CC BY
158
B6
УДК 615.277.3.038:615.453.6
M. A. Baryshnikova1, O. L. Orlova1, Z. S. Shprakh1, E. M. Ukolova2, A. P Polozkova1,
S. A. Partolina1, L. N. Zhilova2, L. P Yudina 2, N. A. Oborotova1
DEVELOPMENT OF THE GALAVIT NEW PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM AS SUBLINGUAL TABLETS
1 N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow 2 Centre of Modern Medicine «Medicor», Moscow
ABSTRACT
Galavit, an original Russian drug, belongs to synthetic immunotropic drugs. For convenience of Galavit application at the out of hospital patients the new pharmaceutical dosage form as a sublingual tablets has been created. The monograph project for the new pharmaceutical dosage form of Galavit has been developed. Technology allowing to obtain Galavit sublingual tablets meeting the requirements of monograph project has been carried out.
Key words: Galavit, sublingual tablets, technological characteristics.
М. А. Барышникова1, О. Л. Орлова1, З. С. Шпрах1, Е. М. Уколова2, А. П. Полозкова1, С. А. Партолина1, Л. Н. Жилова2, Л. П. Юдина 2, Н. А. Оборотова1
-Q-
РАЗРАБОТКА НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ГАЛАВИТА В ВИДЕ СУБЛИНГВАЛЬНЫХ ТАБЛЕТОК
1 ГУ РОНЦ им. Н Н Блохина РАМН, Москва
2 ЗАО Центр современной медицины «Медикор», Москва
РЕЗЮМЕ
Галавит — оригинальный отечественный препарат, относящийся к группе иммунотропных лекарственных средств синтетического происхождения. Для удобства применения у больных в амбулаторных условиях создана новая лекарственная форма галавита в виде сублингвальных таблеток, на которую разработан проект Фармакопейной статьи предприятия (ФСП). Разработана технология, позволяющая получить стандартные серии таблеток, отвечающие требованиям ФСП.
Ключевые слова: галавит, сублингвальные таблетки, технологические характеристики.
-Q-
ВВЕДЕНИЕ
Галавит разработан группой ученых Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова. Активное действующее вещество — 5-амино-1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-2-ид натрия дигидрат. В 1997 г. галавит зарегистрирован в России и рекомендован к применению в виде сухой рассыпки для приготовления раствора для инъекций у взрослых в составе комплексной терапии для коррекции иммунодефицитных состояний [1; 4].
Разработка галавита и внедрение его в клиническую практику обусловлены постоянным ростом аллергических, аутоиммунных, инфекционно-воспалительных и онкологических заболеваний, а также отсутствием желаемого эффекта при проведении традиционной этиотропной терапии [5].
Показаниями к применению галавита как иммуномодулятора в комплексной терапии вторичных иммунодефицитных состояний являются:
№1/том 5/2006
— инфекционные заболевания различной этиологии (фурункулез, рожа, острые вирусные гепатиты, гнойные менингиты, остеомиелит и др.);
— острые кишечные инфекции, протекающие с интоксикацией и диареей (сальмонеллез, дизентерия, пищевая токсикоинфекция и др.);
— гнойно-септические процессы (для профилактики и лечения осложнений в до- и послеоперационном периоде);
— хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, хронические гепатиты различной этиологии);
— хронические заболевания мочеполовой системы (урогенитальный герпес, хламидиоз, микоплазмоз, уретрит, простатит, аденома предстательной железы, пиелит, пиелонефрит, сальпингит, вагинит, дисплазия шейки матки, миома) [1; 3].
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
Поскольку препарат обладает широким спектром показаний, было проведено исследование по созданию сублингвальной таблетированной лекарственной формы галавита для удобства применения в амбулаторных условиях.
Таблетки обладают рядом преимуществ перед другими лекарственными формами: удобство применения, точность дозирования, возможность регулирования всасывания лекарственных веществ из таблетки в месте растворения и во времени, возможность сочетания лекарственных веществ, не совместимых по физикохимическим свойствам и терапевтическому действию, возможность маскировать неприятный вкус и запах, производственные преимущества. Для достижения наиболее быстрой и полной биодоступности препарата предлагаются сублингвальные таблетки галавит.
Целью настоящего исследования явилось создание новой лекарственной формы галавита в виде таблеток для сублингвального применения и разработка проекта ФСП.
Для достижения поставленной цели в первую очередь необходимо было создать смесь для таблетирова-ния, обладающую соответствующими технологическими характеристиками.
Технологические характеристики порошков предопределяют возможности использования конкретных видов прессования и необходимость введения в табле-тируемую смесь ингредиентов, ответственных как за характеристики смеси, обеспечивающие стабильность процесса таблетирования (текучесть, равномерность заполнения матрицы, адгезия к прессующему инструменту и др.), так и за качество получаемых таблеток (распадаемость, растворимость, твердость и др.). В связи с этим были изучены важнейшие характеристики веществ субстанции галавит, в т. ч. фракционный состав, форма и соотношение параметров размера частиц, объемные характеристики, сыпучесть или подвижность, прессуемость. Смачиваемость порошков изучается как характеристика, дающая представление
о взаимодействии жидкости с поверхностью частиц порошка и способности проникновения воды в таблетку при ее дезинтеграции в водной среде, т. е. в конечном итоге — способности таблетки распадаться. В связи с очень хорошей растворимостью галавита в воде данная характеристика не изучалась. Объемные характеристики порошков дают информацию об их способности к сжатию под давлением, что служит ориентиром при выборе прессующего инструмента и таблеточных машин.
Контроль качества разрабатываемой лекарственной формы явился одним из основных составляющих компонентов системы ее создания. Для решения данной проблемы проведен прежде всего критический отбор критериев качества сублингвальных таблеток галавит и определены их основные параметры.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Субстанция галавит предоставлена изготовителем — ЗАО «Медикор» (Москва). При проведении ис-
следований были использованы вспомогательные вещества, соответствующие требованиям нормативной документации: ГФ X и XI изданий, отдельных Фармакопейных и Временных фармакопейных статей, ГОСТов и МРТУ.
Технологические характеристики исследованы на приборах фирмы Етека (Германия) с применением стандартных методик. Насыпную массу определяли путем 20-кратного взвешивания массы субстанции галавит, свободно насыпанного в цилиндр вместимостью 10 мл. Исследование текучести и угла естественного откоса проводилось на приборе собственной конструкции, представляющим собой вибрирующую стеклянную воронку.
Для получения таблеток использовался лабораторный пресс фирмы Етека (Германия).
Проект фармакопейной статьи предприятия на препарат «Галавит таблетки сублингвальные 25 мг» разрабатывался в соответствии с требованиями Отраслевого стандарта «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» 91500.05.001-00 и требованиями ГФ XI, вып. 2 на образцах лекарственной формы, полученных согласно технологии, описанной в лабораторном регламенте.
Оценку качества препарата проводили по следующим основным показателям, характерным для контроля качества таблеток: описание (внешний вид), подлинность, средняя масса таблеток и отклонение в массе, распадаемость, посторонние примеси, количественное определение, однородность дозирования. Особенностью нормативных документов для контроля качества сублингвальных таблеток является отсутствие теста «Растворение».
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование технологических характеристик субстанции галавит
При исследовании фракционного состава оказалось, что галавит является полидисперсным. Фракция с размером частиц менее 0,25 мм — чуть более 50 %, фракция с размером частиц 0,25-0,5 мм — менее 50 %. Таким образом, фракционный состав субстанции галавит позволяет вводить в состав смесей для прессования более крупные частицы.
При исследовании линейных размеров и формы частиц галавита оказалось, что он имеет различную форму, размеры и шероховатость.
Характер поверхности порошков имеет определенное значение для прогнозирования прочности таблетки. Галавит имеет слабо шероховатую поверхность, глубина выступов и впадин находится в пределах 1/2-1/3 размера соответствующих частиц, благодаря чему он способен спрессовываться.
При исследовании текучести (сыпучести) оказалось, что по ряду причин, в т. ч. сильной электризуе-мости, субстанция галавит плохо и нестабильно высыпается из вибрирующей воронки. Поэтому можно говорить лишь о приблизительном значении коэффициента текучести. Для улучшения текучести
№1/том 5/2006
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
порошков необходимо увеличение фракции укрупненных и утяжеленных частиц, что может быть достигнуто гранулированием или же созданием смеси, содержащей более крупные и тяжелые частицы.
При исследовании насыпной массы субстанции галавит оказалось, что при свободном насыпании в цилиндр вместимостью 10 мл она составила 0,09 г/см3.
Приведенные технологические характеристики субстанции галавит хорошо иллюстрируют, что прямое прессование в данном случае было неприемлемым.
После введения в состав таблетки сорбита, крахмала и лактозы, а также влажной грануляции фракционный состав гранул для таблетирования стал равномерным (размеры частиц около 0,5 мм), насыпная масса составила 0,15 г/см3, а сыпучесть стала равномерной и составила 3,0 г/с, смесь не электризовалась (табл. 1).
Таблица 1.
Некоторые технологические характеристики субстанции галавит
Технологическая характеристика Субстанция Гранулы для таблетирования
Насыпная масса, г/см3 0,09 0,15
Сыпучесть, г/с 0,1 3,0
Выбор вспомогательных веществ Особенностью выбора вспомогательных веществ для создания таблетированной лекарственной формы галавит для сублингвального применения являются ее органолептические свойства. Субстанция галавит обладает очень горьким вкусом. Поэтому кроме коррекции основных технологических характеристик субстанции необходимо было подобрать вспомогательные вещества для коррекции вкуса таблетки. При этом активное вещество должно всасываться в ротовой полости.
Так как галавит легко растворим в воде, в качестве гранулирующей жидкой фазы был выбран 95% этиловый спирт, а в качестве гранулирующего агента была предложена легко растворимая в 95% этиловом спирте ацетилфталилцеллюлоза. Для грануляции использовали растворы ацетилфталилцеллюлозы в концентрации
1 и 2 %.
Галавит — 0,05 г Галавит — 0,05 г
Сорбит — 0,55 г Фруктоза — 0,55 г
Каждую смесь увлажняли 1 или 2% раствором ацетилфталилцеллюлозы в 95% этиловом спирте и сушили на воздухе в течение 1 ч (до высыхания). Затем смесь растирали в ступке и таблетировали.
Обе смеси хорошо спрессовались, но смеси, увлажненные 1% раствором ацетилфталилцеллюлозы, были недостаточно прочными. Поэтому в дальнейшей работе для грануляции использовали 2% раствор ацетилфталилцеллюлозы в 95% этиловом спирте.
Через сутки таблетки с фруктозой сильно набрали влагу (стали мокрыми). Так как фруктоза более сладкая, чем сорбит, для коррекции вкуса решили не отказывать-
№1/том 5/2006
ся от данного вспомогательного вещества и изучили возможность использования различных смесей, содержащих сорбит и фруктозу в разных соотношениях.
При увеличении массы смеси для таблетирования она не высыхала на воздухе после грануляции. При подсушивании в сушильном шкафу при температуре +20 - +40 °С образовывалась карамель.
В дальнейшей работе от использования в качестве вспомогательного вещества фруктозы отказались и в качестве основного вспомогательного вещества использовали сорбит.
Для улучшения вкусовых качеств и внешнего вида в таблетки галавит в качестве дополнительного вспомогательного вещества ввели ментол и лактозу, а также уменьшили дозу галавита в 2 раза.
Во избежание залипания смеси для таблетирования на пуансоны при ее прессовании использовали опудривающую смесь следующего состава: крахмал
— 0,03 г, стеарат кальция — 0,005 г, тальк — 0,015 г.
Полученные таблетки упаковывали в блистер по 10 штук.
Некоторые смеси для таблетирования приведены в табл. 2.
Таблица 2.
Некоторые смеси для таблетирования галавита
Модельные смеси для таблетирования Результат
Галавит — 0,05 г Сорбит — 0,30 г Фруктоза — 0,35 г Хорошо прессовались. Через сутки набрали влагу
Галавит — 0,05 г Сорбит — 0,35 г Фруктоза — 0,30 г
Галавит — 0,05 г Сорбит — 0,40 г Фруктоза — 0,25 г
Галавит — 0,05 г Сорбит — 0,55 г
Галавит — 0,05 г Сорбит — 0,45 г Крахмал — 0,10 г крошилась и слоилась. Горький вкус
Галавит — 0,05 г Сорбит — 0,40 г Крахмал — 0,15 г Хорошо прессовались. На готовой таблетке сколы. Горький вкус
Галавит — 0,05 г Сорбит — 0,35 г Крахмал — 0,20 г Хорошо прессовались. Таблетки по внешнему виду хорошего качества, без сколов, но шероховатая поверхность. Горький вкус
Галавит — 0,025 г Сорбит — 0,315 г Крахмал — 0,1 г Лактоза — 0,1 г Хорошо прессовались. Таблетки по внешнему виду хорошего качества, без сколов, поверхность глянцевая. Горький вкус чувствуется гораздо меньше
Разработка Фармакопейной статьи предприятия В процессе разработки ФСП исследовано два состава таблеток галавит:
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
I. Галавит (ФСП 42-0098-0227-00 ) — 0,025 г II. Галавит (ФСП 42-0098-0227-00) — 0,025 г
Сорбит иБР № — 0,315 г Сорбит иБР 1^ — 0,315 г
Крахмал 1ЙР № — 0,20 г Крахмал иБР № — 0,1 г
Опудривающая смесь (крахмал, кальция Лактоза 11БР1ЧГ — 0,1 г
стеарат, тальк, ментол) — 0,06 г Опудривающая смесь (крахмал, кальция
стеарат, тальк, ментол) — до получения таблетки массой 0,6 г
В проект ФСП включены разделы, характерные для контроля качества таблеток.
В разделе «Описание» изложены требования к внешнему виду таблеток. Все испытанные серии препарата представляли собой таблетки белого цвета с блестящими точечными вкраплениями. Диаметр таблеток 12±2 мм, однако нанесение риски не проводится, поскольку разделения таблетки при сублингвальном применении не предусмотрено.
Подлинность галавита в таблетках определяли методом тонкослойной хроматографии одновременно с определением посторонних примесей и методом УФ-спектрофотометрии одновременно с количественным определением. При определении подлинности методом хроматографии в тонких слоях сорбента (ТСХ) использовали готовые пластинки для ТСХ К1е$е1§е1 60 Б 254 (фирмы Мегск, Германия). Система растворителей н-бутанол — 95% спирт этиловый — концентрированный раствор аммиака 3:1:1 подобрана экспериментально. При просмотре высушенной пластинки в УФсвете при длине волны 254 и 365 нм активное вещество в пробе таблеток проявлялось в виде голубовато-зеленого пятна, соответствующего по положению и интенсивности окрашивания пробе стандартного вещества (субстанции галавит).
Электронный спектр поглощения профильтрованного через бумажный фильтр раствора таблеток галавит должен совпадать по положению и интенсивности полос в максимумах и минимумах поглощения со спектром раствора рабочего стандарта субстанции.
Определение средней массы таблеток проводили гравиметрически в соответствии с требованиями ГФ XI [2]. Средняя масса, определенная взвешиванием 20 таблеток, находилась в пределах 0,570-0,630 г, отклонение массы 18 из 20 таблеток удовлетворяло фармакопейным требованиям и не превышало пределов, определенных ГФ XI (± 5 %).
Определение распадаемости таблеток проводили согласно требованиям ГФ XI, вып. 2. Таблетки всех испытанных серий препарата распадались в воде без использования дисков в течение не более 15 мин.
Для оценки посторонних примесей в таблетках галавит использован метод хроматографии в тонких слоях сорбента на пластинках К1еБе1§е1 60 Б 254 фирмы Мегск (Германия). Галавит из таблеток извлекали, взбалтывая растертый порошок с водой с последующим фильтрованием. На линию старта хроматографической пластинки наносили по 5 мкл фильтрата (50 мкг галавита), раствора стандартного образца вещества-свидетеля СОВС-1 (50 мкг субстанции галавит), раствора стандартного образца вещества-свидетеля СОВС-2 (0,1 мкг галавита) и раствора стандарт-
ного образца вещества-свидетеля СОВС-3 (0,01 мкг галавита). Хроматографировали восходящим способом в системе растворителей н-бутанол — 95% спирт этиловый — аммиак концентрированный 3:1:1. При проявлении УФ-светом при длинах волн 254 и 366 нм в пробе таблеток обнаруживали основное пятно галавита, по положению и интенсивности окрашивания соответствующее пятну стандартного образца вещества-свидетеля СОВС-1. В пробе таблеток также возможно появление дополнительных пятен выше и ниже основного, по интенсивности окрашивания не превышающих пятно пробы стандартного образца вещества-свидетеля СОВС-2 (не более 0,2 % каждой индивидуальной примеси в препарате). Суммарное содержание примесей в препарате не должно превышать 1,0 %.
Пригодность хроматографической системы оценивали по проявлению в УФ-свете пятна стандартного образца вещества-свидетеля СОВС-3 (0,01 мкг галавита).
Для количественного определения основного действующего вещества в препарате использован метод прямой спектрофотометрии с использованием раствора рабочего стандартного образца. В электронном спектре поглощения галавита наблюдается три характеристических полосы поглощения с максимумами при длине волн 260±2, 297±2 и 347±2 нм. Максимум при 297 нм имеет аналитическое значение и расположен в той части спектра, где не поглощают излучения вспомогательные вещества, использованные для получения таблеток галавит. Кроме того, как показала статистическая обработка полученных результатов, использование длины волны 297 нм позволяет получить наиболее воспроизводимые результаты. Специально проведенные исследования показали, что поглощение растворов лекарственной формы галавита подчиняется закону Бугера—Ламберта—Бера в диапазоне концентрации 0,01-0,05 мг/мл.
Во всех исследованных образцах лекарственной формы содержание галавита укладывалось в определенные ФСП пределы — от 22,5 до 27,5 мг/таблетка (25 мг ± 10 %).
Предложенная методика спектрофотометрического определения галавита в таблетках достаточно чувствительна, обладает высокой точностью и воспроизводимостью, при этом ошибка определения среднего результата не превышает 2 %.
Поскольку в сублингвальных таблетках галавит содержится менее 50 мг активного вещества, в соответствии с требованиями ГФ XI определяли однородность дозирования методом УФ-спектрофотометрии из отдельной таблетки. Отклонение содержания галавита в каждой таблетке не превышало ±15 %.
Срок годности препарата определяется при хранении при комнатной температуре (20±2 °С).
Полученные серии таблеток отвечают требованиям стандартности и по изученным химико-фармацевтическим характеристикам очень близки между собой (табл. 3).
№1/том 5/2006
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
-о-
Таблица 3.
Результаты количественного определения галави-та в таблетках (р=95 %, =2,57, п=6)
Серия препарата Оптическая плотность Найдено галавита, мг/таблетка Метрологические характеристики определения
010705 0,326 0,335 0,329 25,1 25,8 25,3 х = 25,08 в, = 0,4070
0,322 24,8 ^ = 0,1660
0,319 24,5
Дх =0,4268
0,325 25,0 ^ = 1,70 %
020705 0,281 0,288 0,276 24,5 25.1 24.1 х = 24,70 в* = 0,4050
0,292 25,4 ^ = 0,1650
0,279 24,3
Дх =0,4251
0,285 24,8 ^ = 1,72 %
011205 0,325 0,335 0,328 25,5 26,3 25,8 х = 25,72 в* = 0,4401
0,320 25,1 ^ = 0,1797
0,325 25,5
Дх = 0,4619
0,332 26,1 £ = 1,80 %
ВЫВОДЫ
1. Исследованы технологические характеристики субстанции галавит. Показано, что прямое прессование порошка галавит неприемлемо.
2. Выбраны вспомогательные вещества для получения сублингвальной таблетированной лекарственной формы галавита. Для грануляции смеси галавит со вспомогательными веществами предложен 2% раствор ацетилфталилцеллюлозы в 95% спирте этиловом.
3. Разработана технология получения таблеток галавит для сублингвального применения.
4. Разработан проект ФСП на сублингвальные таблетки галавит.
ЛИТЕРАТУРА
1. Галавит в эксперименте и клинике / Под ред. М. Т. Абидова. — М., 1999. — 60 с.
2. ГФ XI, вып. 2. — М.: Медицина, 1990. — С.
154.
3. Добрица В. П., Ботерашвили Н. М., Добрица Е. В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения / Руководство для врачей. — СПб.: Политехника. — С. 164-165.
4. Коробкова Л. И., Велъшер Л. 3., Германов А. Б. и др. Роль иммуномодулятора Галавит в онкологической и хирургической практике // Рос. биотер. журн. — 2004. — Т. 3, № 3. — С. 87-92.
5. Хаитов Р М., Пинегин Б. В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. — 1999. — № 2. — С. 14-17.
Поступила 23.01.2006.
■ ■
90
№1/том 5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
