 1. С. 102-104.
3. Беленький М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Мед. лит., 1963. 152 с.
4. Оболенцева Г.В., Литвиненко В.И., Аммосов А.С. [и др.]. Фармакологические и терапевтические свойства препаратов солодки (обзор). Хим.-фарм. журнал. 1999. Т. 33. № 8. С. 24-31.
5. Пантюхин А.В. Гетерогенные пероральные лекарственные формы в лечении заболеваний органов пищеварения. Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. Т. 6. № 4. С. 762-767.
6. Пат. 2111758 Российская Федерация, МКИ A61K35/78, A61K31/05 Способ получения средства, обладающего способностью снижать гепатотоксический эффект парацетамола / Москаленко С.В.; Степанова Э.Ф.; Андреева И.Н. [и др.] (РФ). № 95101240/14 заявл. 23.01.1995; опубл. 27.05.1998, Бюл. № 10. 5 с.
7. Темирбулатова А.М., Жук В.В., Степанова Э.Ф. Разработка состава и технологические исследования комплексного сиропа с экстрактом родиолы розовой. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2006. № 23. С. 55-56.
8. Хабриев Р.У Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Издательство, 2005. 829 с.
9. Шифман Е.М., Ершов А.Л. Парацетамол: терапевтическое применение и проблема острых отравлений. Общая реаниматология. 2007. Т. III. № 1. С. 77-89.
10. James L.P., McCullough S.S., Knight T.R. et al. Acetaminophen toxicity in mice lacking NADPH oxidase activity: role of peroxynitrite formation and mitochondrial oxidant stress. Free Radic. Res. 2003. № 37 (12). Р. 1289-1297.
