CC BY
82
Хисамова Анна Александровна - соискатель кафедры фармации и химии фармацевтического факультета ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. Адрес. 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64. E-mail: [email protected].
ЛИТЕРАТУРА
1. Руденко, А.О. Определение важнейших аминокислот в сложных объектах биологического происхождения методом обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением фенилтиогидантоинов аминокислот / А.О. Руденко, Л.А. Карцова // Сорбционные и хроматогра-фические процессы. - 2010. - Т. 10, № 2. - С. 223-230.
2. Средство с глютаминовой кислотой и экстрактом прополиса, обладающее ноотропной активностью / Ю.В. Шикова [и др.] // Патент на изобретение RUS 2538636 21.06.2013.
УДК 615.453.6:615.256.55 © Коллектив авторов, 2016
А.Г. Ялкаев, Ф.Х. Кильдияров, В. А. Катаев, А. А. Федотова, Г.В. Аюпова ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КОМБИНАЦИЙ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДОЙ ДОЗИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ 11-ДЕЗОКСИМИЗОПРОСТОЛА
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
Для медикаментозного прерывания беременности в Российской Федерации используется комбинация таблеток мизо-простола 200 мкг (синтетический аналог простагландина E1) и 600 мг мифепристона (антигестагенный стероид). В зависимости от срока беременности используют разные режимы дозирования. На базе Уфимского института химии РАН синтезирован аналог простагландина E1 - 11-дезоксимизопростол (11-ДМП), который имеет более высокие утеротонические свойства, чем мизопростол.
Цель данной работы - разработка таблетированной лекарственной формы 11-ДМП. Для подбора эксципиентов исследовали 10 различных комбинаций 11-ДМП со вспомогательными веществами. После гранулирования и опудривания у таблеточных масс определяли сыпучесть, индекс Хауснера и коэффициент прессуемости. Шесть составов, имеющих оптимальные технологические показатели, использовали для таблетирования. У полученных таблеток изучили время распадае-мости, прочность на раздавливание и истираемость. По результатам эксперимента был отобран один состав.
Ключевые слова: 11-дезоксимизопростол, таблетки, композиция таблетки, сыпучесть, коэффициент прессуемости, влажное гранулирование, таблетирование.
A.G. Yalkaev, F.Kh. Kildiyarov, V.A. Kataev, A.A. Fedotova, G.V. Ayupova A PILOT STUDY OF COMBINATIONS OF EXCIPIENTS IN THE TECHNOLOGY OF SOLID DOSAGE FORMS OF 11-DESOXIMETASONE
In the Russian Federation a combination of 200 mcg of misoprostol (synthetic analogue of prostaglandin E1) and 600 mg of mifepristone (antigestagen steroid) is used for medical termination of pregnancy. Different dosing regimens depending on the gestational age are used. In Ufa Institute of Chemistry of Russian Academy of Sciences analogue of prostaglandin E1 was synthesized, posessing better uterotonic properties than misoprostol. It is named 11-desoxymisoprostol (11-DMP).
The purpose of this work is pharmaceutical development of 11-DMP formulation. In the study wet granulation method was used. 10 different drug compositions were investigated to select excipients. After granulation and lubrication tablet mass were studied for flow character, compressibility index and Hausner ratio. 6 formulations with optimal technological parameters were used for tableting. We have studied disintegration time, the hardness and tablet friability in the obtained tablets. One composition was selected according to the results of the experiment.
Key words: 11-desoxymisoprostol, tablets, drug composition, flow character, compressibility index, wet granulation, tabletting.
Прерывание беременности с минимальными осложнениями является актуальной проблемой в современном мире. Медикаментозный аборт, который можно использовать для решения этой задачи, более безопасен, чем хирургический, так как последний может вызвать воспалительные процессы, привести к механическим травмам и бесплодию. В Российской Федерации для медикаментозного аборта используется комбинация таблеток мизопростола 200 мкг (синтетический аналог простагландина Е^ и 600 мг мифепристона (антигестагенный стероид). В зависимости от срока беременности используют разные режимы дозирования [1]. За рубежом согласно рекомендациям ВОЗ мизо-простол используется для индукции родов в
дозе 25 мкг каждые 2 часа [6]. Для мизопростола характерны следующие побочные эффекты: диарея, метеоризм, тошнота, головная боль, метроррагия. Кроме того, он является относительно дорогостоящим препаратом, так как его получают в результате сложного химического синтеза.
В Уфимском институте химии РАН (УфИХ РАН) под руководством д.х.н. Мифта-хова М.С. в результате направленного поиска утеротоников среди 11-дезоксипростагланди-нов Е- и F-групп был обнаружен перспективный аналог простагландина Е1 с более высокой утеротонической активностью, чем у ми-зопростола [2; 5]. Это 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростол или 11-дезоксимизопростол (11-ДМП) (рисунок).
2 - д е з м ет оке и ка р 6 о н и л -2-этоксикарбонил-11-де з оке и м и з on р о стол
COjCHJ
Мизопростол
Рис. Структура 11-ДМП и мизопростола
Фармакологические свойства 11-ДМП также включают гастропротекторные, противовоспалительные, гепатопротекторные, желчегонные и антиагрегантные свойства [3,4,6,7].
Цель исследования - разработка состава таблетированной лекарственной формы 11-ДМП.
Материал и методы
Использовали 11-ДМП, синтезированный в УфИХ РАН, и вспомогательные вещества, которые соответствовали требованиям НД: гидрок-сипропилметилцеллюлоза (1ПМЦ), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) марки Луюе1 102, лактозы моногидрат, глюкоза, сорбит, крахмал, поливинилпирролидон (ПВП), карбоксиме-тилкрахмал натрия, аэросил, магния стеарат.
Определение сыпучести и насыпной плотности порошков проводили согласно ме-
тодикам, описанным в ГФ XIII. Таблетки массой 200 мг с содержанием 11-ДМП 0,2 мг получали на таблеточном прессе ТП-1 (Белоруссия). Среднюю массу таблеток и однородность по массе устанавливали согласно ГФ XIII издания. Определение истираемости, прочности таблеток на сжатие, распадаемости таблеток проводили согласно ГФ XIII издания на приборе PJ-3 Tablet Four-usage Tester (Китай).
Статистическая обработка полученных результатов выполнена с помощью программы Excel.
Результаты и обсуждение
Субстанция 11-ДМП представляет собой белую или желтоватую вязкую жидкость, практически не растворимую в воде и легко растворимую в этаноле. Так как 11-ДМП является жирорастворимым маслообразным веществом и вводится в состав таблетируемой массы в небольшой концентрации (0,1%), то оптимальным методом технологии получения таблеток на его основе является метод влажного гранулирования с последующим прессованием [8]. Состав таблеточных масс с 11-ДМП (на примере таблеток с содержанием действующего вещества 0,2 мг) представлен в табл. 1.
Таблица 1
Состав таблеточных масс с 11-ДМП
Состав, % Номер композиции
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
11-ДМП 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
ГПМЦ - 9,9 - - 9,9 - 9,9 - - -
Крахмал 9,9 - 9,9 - - 9,9 - - - 9,9
Сорбит - - - 9,9 - - - 9,9 9,9 -
МКЦ 52,5 82,0 56,5 51,0 - - 50,8 - 44,4 23,7
Лактоза - - 33,0 37,0 - - 33,0 72,5 - -
ПВП - - - - 89,0 88,8 - - 44,4 65,1
Магния стеарат 0,5 1,0 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Аэросил 2,0 1,0 - 1,5 - 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Карбоксиметил-крахмал натрия 6,0 8,0
Глюкоза 35,0 - - - - - - 16,3 - -
В ходе эксперимента таблеточную массу получали по следующей технологии: смешивали спиртовый раствор 11 -ДМП с гипро-меллозой (композиции № 2, 5 и 7), лактозой (композиции № 3, 4 и 8), крахмалом (композиции № 1, 3, 6 и 10) и сорбитом (композиции № 4, 8 и 9), добавляя по частям и после равномерного распределения. После этого к полученной смеси добавляли микрокристаллическую целлюлозу (композиции № 1, 2, 3, 4, 7, 9 и 10), поливинилпирролидон (композиции № 5, 6, 9 и 10), глюкозу (композиции № 1 и 8), лактозу (композиции № 3, 4 и 8) и сорбит (композиции № 4, 8 и 9), перемешивали, добавляли воду и гранулировали. После сушки гранулята и регрануляции добавляли аэросил
(кроме композиций № 1 и 5), полученную смесь опудривали магния стеаратом.
Исследовали следующие технологические характеристики таблеточных масс: сыпучесть, индекс Хауснера и коэффициент прессуемости (табл. 2). Два последних рассчитывались по формулам:
индекс Хауснера = Руплотн/Робъемн.,
где: робъемн. - насыпная плотность, г/мл; руплотн - насыпная плотность после уплотнения, г/мл
коэффициент прессуемости = 100х(У0-У1)/У0,
где: У0 - начальный объем порошка, мл; У1 - объем порошка после уплотнения, мл.
Таблица 2
Оценка прессуемости по величине индекса Хауснера
Коэффициент прессуемости Оценка прессуемости Индекс Хауснера
10 Очень хорошая 1,00-1,11
11-15 Хорошая 1,12-1,18
16-20 Средняя 1,19-1,25
21-25 Удовлетворительная 1,26-1,34
26-31 Плохая 1,35-1,45
32-37 Очень плохая 1,46-1,59
Больше 38 Очень, очень плохая Больше 1,60
Полученные технологические характеристики исследуемых композиций представлены в табл. 3.
Как видно из табл. 3, наихудшей сыпучестью отличаются композиции № 1 и 4, содержащие наиболее высокий процент аэросила (2% и 1,5% соответственно). Оптимальными технологическими показателями обладают композиции № 2, 5, 6, 7, 8 и 10, поэтому последующее таблетирование проводили именно с этими составами.
Таблетки диаметром 10 мм массой 0,2 г получали на таблеточном прессе и изучали основные параметры: время распадаемости таблеток, прочность на раздавливание, истираемость (табл. 4).
Таблица 3
Технологические характеристики таблеточных масс с 11-дезоксимизопростолом
Композиция, № Сыпучесть порошка, г/с V0, мл Vi, мл Коэффициент прессуемости Оценка прессуемости
1 2,53±0,09 244 186 23,770 Удовлетворительная
2 7,40±0,13 218 178 18,349 Средняя
3 7,50±0,15 222 174 21,622 Удовлетворительная
4 3,61±0,07 232 192 17,241 Средняя
5 14,51±0,15 178 148 16,854 Средняя
6 13,51±0,12 186 156 16,129 Средняя
7 13,53±0,31 178 152 14,607 Хорошая
8 7,81±0,11 172 142 17,442 Средняя
9 7,42±0,15 234 184 21,368 Удовлетворительная
10 11,30±0,12 200 176 12,0 Хорошая
Таблица 4
Технологические характеристики таблеток на основе 11-ДМП_
Композиция, № Истираемость, % Прочность, Н Распадаемость, мин
2 99,95±0,01 103,35±0,77 5,78±0,41
5 99,91±0,01 118,17±0,48 6,88±0.31
6 99,98±0,01 126,21±0,65 7,37±0,26
7 99,97±0,01 82,81±0,16 6,08±0,13
8 99,65±0,01 67,52±0,21 5,89±0,19
10 98,95±0,01 110,28±0,32 8,55±0,45
Как видно из табл. 4, все 6 композиций удовлетворяют фармакопейным требованиям. Лучшую распадаемость имеют составы № 2, 7 и 8. Следует отметить, что у композиции № 2 прочность таблетки выше. Таким образом, изучение технологических характеристик таблеточных масс и таблеток с 11-ДМП показало перспективность дальнейших исследова-
ний композиции № 2, содержащей ГПМЦ, МКЦ, карбоксиметилкрахмал натрия, аэросил и магния стеарат.
Вывод. Экспериментальное исследование позволило обосновать оптимальную технологию таблеток, содержащих 11-дезоксимизо-простол, с использованием метода прессования с предварительным гранулированием.
Сведения об авторах статьи: Ялкаев Александр Георгиевич - ассистент кафедры послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования ИДПО ФГОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Е-mail: [email protected].
Кильдияров Фанис Хамидуллович - к.фарм.н., доцент кафедры фармацевтической технологии с курсом биотехнологии ФГОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected]. Катаев Валерий Алексеевич - д. фарм. н., профессор, зав. кафедрой послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования ИДПО ФГОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
Федотова Анастасия Анатольевна - к. фарм. н., доцент кафедры послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования ИДПО ФГОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
Аюпова Гульнара Вазыховна - к. фарм. н., доцент кафедры послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования ИДПО ФГОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
ЛИТЕРАТУРА
1. Абрамченко, B.B. Индукция родов и их регуляция простагландинами / В.В. Абрамченко, Р.А. Абрамян, Л.Р. Абрамян. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2005. - 288 с.
2. Влияние аналога мизопростола - 11-дезоксимизопростола на сократительную активность матки крыс и его абортивные свойства / С.Ф. Габдрахманова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № 3. - С. 18-20.
3. Влияние натриевой соли этилового эфира 11-дезоксимизопростола на агрегацию тромбоцитов и протромбиновое время / С.Ф. Габдрахманова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т. 71, N° 2. - С. 40-42.
4. Гепатопротекторная активность 2-дезметоксикарбонил-2-этоксикарбонил-11-дезоксимизопростола / Н.А. Иванова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70, № 4. - С. 30-31.
5. Иванова, Н.А. Простаноиды. LXIX. Синтез этилового эфира (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина Е1 / Н.А. Иванова, А.М. Шайнурова, М.С. Мифтахов // Химико-фармацевтический журнал. - 1998. - N° 6. - С. 39-40.
6. Рекомендации ВОЗ по индукции родов [Электронный ресурс]. - 2014. URL: http://apps.who.int/iris/ bitstream/10665/ 44531/8/9789244501153_rus.pdf?ua=1
7. Фармакологические свойства 11-дезоксимизопростола / Т.А. Сапожникова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66, № 1. - С. 34-36.
8. Ялкаев, А.Г. Разработка состава таблетированной лекарственной формы с 11-дезоксимизопростолом / А.Г. Ялкаев, Ф.Х. Кильдия-ров, В.А. Катаев // сборник трудов конференции «Молодые ученые и фармация XXI века». - М.: ВИЛАР. - 2014. - С. 326-330.
