РАЗРАБОТКА КИШЕЧНОРАСТВОРИМЫХ ТАБЛЕТОК С БИФИДУМБАКТЕРИНОМ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

https://clinical-journal. ru

2023. Vol. 25. № 8 Issue Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-8 E-ISSN 2686-6838

—-Э^СФО»^-—

kc^ CD

УДК 615.453.62

RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences

Corresponding Author: Kutyrev Ilya Sergeevich — Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia

IE-mail: il. kutireJJ2(( I7@y andex. ru

© Kutyrev. I.S., Volkov A.A., Gorlova I.S. - 2023 *** | Accepted: 30.08.2023

http://dx.doi.org/Z10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-8-41-45

РАЗРАБОТКА КИШЕЧНОРАСТВОРИМЫХ ТАБЛЕТОК С БИФИДУМБАКТЕРИНОМ

Кутырев. И.С., Волков А.А., Горлова И.С.

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», г. Нижний Новгород, Российская федерация

Аннотация. Множество пациентов страдают от различных психических заболеваний и расстройств, что связано с нарушением синтеза нейромедиаторов в организме. В современном мире лечение данных заболеваний основано на приеме химически синтезированных веществ, которые, кроме положительного влияния на психику, оказывают множественные побочные эффекты. Однако выявлен огромный потенциал бактерий микробиоты человека, в том числе бифидобактерий, которые способны вырабатывать в достаточных количествах ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), триптофан, серотонин и в следствии, оказывать благоприятное воздействие на здоровье больных. У этих живых организмов нет побочных реакций, так как они физиологически близки человеку. Именно поэтому разработка таблетированной формы полезных организму штаммов бифидобактерий представляется нам перспективной. Цель этого исследования - изучить влияние вспомогательных веществ при разработке кишечнорастворимых безоболочечных таблеток с бифидобактериями. В ходе исследования были разработаны 5 готовых составов таблеток, которые проверяли на соответствие фармакопейным требованиям по показателю распадаемость и истираемость. В результате проведенного эксперимента было обнаружено, что наилучшее сочетание вспомогательных веществ включает в себя альгинат натрия в виде матрицы, маннитол в виде наполнителя и раствор поливинилпирролидона в качестве увлажняющего вещества. Именно эти вещества участвовали в образовании геля на поверхности таблетки, который защищал бифидобактерии от действия соляной кислоты желудочного сока (0,1 Mраствор HCl). Частицы порошка с микроорганизмами оставались сухими и жизнеспособными. Благодаря этой разработке профилактика различных психических расстройств станет более эффективной.

Ключевые слова: бактерии, бифидобактерии, бифидумбактерин, матричные таблетки, пробиотик, распадаемость, профилактика.

DEVELOPMENT OF ENTERIC SOLUBLE TABLETS WITH BIFIDUMBACTERIN

Kutyrev. I.S., Volkov A.A., Gorlova I.S.

Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russian Federation

Abstract. A lot of patients suffer from different psychw diseases and this is connected with the disruption of the Neurotransmitter's fusion in the body. In the modern world the treatment of these diseases is based on intake of chemically-synthesized medicines, which can have not only positive effects but also some side effects. However, a great potential of bacteria of the human's microbiota has been found out, also some Bifidobacterium, which can produce gamma-aminobutyric acid, tryptophan, serotonin in enough quantity and as a result have a positive impact on the patient's health. These living organisms have no adverse reactionsas they are physiologically close to the human. That's why the development of the tableted dosage form of the healthy bifid bacterium strains seems very perspective. The aim of this study is to find out the influence of the excipients by developing the enteric unenveloped medicine with bifid bacterium. During the research were produced 5 ready compositions of a medicine, which were checked with the pharmacopoeial requirements according to the disintegration and friability. As a result of the conducted experiment, it has been discovered that the best combination of the additives includes sodium in the way of matrix, mannitol in the way of filler, and solution of the polyvinyl pyrrolidone as a moisturiser. Especially these substances were taking part in the formation of the gel on the surface of the medicine, which was protecting bifid bacterium from the actions of the hydrochloric acid of the digestive juice (0,1 M solution HCI). The powder particles with microorganisms remained dry and viable. Thanks to this development, the prevention of various mental disorders will become more effective.

https.V/clinical-journal. ru E-ISSN 2686-6838

Keywords: bacteria, bifidobacteria, bifidumbacterin, matrix tablets, probiotic, disintegration, prevention.

Введение. Люди практически идентичны по своему генетическому составу, однако небольшие различия в нашей дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) порождают огромное фенотипическое разнообразие во всей человеческой популяции. В отличие от этого, метагеном человеческого микробиома - общее содержание ДНК микробов, населяющих наши тела, - является довольно изменчивым, и только треть составляющих его генов обнаруживается у большинства здоровых людей. Понимание этой изменчивости в «здоровом микробиоме», таким образом, было одной из главных проблем в исследованиях микробиома, начиная по крайней мере с 1960-х годов, продолжающихся в рамках проекта «Микробиом человека» и за его пределами [2].

В современном мире ученые доказали огромный потенциал бактерий микробиоты человека, в том числе бифидобактерий, которые способны вырабатывать в достаточных количествах ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), триптофан, серотонин и в следствии оказывать благоприятное воздействие на самочувствие больных [1].

Бифидобактерии не оказывают побочного действия и физиологически близки человеку, однако существует проблема их доставки, так как бифидобактерии теряют свою активность попадая в кислую среду желудка.

Последнее десятилетие интенсивно развиваются новые системы доставки, способные сохранить активность компонентов

лекарственной формы, их условно разделили на системы доставки второго и третьего поколения. К второму поколению отнесли системы с пролонгированным высвобождением действующего вещества, к третьему - системы с контролируемым высвобождением. Особое место среди подобных систем занимают матричные таблетки, в качестве матрицеобразователя, таких систем, используют полимерные компоненты, которые эффективно защищают активное вещество от агрессивного воздействия рН желудка.

Поэтому представляло интерес разработать кишечнорастворимые матричные таблетки с медленным высвобождением.

Цель работы. Разработка и изготовление матричных таблеток с бифидумбактерином, а также выявление оптимального состава, который обеспечит выживаемость бифидобактерий в среде желудка и быстрый распад в среде кишечника.

Материалы и методы. Для проведения анализа и сравнения составов потребовались субстанция бифидобактерий для изготовления ЛФ (Бифидумбактерин пор. д/вн. приема и местн.прим, 500 млн.КОЕ/пакет), которая являются основным действующим веществом, а также различные вспомогательные вещества: альгинат натрия 600, №КМЦ, маннитол, гипрометилцеллюлоза(ГПМЦ)(ShandongHeadCo. LTD; ZhouCunZiBoShanDongProvince, P. R. China), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) (MerckKGaA, Darmstadt, Germany), фосфат кальция безводный двухосновный

(FujiChemicalIndustriesCo., LTD; 55 Yokohoonji, Kamiichi-Machi, Nakaniikawa-gun, Toyama 9300355, Japan), пектин, сахароза (SudzuckerAG 68165 Mannheim, Germany), стеарат кальция, тальк, аэросил.

В качестве гранулирующей жидкости использовались: вода очищенная, водный раствор поливинилпирролидона (ПВП) 1%, водный раствор ПВП 1%, водный раствор альгината натрия 1%, раствор ПВП 10% в изопропиловом спирте (ИПС).

Для прессования таблеток использовался полуавтоматический таблетопрессFasttab 3000 (Италия).

Готовые лекарственные формы проверяли по показателям распадаемость и истираемость. Для этого использовалась информация из ОФС.1.4.2.0013.15 Распадаемость таблеток и капсул и ОФС.1.4.2.0004.15 Истираемость таблеток.

Распадаемость оценивали на ручном тестере распадаемости PTZ-S (Pharma Test, Германия).

Истираемость оценивали на тестере ElectrolabEF-2 (Electrolab, Индия).

Результаты и обсуждение. Среди многообразия форм таблеток с модифицированным высвобождением, особое место занимают матричные таблетки, так согласно литературным данным [3, 4,] выпуск матричных таблеток увеличивается с каждым годом и составляет уже более половины номенклатуры таблеток с модифицированным высвобождением. Это связано с тем, что используя современные вспомогательные вещества возможно создание таблеток с заданными характеристиками высвобождения активной субстанции [4].

https://clinical-journal. ru E-ISSN 2686-6838

Для создания матричных таблеток, наиболее широко, используют производные целлюлозы [4,

5,].

На основании анализа литературных данных о свойствах различных вспомогательных веществ было выбрано несколько соотношений, на основе микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ)

различных марок, пектина, фосфата кальция безводного двухосновного, стеарата кальция и аэросила. В качестве гранулирующей жидкости использовали воду, раствор альгината натрия, раствор поливинилпирролидона.

Для выявления состава с наилучшими параметрами сначала прессовались таблетки без действующего вещества.

Составы на основе МКЦ оказались бесперспективными, так как распадались практически сразу, а составы на основе фосфата кальция, ГПМЦ, пектина, альгината натрия

показали слабую эффективность, несмотря на образование альгината кальция в процессе гранулирования. Для дальнейшего

исследованием было принято решение остановится на последнем составе и более подробно изучить его в присутствии бифидобактерий, однако в присутствии бифидобактерий данный состав не обладал необходимой прессуемостью и получаемые таблетки не обладали необходимой прочностью.

В ходе исследования взаимодействия бифидобактерий с различными наполнителями выбрали маннитол, так как он обладает гигроскопичными свойствами, а совместно с альгинатом натрия сможет защитить бифидобактерии от контакта с желудочным соком (0,1 М HCl). Проверяли взаимодействие гранулирующей жидкости с порошковой массой, увлажняя гранулят различными растворами (таблица 1).

Таблица 1

Влияние гранулирующей жидкости на вспомогательные вещества

№ Состав Увлажняющая жидкость Устойчивость к 0,1 М HCl

1 1) Наполнитель - маннитол (195 мг); 2) Связующие вещества - альгинат натрия (90 мг); 3) Антифрикционные вещества - стеарат кальция (9 мг), тальк (6 мг); Вода очищенная 5 минут

2 1) Наполнитель - маннитол (195 мг); 2) Связующие вещества - альгинат натрия (90 мг); 3) Антифрикционные вещества - стеарат кальция (9 мг), тальк (6 мг); Водный раствор ПВП 1% 15 минут

3 1) Наполнитель - маннитол (195 мг); 2) Связующие вещества - альгинат натрия (90 мг); 3) Антифрикционные вещества - стеарат кальция (9 мг), тальк (6 мг); Спиртовой раствор ПВП 1% (в изопропиловом спирте (ИПС)) 35 минут

4 1) Наполнитель - маннитол (195 мг); 2) Связующие вещества - альгинат натрия (90 мг); 3) Антифрикционные вещества - стеарат кальция (9 мг), тальк (6 мг); Спиртовой раствор ПВП 10% в ИПС 60 минут

Table 1

Effect of granulating liquid on auxiliary substances

№ Composition Humectant Resistance to 0,1 M HCl

1 1) Filler - mannitol (195 mg); 2)Binding agents - sodium alginate (90 mg); 3) Antifriction substances - calcium stearate (9 mg), talc (6 mg); Purified water 5 minutes

2 1) Filler - mannitol (195 mg); 2)Binding agents - sodium alginate (90 mg); 3) Antifriction substances - calcium stearate (9 mg), talc (6 mg); Aqueous solution of PVP 1% 15 minutes

3 1) Filler - mannitol (195 mg); 2)Binding agents - sodium alginate (90 mg); 3) Antifriction substances - calcium stearate (9 mg), talc (6 mg); Alcohol solution of PVP 1% (in isopropyl alcohol (IPS)) 35 minutes

https://clinical-journal ru E-ISSN 2686-6838

4 1) Filler - mannitol (195 mg); Alcohol solution of PVP 60 minutes

2)Binding agents - sodium alginate (90 mg); 10% in IPS

3) Antifriction substances - calcium stearate (9 mg), talc (6

mg);

В конечном итоге, лучше всего показал себя состав № 4, в котором гранулирующей жидкостью был 10 % раствор ПВП в ИПС. На основе этих данных мы разработали состав безоболочечных кишечнорастворимых таблеток с бифидумбактерином (№ 5). В результате при попадании лекарственной формы в кислоту желудка образуется своеобразный гелевой слой, состоящий из частиц альгината натрия и ПВП, который защищает сухие частицы бифидумбактерина от разрушения. Состав № 5 изготавливался следующим образом - сначала смешивали альгинат натрия (37,5 мг) и маннитол (131,5 мг), затем увлажняли получившуюся смесь 10 % раствором ПВП в ИПС. Получившийся гранулят сушили 2 часа при температуре 600С. Далее добавили в ступку бифидумбактерин (75 мг), тальк (3,5 мг), стеарат кальция (2,5 мг), перетерли и смешали с гранулятом. Далее из получившейся смеси спрессовывали таблетки массой 300мг.

По показателю «Распадаемость» полученные таблетки соответствуют

фармакопейным требованиям

ОФС.1.4.2.0013.15 «Распадаемость таблеток и капсул» и ОФС. 1.4.1.0015.15 «Таблетки». Время устойчивости в кислой среде - 60 минут. После замены кислоты фосфатным буфером таблетки распадаются за 13 минут. По показателю «Истираемость» таблетки также соответствуют фармакопейным требованиям

0ФС.1.4.2.0004.15 Истираемость таблеток. Потеря в массе составила 0, 83%

Выводы. В ходе данного эксперимента были разработаны составы таблеток без оболочки на основе бифидобактерий, которые за счет наличия полимерных связывающих веществ соответствуют нормам распадаемости для матричных таблеток. Таким образом, действующее вещество будет обладать выраженным модифицированным действием, то есть будет сохраняться в неизменном виде в кислоте желудка и высвобождаться в кишечнике.

REFERENCES

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК

[1]. Jang, S.-H.; Woo, Y.S.; Lee, S.-Y.; Bahk, W.-M. The Brain-Gut-Microbiome Axis in Psychiatry. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7122.

[2]. Psychobiotics: can gut microbiota influence host's mental health? Kirpichenko A.A., Kim Ly. Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Vitebsk, Republic of Belarus Vestnik VGMU. 2017;16(2):26-42.

[3]. Alekseev K.V. Polymers for pharmaceutical technology: textbook / K.V. Alekseev, I.A. Gritskova I.A., S.A. Kedik M.: 2011. - 511 p.

[4]. Demina N.B. Modern trends in the development of technology of matrix dosage forms with modified release// Chemopharmaceutical journal - 2016. Vol. 50. No. 7. - pp. 44-50

[5]. Tentsova A.I., Dobrotvorsky A.E., Egorova S.N. Technology of matrix tablets//Pharmacy. - 1985. - No. 4. -pp. 82-84

[1]. Jang, S.-H.; Woo, Y.S.; Lee, S.-Y.; Bahk, W.-M. The Brain-Gut-Microbiome Axis in Psychiatry. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7122.

[2]. Psychobiotics: can gut microbiota influence host's mental health? Kirpichenko A.A., Kim Ly. Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Vitebsk, Republic of Belarus Vestnik VGMU. 2017;16(2):26-42.

[3]. Алексеев К.В. Полимеры для фармацевтической технологии: учебное пособие / К.В. Алексеев, И.А. Грицкова И.А., С.А. Кедик М.: 2011. - 511 с

[4]. Демина Н.Б. Современные тенденции развития технологии матричных лекарственных форм с модифицированным высвобождением// Химикофармацевтический журнал - 2016. Т. 50. № 7. - С. 44-50

[5]. Тенцова А.И., Добротворский А.Е., Егорова С.Н. Технология матричных таблеток//Фармация. - 1985. -№4. - С. 82-84

Author Contributions. Kutyrev I.S. - conducting an experiment, reviewing the literature, writing a text; Volkov A.A. -development and implementation of the experiment, text editing; Gorlova I.S. — statistical data processing, text editing.

Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.

Kutyrev I.S. — SPIN ID: 1450-7720; ORCID ID: 0009-0004-9730-041X

Volkov A.A. — SPINID:2286-4272; ORCID ID:0000-0002-8245-0739

Gorlova I.S. — SPINID:1466-4270; ORCID ID: 0009-0006-9456-7498

https://clinical-journal. ru

2023. Vol. 25. № 8 Issue Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-8 E-ISSN 2686-6838 ............................................................................................................................................................................................................................— ■—...................................................................................................................................................................................................................

For citation: Kutyrev. I S., Volkov A.A., Gorlova I S. DEVELOPMENT OF ENTERIC SOLUBLE TABLETS WITH BIFIDUMBACTERIN // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2023;25(8):41-45. http://dx.doi.Org//10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-8-41-45.

Вклад авторов. Кутырев И.С. — проведение эксперимента, обзор литературы, написание текста; Волков А.А.— разработка и проведение эксперимента, редактирование текста; Горлова И.С. — статистическая обработка данных, редактирование текста.

Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Кутырев И.С. — SPIN ID: 1450-7720; ORCIDID: 0009-0004-9730-041X Волков А.А. — SPINID:2286-4272; ORCID ID:0000-0002-8245-0739 Горлова И.С. — SPINID:1466-4270; ORCID ID: 0009-0006-9456-7498

Для цитирования: Кутырев. И.С., Волков А.А., Горлова И.С. РАЗРАБОТКА КИШЕЧНОРАСТВОРИМЫХ ТАБЛЕТОК С БИФИДУМБАКТЕРИНОМ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2023;25(8):41-45. http://dx.doi.Org//10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-8-41-45.