CC BY
11
2023. Vol. 25. № 6
https://clinical-journal ru E-ISSN 2686-6838
@ (D
УДК 615.453.6
RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences
Corresponding Author: Domrachev Dmitry Alexandrovich — student of the Faculty of Pharmacy, Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russian Federation
E-mail: dima_domrachev_00@mailru
© Domrachev D.A., Konnova M.A., Volkov A.A. - 2023
| Accepted: 30.06.2023
http://dx.doi.org/Z10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-6-54-57
РАЗРАБОТКА КИШЕЧНОРАСТВОРИМЫХ МАТРИЧНЫХ ТАБЛЕТОК С ГУМИНОВЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ
Домрачев Д.А., Коннова М.А., Волков А.А.
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», г. Нижний Новгород, Российская Федерация
Аннотация. Лекарственные препараты на основе соединений железа, меди и цинка занимают определенное место на фармацевтическом рынке. Недостаток железа в организме может способствовать развитию железодефицитной анемии, а в случае с медью и цинком, дефициту иммунного ответа и воспалительным процессам, вызванным перекисным окислением липидов, что в конечном итоге приводит различным заболеваниям суставов, таких как артрит. В основе лечения и профилактики заболеваний лежит использование хелатов солей железа, меди и цинка, эффективность которых во многом зависит от их устойчивости и степени высвобождения микроэлементов в различных отделах желудочно-кишечного тракта. Поэтому возникает необходимость в создании новых препаратов пролонгированного действия, обладающих определенной растворимостью и достаточной биодоступностью. Данное исследование посвящено разработке оптимального состава матричных таблеток гумата железа, меди и цинка для перорального применения.
Ключевые слова: гуминовые кислоты, таблетки кишечнорастворимые, хелаты, матричные таблетки.
DEVELOPMENT OF ENTERIC SOLUBLE MATRIX TABLETS WITH HUMIC DERIVATIVES
Domrachev D.A., Konnova M.A., Volkov A.A.
Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russian Federation
Abstract. Medicines based on compounds of iron, copper and zinc occupy a certain place in the pharmaceutical market. A lack of iron in the body can contribute to the development of iron deficiency anemia, and in the case of copper and zinc, a deficiency in the immune response and inflammation caused by lipidperoxidation, which ultimately leads to various joint diseases such as arthritis. The basis of the treatment and prevention of diseases is the use of chelates of salts of iron, copper and zinc, the effectiveness of which largely depends on their stability and the degree of release of trace elements in various parts of the gastrointestinal tract. Therefore, there is a need to create new long-acting drugs with a certain solubility and sufficient bioavailability. This study is devoted to the development of the optimal composition of iron, copper and zinc humate matrix tablets for oral administration.
Keywords: humic acids, enteric tablets, chelates, matrix tablets.
Введение. Последние десятилетия отмечается рост использования природных компонентов для создания более доступных и бифункциональных лекарственных препаратов. Производные гуминовых кислот хорошо себя зарекомендовали, так как могут проявлять противоспалительную и антиоксидантную активность. Кроме того, из-за своей способности образовывать
мицеллоподобные ассоциаты, могут
использоваться в качестве хелатирующих агентов для железа, меди, цинка и ряда других металлов.
Лекарственные препараты на основе соединений железа, меди и цинка занимают
определенное место на фармацевтическом рынке. Недостаток железа в организме может способствовать развитию железодефицитной анемии, а в случае с медью и цинком, дефициту иммунного ответа и воспалительным процессам, вызванным перекисным окислением липидов, что в конечном итоге приводит различным заболеваниям суставов, таких как артрит [1].
Наибольшее распространение, до недавнего времени, получили неорганические соли. Тем не менее, при достаточно быстром наступлении эффекта данные препараты весьма несовершенны, так как возможно образование
https://clinical-journal ги
2023. Уо1. 25. № 6
E-ISSN 2686-6838
свободных молекул металловслучае гидролиза в кислой среде желудка, что впоследствии скажется набиодоступности и может привести к развитию побочных реакций. В отличие от нерганических солей, органические соли снижают оксидазную активность [2] и обладают лучшей иммобилизацией в клеточные мембраны [3].
В основе лечения и профилактики данного заболевания лежит использование хелатов солей железа, меди и цинка, эффективность которых во многом зависит от их устойчивости и степени высвобождения микроэлементов в различных отделах желудочно-кишечного тракта.
Поэтому возникает необходимость в создании новых препаратов пролонгированного действия, обладающих определенной
растворимостью и достаточной
биодоступностью.
Цель настоящего исследования - разработка оптимальногосостава матричных таблеток гумата железа, меди и цинка для перорального применения
Материал и методы. Гуминовые кислоты -фракционная группа гумусовых кислот, растворимая в щелочах и нерастворимая в кислотах (при pH<2). Их соли носят название гуматов. Гуминовые кислоты имеют разветвленную молекулярную структуру, химический состав их молекул можно выразить брутто-формулой C18H15O8N [2].
Благодаря наличию в своем составе большого количества реакционноспособных групп, гуминовые кислоты легко вступают во взаимодействие с катионами металлов, образуя прочные и обладающие определенной растворимостью хелатные соединения. Полученные комплексы имеют более высокуюбиодоступность, относительно
минеральных солей тех же металлов. На примере гумата железа, можно увидеть, что в отличие от сульфата железа (II), при пероральном приеме гумат не подвергается значительным изменениям в желудочно-кишечном тракте, поэтому в неизменном виде всасывается в слизистой кишечника [3]. Кроме того, устойчивость соединений гуминовых кислот с металлами предотвращает выделение свободного ионова в среду организма, что в значительной мере снижает частоту возникновения побочных эффектов.
Таким образом, стабильность связей и устойчивость к гидролизу соединений гуминовых кислот с катионами металлов при различных
значениях pH организма обеспечивают их относительную безопасность и максимальное всасывание при пероральном приеме.
Особенностью таблеток является возможность локализации действия конкретного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта, путем нанесения покрытий, растворимых в кислой или щелочной среде. Наиболее перспективным является разработка матричных таблеток с модифицированным (пролонгированным) высвобождением
действующих веществ. Это повысит комплаэнтность и оптимизирует лечение, за счет поддержки постоянной концентрации лекарственных веществ в крови, а также снизит вероятность развития побочных эффектов [4].
В ходе работы исследовалосьвлияние вспомогательных веществ на таблетки гумата железа, меди и цинка различного составас целью получения кислотоустойчивых таблеток, действие которых пролонгируется в кишечнике. Распадаемость оценивали на ручном тестере распадаемости PTZ-S (PharmaTest, Германия). Среда- 0.1 М раствор HCl. В случае устойчивости таблеток в кислой среде дополнительно использовался фосфатный буфер (pH = 6.8).
Для улучшения технологических свойств таблетируемогоматерила использовался метод влажного гранулирования.Подбор оптимального жидкого связующего поможет обеспечить устойчивость будущих таблеток к действию хлористоводородной кислоты желудка.
Результаты. При анализе
фармацевтического рынка комбинированных препаратов, содержащих микроэлементы железа, меди и цинка, был получен начальный состав. Далее исследовали влияние различных соотношений кроскармелозы (1-5%) и микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) (2560%) на свойства таблеток. Кроме того, вместе с МКЦ исследовались различные типы наполнителей, таких как крахмал, сахароза, фруктоза в тех же пропорциях, но устойчивости к действию 0,1 М НО не наблюдалось.
Для повышения кислотоустойчивых свойств таблеток было принято решение добавить связующее вещество, в качестве которого выступает гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ 50). Благодаря своим реологическим свойствам она должна препятствовать выходу содержимого таблетки в среду
хлористоводородной кислоты. Наиболее успешные составы с ее участием представлены в таблице 1.
2023. Vol. 25. № б
https://clinical-journal. ru E-ISSN 2686-68Э8
Таблица 1.
Составы гумата железа с добавлением связующих веществ
№ Состав, мг Гранулирующая жидкость Устойчивость к 0,1 М HCl
1 1) Действующее вещество - Железа гумат -24,3; Меди гумат -18,2; Цинка гумат -31,2; 2) Наполнитель - МКЦ (158,8); 3) Связующие вещества - ГПМЦ 50 (60); 4) Антифрикционные вещества - стеарат кальция (1,5), аэросил (6) Вода очищенная 2 минуты
2 1) Действующее вещество - Железа гумат -24,3; Меди гумат -18,2; Цинка гумат -31,2; 2) Наполнитель - МКЦ (68,8), лактоза (75); 3) Связующие вещества - ГПМЦ 50 (60 мг), пектин (15); 4) Антифрикционные вещества - стеарат кальция (1,5), аэросил (6) Вода очищенная 7 минут
3 1) Действующее вещество - Железа гумат -24,3; Меди гумат -18,2; Цинка гумат -31,2; 2) Наполнитель - МКЦ (68,8), лактоза (70); 3) Связующие вещества - ГПМЦ 50 (60), пектин (20); 4) Антифрикционные вещества - стеарат кальция (1,5), аэросил (6) Вода очищенная 2-3 минуты
Table 1
Compositions of iron humate with the addition of binders
№ Composition, mg Granulating liquid 0.1 M HCl resistance
1 1) Active ingredient - Iron humate -24.3; Copper humate -18.2; Zinc humate -31.2; 2) Filler - MCC (158.8); 3) Binders - HPMC 50 (60); 4) Antifriction agents - calcium stearate (1.5), aerosil (6) Purified water 2 minutes
2 1) Active ingredient - Iron humate -24.3; Copper humate -18.2; Zinc humate -31.2; 2) Filler - MCC (68.8), lactose (75); 3) Binders - HPMC 50 (60), pectin (15); 4) Antifriction agents - calcium stearate (1.5), aerosil (6) Purified water 7 minutes
3 1) Active ingredient - Iron humate -24.3; Copper humate -18.2; Zinc humate -31.2; 2) Filler - MCC (68.8), lactose (70); 3) Binders - HPMC 50 (60), pectin (20); 4) Antifriction agents - calcium stearate (1.5), aerosil (6) Purified water 2-3 minutes
Состав № 2 показал себя наилучшим образом. Так вокруг таблетки после набухания образуется небольшая пленка, способствующая постепенному высвобождению высвобождению действующего вещества и пролонгации действия гумата железа.
Изменение связующего раствора и смена наполнителя повысили кислотоустойчивость таблеток гумата железа. Конечный состав выглядит следующим образом:
1. Действующее вещество - железа гумат (73,7 мг);
2. Наполнители - кальция гидрофосфат (64,4 мг), фруктоза (64,4 мг);
3. Связующие вещества - ГПМЦ 50 (60 мг), пектин (30 мг);
4. Антифрикционные вещества - аэросил (6 мг), кальция стеарат (1,5 мг).
В качестве гранулирующей жидкости использовали водный раствор натрия альгината
%). Масса одной таблетки составила 300 мг. При взаимодействии альгината натрия с гидрофосфатом кальция образуется
нерастворимый в кислой среде желудка альгинат кальция. По показателю «Распадаемость» полученные таблетки соответствуют
фармакопейным требованиям ОФС.1.4.2.0013.15
https.Y/cUnical-joumaL ru
2023. Vol. 25. № 6
E-ISSN 2686-6838
«Распадаемость таблеток и капсул» и 0ФС.1.4.1.0015.15 «Таблетки». Время устойчивости в кислой среде - 1 час 40 минут. После замены кислоты фосфатным буфером таблетки распадаются за 30 минут. Для подтверждения наличия в таблетках действующего вещества были использованы качественные реакции и снят УФ-спектр.
Выводы. Полученные таблетки могут является основой для создания новых препаратов,
направленных на профилактику и лечение железодефицитных анемий. Устойчивость таблеток к кислоте желудочного сока позволяет пролонгировать их действие и повысить биодоступность за счет постепенного высвобождения в кишечнике. При этом возможно включение в их состав хелатных комплексов других металлов, что дает возможность для создания поливитаминных препаратов, действие которых будет иметь уже более широкое применение.
REFERENCES
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
[1]. Tuma A.A. The activity of matrix metalloproteinases in various pathogenetic variants of inflammation: Abstract of the thesis. dis. dr.med. Sciences. - M., 2010. - 53 p.
[2]. Doxorubicin complexes with copper ions of the active center of ceruloplasminMel'nikova N.B., Volkov A.A., Kononova S.V., Krainova T.A., Efremova L.M., Anastasiev V.V. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2006. V. 40. No. 5. S. 284-288.
[3]. Complexes of dihydroquercetin with chromium (III) and zinc (II) asparaginates in water and their effects on the state of lecithin membranes
[4]. Donracheva L.G., Mel'nikova N.B., Pegova I.A., Volkov A.A., Domrachev G.A., Kol'Chik O.V. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2008. V. 42. No. 10. S. 564-570.
[5]. Skripacheva, L.V. Varieties of tablet dosage forms with modified release / L.V. Skripacheva // Kazakhstan farm. Journal Bulletin - 2005. - No. 16 (236). - P.24-25.
[1]. Турна А.А. Активность матриксных металлопротеиназ при различных патогенетических вариантах воспаления: автореф. дис. д-ра.мед. наук. - М., 2010. - 53 с.
[2]. Doxorubicin complexes with copper ions of the active center of сeruloplasminMel'nikova N.B., Volkov A.A., Kononova S.V., Krainova T.A., Efremova L.M., Anastasiev V.V. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2006. Т. 40. № 5. С. 284288.
[3]. Complexes of dihydroquercetin with chromium (III) and zinc (II) asparaginates in water and their effects on the state of lecithin membranes
[4]. Donracheva L.G., Mel'nikova N.B., Pegova I.A., Volkov A.A., Domrachev G.A., Kol'Chik O.V. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2008. Т. 42. № 10. C. 564-570.
[5]. Скрипачева, Л.В. Разновидности таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением / Л.В. Скрипачева // Казахстанский фарм. вестник журн.- 2005. - №16 (236). - С.24-25.
Author Contributions. Domrachev D. A. - literature review, practical part of the work; Konnova M. A. - writing the text,
processing the results; Volkov A. A. - collection and processing of materials, the concept of the study.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Domrachev D.A. - SPIN ID: 6653-2967; ORCID ID: 0009-0008-0660-3642
Volkov A.A. - SPIN ID: 2286-4272; ORCID ID: 0000-0002-8245-0739
Konnova M.A. - SPIN ID: 7323-7880; ORCID ID: 0000-0002-8812-9145
For citation: Domrachev D.A., Konnova M.A., Volkov A.A. DEVELOPMENT OF ENTERIC SOLUBLE MATRIX TABLETS WITH HUMIC DERIVATIVES. // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2023;25(6):54-57. http://dx.doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-6-54-57.
Вклад авторов. Домрачев Д. А. - обзор литературы, практическая часть работы; Коннова М. А. - написание текста, обработка полученных результатов; Волков А. А. - сбор и обработка материалов, концепция исследования.
Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Домрачев Д.А. - SPIN ID: 6653-2967; ORCID ID: 0009-0008-0660-3642 Волков А.А. - SPIN ID: 2286-4272; ORCID ID: 0000-0002-8245-0739 Коннова М.А. - SPIN ID: 7323-7880; ORCID ID: 0000-0002-8812-9145
Для цитирования: Домрачев Д.А., Коннова М.А., Волков А.А. РАЗРАБОТКА КИШЕЧНОРАСТВОРИМЫХ МАТРИЧНЫХ ТАБЛЕТОК С ГУМИНОВЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2023;25(6):54-57. http://dx.doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-6-54-57.
