CC BY
35
УДК 547.854.1
Г. Х. Хисамутдинов, И. З. Кондюков, В. А. Катаев,
Е. Г. Кожуховская, Ю. А. Гущина, Ю. Г. Печенев, В. П. Ильин
РАЗРАБОТКА ОПЫТНО-ПРОМЫШЛЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ
2 - МЕТИЛ-4,6-ДИОКСИПИРИМИДИНА И ПОИСК АЛЬТЕРНАТИВНЫХ ПУТЕЙ ЕГО СИНТЕЗА
Ключевые слова: 2 - метил-4,6-диоксипиримидин, опытно - промышленная технология, синтез, 1,1-диамино-2,2-
динитрометилена.
Предложен усовершенствованный вариант синтеза 2-метил-4,6-диоксипиримидина с использованием ацета-мидина гидрохлорида и малонового эфира в среде метанола в присутствии метилата натрия, а также два новых альтернативных способа получения 2-метил-4,6-диоксипиримидина из более доступных видов сырья: малондиамида и этилацетата, малонового эфира и ацетамида.
Key words: 2-methyl-4,6-dioxypyrimidine, pilot production technology, synthesis, 1,1-diamino-2,2-dinitromethylene.
The paper describes the development of the improved synthesis of 2-methyl-4,6-dioxypyrimidine using acetamidine hydrochloride and malonic ester in methanol medium in the presence of sodium methylate, as well as two new alternative processes of 2-methyl-4,6-dioxypyrimidine preparation from more available raw materials: malon dya-mide and ethyl acetate, malonic ester and acetamide.
2-Метил-4,6-диоксипиримидин (МДОП) применяется в качестве исходного соединения при получении мощного малочувствительного взрывчатого вещества (ВВ) 1,1-диамино-2,2-динитрометилена (ДАДНЭ, FOX-7) [1, 2], а также при синтезе биологически активных веществ [3].
Наиболее изученным способом его получения является конденсация ацетамидина гидрохлорида (ААГХ) с малоновым эфиром (МЭ) в спиртовых средах в присутствии алкоголятов натрия [4, 5]:
CHsCf
nh2
ААГХ
Схема 1
tCH2(COOC2H5)2 CH3°№, N CH3OH JL -NaCl CHj
H2O > N J 2CH3COOH L II Na CHi N
МЭ динатриевая соль МДОП МДОП
В работе [4] описан способ получения МДОП с выходом 43 % взаимодействием 1,8 моля ААГХ с 1,2 моля МЭ в растворе 3,5 г металлического натрия в 150 мл абсолютного этанола в течение 3-х дней при комнатной температуре. Затем реакционную массу нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой для удаления хлорида натрия.
В работе [5] описан улучшенный способ получения, обеспечивающий 97 % - ный выход МДОП взаимодействием 2,5 моля метилата натрия в 1300 мл метанола и 1 моля ААГХ с 1 молем МЭ при комнатной температуре. Затем реакционную массу нагревают до 50°С, кипятят с обратным холодильником при перемешивании 2 ч и выдерживают в течение 24 ч при комнатной температуре. По окончании выдержки реакционную массу нейтрализуют концентрированной соляной кислотой до рН = 6, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой для удаления хлорида натрия.
Основными недостатками этих способов являются:
- длительность процесса;
- применение коррозионно-активной соляной кислоты для нейтрализации реакционных масс.
Кроме того, проверка данных способов показала, что при этом образуется трудно фильтруемые мелкокристаллические осадки целевого продукта.
В 1998-2000 г в ГосНИИ «Кристалл» были проведены исследования по разработке технологии получения МДОП, пригодной для промышленной реализации. В результате этих исследований была разработана и отработана опытно-промышленная технология получения МДОП.
Сущность разработанного технологического процесса заключается в том, что смесь ААГХ и МЭ нагревают в среде метанола при 60^70°С в присутствии метилата натрия в течение 4^5 ч. Затем проводят отгонку, остаток растворяют в воде и раствор динатриевой соли МДОП подкисляют уксусной кислотой до рН 5^6 при температуре 55^60°С. После нейтрализации реакционную массу медленно охлаждают и выдерживают течение 10 ч при температуре 20^25С. Осадок отфильтровывают, промывают водой, спиртом и сушат в продувных сушилках при температуре воздуха 50^60°С.
Упаривание растворителя, растворение остатка в воде и подкисление соли МДОП уксусной кислотой при повышенных температурах позволяет получить достаточно крупные легко фильтруемые кристаллы МДОП и избежать коррозии аппаратуры.
Разработанный процесс получения МДОП отработан на опытно-промышленной установке, созданной в опытном произодстве ОАО «ГосНИИ «Кристалл». Процесс позволяет получить МДОП с выходом 80^85 %.
После 2000г в литературе появилось несколько работ по синтезу МДОП, но все они основаны на реакции конденсации ААГХ с МЭ в среде этанола в присутствии этилата натрия [6-8] .
Однако все описанные выше способы имеют один существенный недостаток:
- использование дефицитного, высокотоксичного в обращении и гидролитически нестабильного ААГХ.
OH
N
OH
Нами разработан новый технологический процесс получения крупнокристаллического МДОП из ацетонитрила без выделения высокотоксичного в обращении и гидролитически нестабильного кристаллического ААГХ [9].
Сущность разработанного способа заключается в том, что ацетонитрил последовательно обрабатывают газообразным хлористым водородом в среде дихлорэтан - метанол, а затем метанольным раствором аммиака. Выпавший хлористый аммоний отфильтровывают, растворители отгоняют (метанол и дихлорэтан), остаток разбавляют метанолом, и образовавшийся в ходе реакции ацетамидин гидрохлорид без выделения обрабатывают малоновым эфиром в присутствии метилата натрия при кипячении. Метанол отгоняют, остаток растворяют в воде и подкисляют ледяной уксусной кислотой при температуре 55^60 оС, выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и спиртом (схема 2).
Схема 2
осадок отфильтровывают, промывают водой и спиртом.
В табл. 1 приведено соотношение реагентов и выход МДОП по первому способу, а в табл. 2 -соотношение реагентов и выход МДОП по второму способу.
Таблица 1- Влияние мольных соотношений реагентов на выход МДОП
№ примера Количество реагентов, моль Выход диона, %
Малондиамид Метилат натрия Этил-ацетат
1 1,0 3,5 2,0 66,2
2 1,0 3,0 1,6 16,0
3 1,0 3,3 1,6 44,0
4 1,0 3,5 1,6 56,0
5 1,0 3,5 1,3 51,3
6 1,0 4,0 1,6 16,0
Таблица 2 - Влияние мольных соотношений реагентов на выход МДОП
СН3ОН + АОУ
Ж • НС КН3 / СН30Н „ Ж • НС1
СН3^ -3-С 3С*
2 1
Н,0 + СНзСООН
СН3 ^ ОН
При этих условиях образуется крупнокристаллический, легко фильтруемый МДОП с выходом 88,7 % и массовой долей вещества 95 %.
Кроме того, нами разработаны еще два альтернативных метода синтеза МДОП, исключающих использование ацетамидина гидрохлорида.
Первый основан на реакции конденсации малондиамида с этилацетатом. Реакция проводится путем нагревания смеси малондиамида с этилацетатом в среде изопропилового спирта (ИПС) в присутствии метилата натрия (схема 3). [10]
Схема 3
С— ш2
Vй2 . СНэОКа
I + СН3а 0Б1 , »
, С ^ 3 Е1 N
О* Ш2 - ЕЮН
Н20 + СН3СООН
Второй способ основан на реакции конденсации малонового эфира с ацетамидом. Реакция проводится путем кипячения смеси малонового эфира с ацетамидом в среде изопропилового спирта в присутствии метилата натрия (схема 4) [11].
Схема 4
О, ОЫа
>-ОИ О СН3ОМа I Н20+СН3С00Н
н2с + ^сн,-► У | "
о^ОЕ, н/ ' УПС,
ипс ^ А. 55-60 °С 1
■ЕЮН Н3С N ОЫа Н3С N ОН
В обоих способах по окончании реакции отгоняют растворители, твердый остаток растворяют в воде и подкисляют уксусной кислотой при 55^60°С,
№ примера Количество реагентов, моль Выход МДОП, %
Малоновый эфир Ацетамид Метилат натрия
1 1,0 3,0 4,0 62,9
2 1,0 3,0 4,0 62,3
3 1,0 3,0 3,2 48,3
4 1,0 3,2 4,0 58,2
Из приведенных данных видно, что оптимальными соотношениями для первого способа являются: малондиамид : этилацетат 1:2, малондиамид : метилат натрия 1:3,5, а для второго способа - малоновый эфир : ацеамид 1:3, малоновый эфир : ме-тилат натрия 1:4.
Экспериментальная часть
Получение МДОП с использованием ацетонитрила
В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой с затвором, термометром и капилляром для дозировки хлористого водорода под слой жидкости, загружают 41,0 г (1,0 моль) ацетонитрила, 35,2 г (1,1 моль) метанола и 46 г дихлорэтана. Затем при температуре от минус 5 до плюс 5 0С и перемешивании под слой жидкости пропускают газообразный хлористый водород до поглощения около 40,0 г (~ 1,1 моль). Затем температуру реакционной массы постепенно повышают до (20 ± 2) 0С, выдерживают при данной температуре в течение 20 ч и получают суспензию ацетиминоэфира в дихлорэтане, которую дозируют к насыщенному раствору аммиака в метаноле (180 мл), поддерживая температуру реакционной массы около 200С и значение рН реакционной массы > 8. Затем реакционную массу нагревают до кипения, выдерживают при кипении в течение 15^30 мин и фильтруют от хлористого аммония.
По окончании фильтрации из полученного раствора отгоняют ~75 мл смеси растворителей (дихлорэтан и метанол), добавляют чистый метанол до
НС1 (аас)
ОСН
КН
ОН
55 - 60 С
СН3ОШ
О
ОН
55 - 60 С
ОН
полного растворения осадка при комнатной температуре и получают около 490 мл раствора, содержащего ~88 г ацетамидина гидрохлорида.
В колбу помещают 623,2 г метанольного раствора метилата натрия, содержащего 168,6 г (3,12 моль) метилата натрия, и к нему при температуре 20^25°С и перемешивании приливают полученный по вышеописанной методике 490 мл метанольного раствора ацетамидина гидрохлорида, содержащего 88 г (0,92 моль) продукта, затем добавляют 176 г (1,1 моль) малонового эфира. Реакционную массу кипятят в течение 4 ч, отгоняют метанол под вакуумом, остаток растворяют в 550 мл воды, раствор нагревают до 50^55 0С и подкисляют ледяной уксусной кислотой (292^440мл) до кислой реакции, массу оставляют медленно охлаждаться до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, спиртом и сушат. Получают 102,4 г (88,7 % от теоретического) МДОП с чистотой более 95 %.
Получение МДОП из малондиамида и этилацетата
В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, помещают 150 мл изопропилового спирта, засыпают 27 г (0,5 моль) метилата натрия и нагревают при 40^50 оС до полного его растворения, затем добавляют 15,5 г (0,15 моль) малондиамида, перемешивают 10^15 мин, затем дозируют по каплям 26,5 г (0,3 моль) этилацетата при интенсивном перемешивании. Реакционную массу быстро нагревают до кипения и кипятят в течение 2 ч, затем отгоняют растворители и к остатку приливают 70 мл воды при температуре 50^55 оС, перемешивают до полного растворения осадка. Полученный раствор соли подкисляют при 55^60 оС ледяной уксусной кислотой до рН 5^6 (-30^40 мл), медленно охлаждают до комнатной температуры и отстаивают в течение - 2 ч. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой (2x30 мл), спиртом (30 мл). Получают 12,65 г (66,2% от теории) МДОП с массовой долей вещества - 95 %.
Получение МДОП из малонового эфира и ацетамида
В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, помещают 200 мл изопропилового спирта, засыпают 27 г (0,5 моль) метилата натрия и нагревают при 40^50 оС до полного его растворения, затем добавляют 20 мл (0,125 моль) малонового эфира, перемешивают 10^15 мин,
затем порциями добавляют 22 г (0,373 моль) ацетамида при интенсивном перемешивании. Реакционную массу быстро нагревают до кипения и кипятят в течение 4 ч, затем отгоняют растворители и к остатку приливают 100 мл воды при температуре 50^60оС, перемешивают до полного растворения осадка. Полученный раствор соли подкисляют при 55^60°С ледяной уксусной кислотой до рН 5^6, медленно охлаждают и отстаивают в течение 10 ч при комнатной температуре. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой (3x30 мл), спиртом (2x20 мл). Получают 9,9 г (62,9% от теории) МДОП с массовой долей вещества ~ 95 %.
Выводы
1. Разработан технологический процесс получения 2-метил-4,6-диоксипиримидина с использованием ацетамидина гидрохлорида и малонового эфира в среде метанола в присутствии метилата натрия, обеспечивающий 80 %-ный выход целевого продукта.
2. Технологический процесс отработан в условиях опытного производства.
3. Разработан новый способ получения 2-метил-4,6-диоксипиримидина из ацетонитрила без выделения высокотоксичного гидролитически нестабильного ацетамидина гидрохлорида.
4. Разработаны два новых альтернативных способов получения 2-метил-4,6-диоксипиримидина из более доступных видов сырья: малондиамида и этилацетата, малонового эфира и ацетамида.
Литература
1. А. А. Астратьев, Д.В. Дашко, А.Ю .Мершин, А.И. Степанов, Н.А. Уразгильдеев Жур. Орг .химии, 37, 5, 766 (2001).
2. Trzcinski et.al. J. of hazardous materials, 157, 605-612. (2008).
3. Пат. США 5.397.781, МПК С 07Д 239/50 (1995).
4. Levineston P.F and Ronzio A.R. J.Am.Chem.Soc., 62, 606607 (1940).
5. Chylen Z, Cudzilo S., Bladen J., and Pietzyk. Optimization of 1,1-diamino-2,2-dinitroethylene synthesis. New Trends in Research of Energetic Materials. Pardubice, CzechRepublic, 2005, p.p 212-216.
6. C zeskis B.A., Labelled J. Compands and Radiopharmactutials, 47, 10, 699-704 (2004).
7. Allentoff A.J., Lago M.W., Ogan M., et.al. J. Labelled Compounds and Radiopharmactutials, 51, 1, 41-47 (2008).
8. Farard J., Loge C., Duflos M., et.al. Tefrahodron Leffers, 50, 41, 5729-5732 (2009).
9. Пат. РФ 2461545, МПК С 07Д 239/54 (2012).
10. Пат. РФ 2503665, МПК С 07Д 239/54 (2014).
11. Пат. РФ 2503666 (2014).
© Г. Х. Хисамутдинов - вед. науч. сотр., Госуд. ГНИИ "Кристалл", kristall@niikristall.ru; И. З. Кондюков - канд. хим. наук, нач. лаб., того же ин-та; В. А. Катаев - канд. хим. наук, нач. отдела синтеза того же ин-та; Е. Г. Кожуховская - инж. I категории того же ин-та; Ю. А. Гущина - инж. того же ин-та; Ю. Г. Печенев - канд. техн. наук, первый зам. ген. дир. дир. по науке, Госуд. ГНИИ "Кристалл"; В. П. Ильин - д-р техн. наук, ген. дир., Госуд. ГНИИ "Кристалл".
© G. Kh. Khisamutdinov - Candidate of chemical sciences, State scientific research institute "Grystal"; I. Z. Kondyukov - Candidate of chemical sciences, State scientific research institute "Сrystal"; V. A. Kashaev - Candidate of chemical sciences, State scientific research institute "Сrystal"; E. G. Kozhukhovskaya - Candidate of chemical sciences, State scientific research institute "Grystal"; Yu. A. Gushina - Candidate of chemical sciences, State scientific research institute "Grystal"; Yu. G. Pechenev - Candidate of technical sciences, State scientific research institute "Grystal"; V. P. Iliyn - doctor of technical science, State scientific research institute "Сrystal"
