CC BY
145
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ
ЛОГАРИФМ ПОЛУЧЕНИЯ ИНТИМ-ГЕЛЯ С ГУСТЫМ ЭКСТРАКТОМ
СОЛОДКИ ГОЛОЙ Мусаева С.Э. Email: [email protected]
Мусаева Севиндж Эльхан кызы — ассистент, кафедра фармацевтической технологии и управления фармации;
Азербайджанский медицинский университет, г. Баку, Азербайджанская Республика
Аннотация: в статье освещена работа по получению интим-геля с густым экстрактом солодки голой. Целью исследования явился подбор оптимальных вспомогательных компонентов и их концентраций для моделируемого интим-геля, посредством оценки агрегативной стабильности и осмотической активности испытуемых образцов, и схематическая разработка производства опытного интим-геля с густым экстрактом солодки голой. В результате оценки агрегативной стабильности и осмотической активности образцов интим-геля, приготовленных на анализируемых гелеобразователях (альгинат натрия Protanal CR 8223 (FMCBioPolymer), метилцеллюлоза МЦ, гидроксипропилцеллюлоза Klucel® (Ashland), гидроксиэтилцеллюлоза Natrosol® 250G (Ashland), Carbopol ETD 2020 (Lubrizol)) с добавлением различной концентрации эмульгатора (Lanette®SX в концентрации от 1.0 до 3.0%), были обоснованы оптимальный гелеобразователь (метилцеллюлоза МЦ) и концентрация эмульгатора (2%). Разработана схематическая модель получения интим-геля с густым экстрактом солодки голой, включающая классические этапы: вспомогательные работы, подготовка исходного сырья, получение гелеобразователя, введение в него действующих веществ, фасовка, маркировка и упаковку опытной продукции. После окончания технологического процесса готовую продукцию анализировали на соответствие требованиям НД.
Ключевые слова: гелеобразователи, агрегативная стабильность, осмотическая активность, технологическая схема производства интим-геля с густым экстрактом солодки голой.
LOGARITHM OF OBTAINING INTIMATE- GEL WITH A THICK EXTRACT OF LICORICE Musayeva S.E.
Musayeva Sevinj Elkhan — Assistant, PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY AND ADMINISTRATION OF PHARMACY DEPARTMENT, AZERBAIJAN MEDICAL UNIVERSITY, BAKU, REPUBLIC OF AZERBAIJAN
Abstract: there is highlighted technological scheme of production of intimate- gel with a thick extract of licorice in the article. The aim of the study has been the selection of optimum excipients and their concentrations for simulated intimate-gel by assessing aggregate stability and osmotic activity of tested samples, developing of schematic design of production of an experienced intimate-gel with thick extract of licorice.
As a result of the evaluation of aggregate stability and osmotic activity samples of intimate-gel prepared on analyzing gelling agents (sodium alginate Protanal CR 8223 (FMCBioPolymer), methylcellulose, hydroxypropyl cellulose MC Klucel® (Ashland), Natrosol® hydroxyethylcellulose 250 g (Ashland), Carbopol ETD 2020 (Lubrizol)) with the addition of varying concentrations of emulsifier (Lanette® SX at concentrations of 1.0 to 3.0%) it has been selected and substantiated optimal gelling agent (methylcellulose MC) and concentration of emulsifier (2%). There has been elaborated a schematic model of obtaining intimate-gel with a thick extract of licorice, including the classic stages: auxiliary work, preparation of raw materials, gelling agent obtaining, implementation of active ingredients, labeling and packaging of tested products. At the end of the technological process it has been evaluated the quality of finished products according to the requirements of normative documents.
Keywords: gelling agents, aggregate stability, osmotic activity, technological scheme of production of intimate- gel with a thick extract of licorice.
УДК: 615.1:378:92
Гели для вагинального применения являются рациональной, удобной и простой лекарственной формой, обладающей технологическими, экономическими, потребительскими и другими преимуществами. Высокая вязкость, эмульгирующая и суспендирующая способность, обеспечивают данной лекарственной форме высокую биофармацевтическую доступность, совместимость со многими группами лекарственных веществ. К главным преимуществам гелей можно отнести их низкую токсичность, возможность длительного применения без существенных побочных явлений, многогранность фармакологических эффектов и соответственно аспектов применения. Гели являются идеальной лекарственной формой для использования на слизистых оболочках внутриполовой сферы, так как сочетают в себе натуральность (могут включать продукты из лекарственных растений), бережное отношение к представителям микрофлоры (часто в составе часто присутствуют лактобактерии) и возможность поддержания эквивалентного физиологического уровня кислотности (рН 4,0-4,2) [1].
Ведущие мировые фармакопеи не предъявляют специальных требований к гелям для вагинального применения, поэтому, так называемые интим-гели стали занимать все более значимую часть ассортимента фармацевтического рынка.
Поскольку препараты, содержащие биологические вещества, полученные из лекарственного растительного сырья имеют явное преимущество в применении, а Азербайджан считается одной из основной сырьевой базой солодки голой и производство геля интравагинального применения для региона является новшеством, поэтому, разработку популярной и перспективной лекарственной формы в виде интим-геля с густым экстрактом солодки голой, считаем весьма актуальным направлением исследования [2, 3].
Ингредиентами геля являются гелеобразователь, создающий желирующий эффект; консерванты, иногда усиливающие активность составляющих; влагоудерживающие компоненты, придающий гелю эластичность и предохраняющий от высыхания и основные действующие вещества.
Технология получения геля начинается с суспендирования в воде порошка гелеобразователя. Гелеобразователь насыпают тонким слоем на поверхность рассчитанного количества воды очищенной и оставляют набухать в течение нескольких часов. В жидкой среде между молекулами гелеобразователя начинают действовать силы, вызывающие межмолекулярную сшивку, в результате которой получается высокодисперсная система с жидкой дисперсионной средой, каркас, которой образован частицами дисперсной фазы. Полученный продукт перемешивают с помощью механической мешалки МЯ-25 со скоростью 100 об/мин. до гомогенного состояния. Таким образом, основным структурированным компонентом в геле выступает гелеобразователь, который подбирают в соответствии с областью назначения, длительностью применения, эффективностью, безвредностью, биодоступностью действующих ингредиентов, совместимостью активных и вспомогательных веществ, технологией изготовления, реологических свойств, микробиологической стабильностью гелевой лекарственной формы и т.д. [4].
Гелевая система стремясь к равновесию, перестраивает свои внутренние ковалентные связи, поэтому, сохранность сформированной агрегатной микроструктуры во времени, считается одним из решающих показателей качества геля [5].
Следующим важным показателем качества геля, является осмотическая активность, положительные особенности которой заключаются в оказании дренажного действия, направленного на подавление нежелательной микрофлоры, снижения отёчности тканей, повышения регенерирующих свойств тканей, что в целом ускоряет время лечения воспалительного процесса и способствует скорейшему заживлению пораженного участка [6].
Целью исследования явился подбор оптимальных вспомогательных компонентов и их концентраций для моделируемого интим-геля, посредством оценки агрегативной стабильности и осмотической активности испытуемых образцов и схематическая разработка производства опытного интим-геля с густым экстрактом солодки голой.
Методика исследования. В качестве гелеобразователей часто используются различные производные целлюлозы (простые и сложные эфиры): метилцеллюлоза (МЦ), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (№-КМЦ), гидроксипропилметил-целлюлоза (ГПМЦ). Гели эфиров целлюлозы представляют собой вязкие, структурированные, прозрачные гели, высоко абсорбирующие активные лекарственные вещества, стабильные в широком диапазоне показателей рН 2-12; совместимые со многими веществами и легко наносимые и удаляемые с поверхности слизистых.
В ведущие фармакопеи мира включены статьи на карбополы, которые нашли довольно широкое применение в технологии в связи с достаточно хорошей диспергирующей
способностью в воде с образованием вязких гелей, отличительной особенностью которых является пластический тип течение[4].
В связи с вышеизложенным, в работе анализировались следующие гелеобразователи: альгинат натрия Protanal CR 8223 (FMCBioPolymer), метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза Klucel® (Ashland), гидроксиэтилцеллюлоза Natrosol® 250G (Ashland), Carbopol ETD 2020 (Lubrizol) и эмульгатор Lanette®SX (смесь цетеарилового спирта, натрий лаурил сульфата и натрия цетеарил сульфата, (CognisGmbH)), в концентрации от 1.0 до 3.0%.
Технология получения образцов интим-геля, содержащих анализируемые гелеобразователи, выполнялась в соответствии со специфичностью гелеобразователей.
Гели на основе альгинат натрия Protanal CR 8223 получали диспергированием испытуемого гелеобразователя в 1/3 необходимого количества воды очищенной при температуре 80°С, оставляли для набухания, затем добавляли оставшиеся 2/3 воды и постоянно помешивали.
Образцы гелей на производных целлюлозы (метилцеллюлоза МЦ гидроксипропилцеллюлозы Klucel®, гидроксиэтилцеллюлозы Natrosol®) готовили растворением порошка гелеобразователя в 1/2 необходимого объема горячей 80-90 °С воды, затем полученный продукт охлаждали при комнатной температуре и разбавляли холодной водой до требуемого объема, выдерживали при температуре < 4°С до полного растворения МЦ.
Гель на основе Na-КМЦ готовили аналогично, порошок заливали необходимым объемом холодной воды, по истечении часа добавляли оставшуюся воду и нагревали до 50-70 °С до полного растворения.
Для получения гелей на карбополе, полимер просеивали на поверхность воды очищенной и оставили для набухания при комнатной температуре в течение 30 минут. После набухания Carbopol ETD 2020 для образования стабильного геля нейтрализовали 0.1 Н раствором гидроксида натрия. Полученную дисперсию выдерживали при 4-6 °С еще 30 минут, затем нагревали до комнатной температуры и наблюдали образование вязкого прозрачного геля [4, 5].
Агрегативную стабильность испытуемых гелевых композиций определяли расчетом коэффициента кинетической устойчивости (формула 1), после их центрифугирования в течение 5 минут при 3000 об/мин. по истечению 1, 7 и 20 суток хранения.
Формула (1) расчета коэффициента кинетической устойчивости (ККУ):
ККУ = H1/H2 (1), где
ККУ - коэффициент кинетической устойчивости;
H1 - высота слоя жидкости, выделившейся при центрифугировании;
H2 - высота слоя всего образца в пробирке [5].
Осмотическую активность гелевых композиций определяли на упрощенной модели диализа (по Крувчинскому). 0,1 навески изучаемых композиций гелей наносили на внутреннюю поверхность целофановой пленки толщиной 0,45 мм с величиной пор 0,025 мм. Затем помещали в сосуд с водой очищенной на 2-3 мм и термостатировали при температуре 37°С. Через каждый час вынимали диализную трубку и взвешивали с точностью 0,01 г. Увеличение массы трубки свидетельствовало о количестве поглощённой мазью жидкости по сравнению с первоначальной массой. В качестве контроля использовали гипертонический (10%) раствор натрия хлорида. Диализ вели до установления постоянной, неизменяющейся массы исследуемой системы. Экспозиция: 2 ч.; 4 ч.; 6 ч.; 8 ч. и 10 часа. Величину осмотической активности оценивали гравиметрически и выражали в процентах к первоначальной массе геля. Расчет адсорбционной емкости проводили по формуле (2):
v_mlOOO
Х--,
а
где а - навеска мази, г;
m - масса адсорбированной жидкости, г [6,7].
В статье «Мази» отмечается, что гели - это мази, в которых для получения основы используются гелеобразователи и обязательным показателем качества этих мягких лекарственных форм является определение рН водного извлечения. Качество опытного образца интим-геля мы оценивали потенциометрически. Извлечение из навески интим-геля готовили по следующей методике: в колбу вместимостью 50 мл помещали около 4,0 г анализируемого интим-геля, добавляли 40 мл очищенной воды 60±5°С и тщательно взбалтывали. После полного остывания полученную вытяжку отфильтровывали и определяли ее значение рН на универсальном иономере ЭВ-74; в качестве индикаторных электродов использовали стеклянный и хингидронный электроды [8].
Обсуждение результатов. С целью подбора оптимального типа гелеобразователя и необходимой концентрации консерванта, мы готовили каждый образец интим-гели по методике, рекомендованной для конкретного полимера, с добавлением различных концентраций эмульгатора, придающего стабильность лекарственной форме. Далее в готовую гелевую основу вводили густой экстракт солодки голой и глицерин, как увлажняющий компонент и компонент, который способствует более полному растворению густого экстракта солодки голой.
Интим-гели, приготовленные на анализируемых гелеобразователях с добавлением эмульгатора в концентрации 1,0%; 2,0%; 3,0%, хранились при комнатной температуре в течение 1, 7 и 20 суток, после чего центрифугировались для определения коэффициента кинетической устойчивости. Результаты расчета коэффициента кинетической устойчивости представлены в таблице 1.
Таблица 1. Коэффициент кинетической устойчивости образцов интим-геля
^Содержание эмульгатора х/ (в %) Наименование^^ гелеобразователя С рок хранения (в сутках)
1 7 20
1,0 2,0 3,0 1,0 2,0 3,0 1,0 2,0 3,0
Альгинат натрия ProtanalCR 8223 (FMCBioPolymer) 0,12 0,11 0,18 0,19 0,21 0,24 0,39 0,39 0,40
Метилцеллюлоза 0,08 0,07 0,09 0,15 0,17 0,19 0,21 0,23 0,29
Гидроксипропилцеллю-лоза Klucel® (Ashland) 0,11 0,13 0,15 0,20 0,22 0,26 0,27 0,35 0,38
Гидроксиэтилцеллюлоза Natrosol® 250G (Ashland) 0,13 0,16 0,18 0,20 0,23 0,27 0,31 0,35 0,39
Редкосшитый акриловый полимер Carbopol ETD 2020 (Lubrizol) 0,21 0,24 0,25 0,27 0,29 0,31 0,35 0,38 0,40
Средние показатели коэффициента кинетической устойчивости 0,13 0,14 0,17 0,20 0,22 0,25 0,31 0,34 0,37
Как видно из табличных данных наименьший показатель коэффициента кинетической устойчивости характерен для образцов интим-геля приготовленного на метилцеллюлозе МЦ, с добавлением любого количества (1,0, 2,0, 3,0% ) эмульгатора Lanette®SX.
Не смотря на то, что карбопол является одним из самых распространенных типов гелеобразователей в технологии мягких лекарственных форм, но по результатам нашего исследования показатели коэффициента кинетической устойчивости геля, приготовленного на его основе, значительно превышают показатели коэффициент других гелеобразователей. Кроме того, в отличии от производных целлюлозы для образования гелевой основы его следует нейтрализовать, в частности растворами щелочей, что по нашему мнению делает его небезопасным для нанесения на интимную зону.
Статистическая обработка полученных результатов коэффициента кинетической устойчивости геля на метилцеллюлозе представлена в таблице 2.
Показатель Срок хранения (в сутках)
1 7 20
1,0 2,0 3,0 1,0 2,0 3,0 1,0 2,0 3,0
Коэффициент кинетической устойчивости Метилцеллюлозы (ККУМЦ) 0,08 0,07 0,09 0,15 0,17 0,19 0,21 0,23 0,29
Средние показатели коэффициента кинетической устойчивости 0,13 0,14 0,17 0,20 0,22 0,25 0,31 0,34 0,37
Отклонение коэффициента ККУмц от среднего показателя коэффициента (д. - й) 0,05 0,07 0,08 0,05 0,05 0,06 0,10 0,11 0,08
Отклонение коэффициента ККУмц от среднего показателя имеет отрицательное значение, что доказывает наличие действительно наименьших значений показателя коэффициента кинетической устойчивости для геля, приготовленного на метилцеллюлозе (среднее значение коэффициента ККУмц = 0,16). Из приведенных в таблице данных следует, что наименьший разброс (однородность) значений отклонений коэффициента ККУмц от среднего показателя отмечается при приготовлении испытуемого интим-геля, с добавлением эмульгатора в концентрации 1,0%; 2,0%; 3,0%, (соответственно -0,05; -0,05; -0,06). В результате делаем вывод, что кинетически устойчивый интим-гель с густым экстрактом солодки голой может получиться на метилцеллюлозе МЦ при добавлении среднего количества (2,0%) эмульгатора Lanette®SX. Хранить опытный интим-гель рекомендуется не более 7 суток, так как впоследствии длительного хранения может наблюдаться синерезис продукции [9].
Данные по определению осмотической емкости геля с густым экстрактом солодки голой представлены в таблице 3.
Таблица 3. Осмотическая емкость интим-гелей с густым экстрактом солодки голой, приготовленных на
гелевых основах производных целлюлозы
№ ii.ii. Наименование гелеобразователя Экспозиция (час)
2 4 6 8 10
1. Метилцеллюлоза 106 120 190 250 254
2 Гидроксипропилцеллюлоза, 109 115 200 - -
3 Гидроксиэтилцеллюлоза 110 126 210 - -
4 10,0% раствор натрия хлорида 100 120 -- - -
Как видно из данных таблицы наиболее выраженной осмотической емкостью обладает гель с метилцеллюлозой, поглощая до 254 % воды от первоначальной массы он сохраняет осмотическую активность около 10 часов.
Другие анализируемые производные целлюлозы гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза, также проявляют определенную осмотическую активность, однако гидроксипропилцеллюлоза более липофильна по сравнению с другими анализируемыми производными целлюлозы, а вязкость гелей на гидроксиэтилцеллюлозе снижается при длительном хранении из-за ее ферментативного расщепления. Таким образом, наиболее подходящим по всем изучаемым характеристикам является гелеобразователь на основе метилцеллюлозы [10].
На основании вышеприведенных исследований был обоснован состав опытного интим-геля (таблица 4).
Таблица 4. Состав интим-геля с густым экстрактом солодки голой
Состав Количество (гр)
Густой экстракт солодки голой 5,0
Метилцеллюлоза МЦ 6,0
Lanette®SX 3,0
Нипагин/нипазол (1:3) 0,15-0,23
Глицерин 20,0
Воды очищенной До 100
Образец опытного интим-геля мы анализировали потенциометрически. По литературным данным оптимальным диапазоном рН лекарственных препаратов для интимной гигиены является 3,8-4.0. Водородный показатель водного извлечения опытного интим-геля выбранного состава в среднем составлял 3,95±0.02, что соответствует требуемому качеству интим-геля.
Модель технологического процесса изготовления интим-геля с густым экстрактом солодки голой включает классические этапы: вспомогательные работы (санитарная обработка помещения, оборудования и реактора-смесителя, математические расчеты), подготовка исходного сырья, получение гелеобразователя и введение в гелевую основу действующих веществ, фасовка, маркировка и упаковку опытной продукции (рисунок 1).
Стадию ВР 1. начали с санитарной обработки производственного помещения, оборудования, спецодежды, воздуха.
На стадии ВР 2.1. на товарные весы поместили тарированную емкость, в которую загрузили необходимое количество метилцеллюлозы МЦ и требуемые количества воды очищенной, эмульгатора Lanette®SX. консерванты нипагин и нипазол (KunshanShenglong LTD). Необходимые количества глицерина и густого экстрактов солодки голой дозировали в промежуточные емкости с учетом плотности (стадия ВР 2.1.). Мерная тара и весоизмерительные приборы были метрологически стандартизированы и сертифицированы.
Рис. 1. Схематическая модель производства интим-геля с густым экстрактом солодки голой в опытно-
лабораторных условиях
Гелеобразователь из метилцеллюлозы МЦ получили в реакторе-смесителе (эмалированном или из нержавеющей стали), снабженным тихоходной рамной мешалкой (до 80 об/мин) и термостатом. В реактор-смеситель из промежуточной емкости внесли требуемого количества воды очищенной и нагрели содержимое реактора до температуры 80-90 °С. Затем в реактор-смеситель загрузили из промежуточной емкости требуемое количество метилцеллюлозы МЦ, перемешали содержимое до образования однородной гелевой основы и оставили полученную основу при комнатной температуре охлаждаться. Затем добавили остальной объем холодной воды очищенной и выдержали продукт при температуре от 4С и ниже до полного растворения (стадия ТП 3.1., 3.2.).
На стадии ТП 3.4. в реактор-смеситель добавили отмеренное количество смеси густого экстракта солодки голой в глицерине и перемешали до однородности. Содержимое реактора-смесителя тщательно гомогенизировали посредством якорной мешалки до образования однородной системы.
Основное требование технологического процесса изготовления гелей - постоянная однородность продукции. При возникновении нарушения однородности, необходимо постоянно количественно контролировать действующие вещества.
После завершения технологического процесса отобрали образец для проведения контроля соответствия нормативным параметрам в соответствии с ТУ на гелевую продукцию (внешний вид, цвет, запах, рН, массовая доля воды и летучих веществ, термостабильность). При положительных результатах анализа содержимое реактора направляется на стадию фасовки и упаковки интим-геля (УМО 1.1.; 1.2. и 1.3.). В случае установления неоднородности содержимое реактора должно подвергнуться дополнительной гомогенизации.
При упаковке, хранении и реализации интим-гелей приняли соответствующие меры, обеспечивающие необходимую микробиологическую чистоту, посредством надлежащих условий хранения.
После окончания операции фасовки и упаковки образец готовой продукции анализировали на соответствие требованиям НД. Качество геля контролировали по следующим параметрам: описание, идентификация, однородность, микробиологическая чистота, количественное содержание действующих веществ, рН. Соответствующую нормам качества продукцию передали на склад. Хранение данной продукции должно осуществляться в защищенном от света месте, при температуре не ниже плюс 5 °С и не выше плюс 15 °С и не более 7 суток.
Предложенный технологический процесс производства опытного интим-геля не требует специального оборудования и в промышленных условиях может использоваться оборудование для получения других мягких лекарственных форм ( в частности вагинальных суппозиторий) [11].
Заключение. На основе полученных результатов оценки агрегативной стабильности и осмотической активности образцов интим-геля подобраны оптимальные гелеобразователь метилцеллюлоза МЦ и концентрация эмульгатора Lanette®SX 2.0%. Разработана схематичсекая модель производства интим-геля с густым экстрактом солодки голой в опытно-лаборатоных условиях.
Список литературы / References
1. Семкина О.А. и др. Разработка состава и технологии геля ранозаживляющего действия Вестник РУДН, серия Медицина, 2013. № 4. Стр. 79-87.
2. VgliyevaM. Biyan уэ onun tsbabstds tstbiqi. Elm vs tshsil, 2012. 224 s.
3. Манджиголадзе Т.Ю. Возможность создания мягких лекарственных форм на основе БАВ экстрактов робинии и солодки / Т.Ю. Манджиголадзе, Н.А. Романцова // Научные и прикладные аспекты концепцииздоровья и здорового образа жизни: материалы XI междунар. конгресса «Здоровье и образование в XXI веке». М., 2010. С. 296-297.
4. Анурова М.Н., Бахрушина Е.О., Демина Н.Б. Обзор современных гелеобразователей в технологии лекарственных форм // Химико-фармацевтический журнал, 2015. № 9. C. 39-46.
5. Анурова М.Н., Бахрушина Е.О., Демина Н.Б., Миронова Е.В. и др. Разработка состава и технологии дерматологического геля сухого экстракта босвелии пильчатой. / Вестник ВГУ, серия: Химия. Биология. Фармация, 2016. № 4. 127-132.
6. Манджиголадзе Т.Ю., Романцова Н.А. Определение осмотической активности исследуемых мазей с экстрактами робинии и солодки.//Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке», г. Пятигорск. № 3, 2011. Том 13. № 3. С. 366-367.
7. ГФ XI. Вып. 1. С. 113. Вып. 2. С. 100.
8. ОФС.1.4.1.0008.15.
9. Наследов А.Д. IMB SPSS Statistics 20 и AMOS: профессиональный статистический анализ данных / А.Д. Наследов. СПб.: Питер, 2013. 416 с.
10. Романко Т.В., Аюпова Г.В., Федотова A.A. и др. Оптимизация реологических свойств адсорбционного вагинального геля на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозы // Башкирский химический журнал, 2009. Т. 16. № 3. С. 71-75.
11. Гаврилов А.С. Фармацевтические технология. Изготовление лекарственных препаратов. Учебник. Электронный источник, 2010. 624 с.
