ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА ТАБЛЕТОЧНОЙ МАССЫ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ДИСПЕРГИРУЕМЫХ ТАБЛЕТОК С БИОФЛАВОНОИДАМИ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

medical & pharmaceutical

JOURNAL "PULSE"

2022. Vol.24. №5

УДК 615. 453.62

RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences

Corresponding Author: Maxim SergeyevichPerepelitsyn, postgraduate student of the Department of Pharmaceutical Technology with a course in medical Biotechnology of the Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute branch of the VolgSMU

E-mail: makslmperepelicyn@yandex.ru

© Perepelitsyn M.S., Shevchenko A.M. - 2022

Received: 07.05.2022 | Accepted: 19.05.2022

Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-5-144-149

rationale of the composition of the tablet mass for the creation of dispersible tablets with bioflavonoids

Perepelitsyn M.S., Shevchenko A.M.

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of VolgSMU, Pyatigorsk, Russian Federation

обоснование состава таблеточной массы для создания диспергируемых таблеток с биофлавоноидами

Перепелицын М.С., ШевченкоА.М.

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ВолгГМУ, г. Пятигорск, Российская Федерация

Abstract. In recent years, with diseases associated with chronic venous insufficiency, people have resorted to medications created on the basis of bioflavonoids and flavonoid complexes. However, most oral phleboprotectors, including flavonoids such as rutin, hesperidin, diosmin, have low biological availability, which is due to their low solubility in water. It is possible to increase bioavailability by using substances with a higher degree of micronization, as well as by complexing and using dosage forms with increased bioavailability. In this regard, the purpose of this work was to create a drug in the form of dispersible tablets containing rutin and hesperidin in combination with ascorbic acid as active components. Substances of rutin and hesperidin, ascorbic acid, a PE-5300Vspectrophotometer, a stopwatch, scales, buckets, a manual press with pressure gauges of various sensitivity, a tablet press RTM-12, punches and a matrix with a diameter of 10 and 20 mm were used in the work. To determine the main indicators of tablet mixtures for dispersible tablets, 6 model compositions of tablet mixtures with different contents of gas-forming components, fillers, binders, moisture stabilizers, lubricants and flavor additives were made. In the course of a step-by-step study of technological, physico-chemical and organoleptic indicators of 6 model formulations, the approximate composition and technology of dispersible tablets were selected. The obtained results were recalculated taking into account the ranking of the measurements made. The integrated weighted average assessment of disintegration, crushing strength, ejection pressure, moisture resistance, organoleptic properties and sedimentation stability made it possible to select the final composition of the dispersed tablets. It is established that the maximum weighted average score belongs to the dispersed tablets obtained from tablet mixture No. 6.

Аннотация. В последние годы, при заболеваниях, связанных с хронической венозной

недостаточностью, люди прибегают к лекарственным препаратам, созданным на базе биофлавоноидов и флавоноидных комплексов. Однако большинство пероральных флебопротекторов, включающих флавоноиды, такие как рутин, гесперидин, диосмин, обладают невысокой биологической доступностью, что связано с низкой их растворимостью в воде. Повысить биодоступность возможно применением субстанций с более высокой степенью микронизации, а также комплексообразованием и использованием лекарственных форм с повышенной биодоступностью. В связи с этим, целью настоящей работы стало создание лекарственного препарата в форме диспергируемых таблеток, содержащего в качестве действующих компонентов рутин и гесперидин в комплексе с аскорбиновой кислотой. В работе использованы субстанции рутина и гесперидина, кислоты аскорбиновой,

спектрофотометр ПЭ-5300В, секундомер, весы, бюксы, ручной пресс с манометрами различной чувствительности, таблеточный пресс РТМ-12, пуансоны и матрица диаметром 10 и 20 мм. Для определения основных показателей таблеточных смесей для диспергируемых таблеток были изготовлены 6 модельных составов таблеточных смесей с различным содержанием газообразующих компонентов, наполнителей, связующих веществ, стабилизаторов влажности, лубрикантов и вкусоароматических добавок. В ходе поэтапного исследования технологических, физико-химических и органолептических показателей 6 модельных составов был выбран ориентировочный состав и технология диспергируемых таблеток. Полученные результаты пересчитывали с учетом ранжирования произведенных измерений. Интегрированная средневзвешенная оценка распадаемости, прочности на раздавливание, давления выталкивания, влагоустойчивости, органолептических свойств и седиментационной устойчивости позволила выбрать окончательный состав диспергируемых таблеток. Установлено что максимальный средневзвешенный

medical & pharmaceutical

JOURNAL "PULSE"

2022. Vol.24. №5

Key words: dispersible tablets, rutin, hesperidin, ascorbic acid, technological characteristics

балл принадлежит диспергируемым таблетам, полученным из таблеточной смеси №6.

Ключевые слова: диспергируемые таблетки, рутин, гесперидин, аскорбиновая кислота, технологические характеристики

Введение. Диспергируемые таблетки представляет собой таблетки без оболочки или покрытые пленочной оболочкой, диспергируемые в воде перед применением и образующие гомогенную суспензию [1]. Чаще всего в качестве лекарственных веществ в диспергируемых таблетках используются нерастворимые или малорастворимые в воде субстанции. К достоинствам диспергируемых таблеток относятся: высокая биологическая доступность, быстрота наступления

терапевтического эффекта, сниженное

раздражающее действие лекарственных веществ на стенки желудка, возможность совмещения взаимореагирующих компонентов, удобство приема, а также портативность, точность дозирования, устойчивость при хранении, возможность корригирования неприятных органолептических свойств лекарственных веществ. Согласно требованиям Государственной фармакопеи время распадаемости диспергируемых таблеток не должно превышать 180 секунд, при этом образующаяся дисперсия должна проходить сквозь сито с размерами отверстий 710 мкм [2]. В связи с использованием в качестве дезинтегрантов гигроскопичных газообразующих смесей, для диспергируемых таблеток должны создаваться условия производства и хранения, схожие с таковыми для шипучих таблеток, т.е. чрезвычайная сухость воздуха, аппаратуры, а также основных и вспомогательных веществ. Учитывая также то, что образующаяся в процессе распада таблетки суспензия, используется чаще всего перорально, для обеспечения точности дозирования и повышения биологической доступности необходимо обеспечить лекарственным веществам достаточную степень седиментационной устойчивости. Таким образом, выбор технологии диспергируемых таблеток, состава вспомогательных веществ должны быть направлены не только на обеспечение нормируемых показателей и потребительских свойств лекарственной формы, но и на обеспечение высокой степени биологической доступности [3].

Целью настоящей работы является создание лекарственного препарата в форме диспергируемых таблеток, предназначенного для лечения и профилактики хронической венозной

недостаточности. В последнее время, на рынке доминируют лекарственные препараты, созданные на базе флавоноидов и флавоноидных комплексов: рутина и его производного троксерутина, а также

диосмина и гесперидина [4]. Среди лекарственных форм флавоноидов-флебопротекторов превалируют традиционные таблетки, суспензии, мази, капсулы. Нами было принято решение о включении в состав разрабатываемого лекарственного препарата действующих веществ флавоноидного характера -рутина и гесперидина в комплексе с аскорбиновой кислотой. Доказано что в присутствии витамина С гесперидин и рутин лучше проявляют свои биологические свойства. Это происходит за счет того, что указанные биофлавоноиды ингибируют аскорбинооксидазу [5], предотвращая ее окисление и тем самым способствуя депонированию аскорбиновой кислоты в тканях, что прямым образом сказывается на их фармакологической активности.

Материалы и методы - В работе были использованы таблеточная смесь для приготовления диспергируемых таблеток 6-ти составов, секундомер, весы, бюксы, спектрофотометр ПЭ-5300В, ручной пресс с манометрами различной чувствительности, пуансоны и матрица диаметром 10 и 20 мм.

Все технологические процессы получения таблеток осуществляли на лабораторном и технологическом оборудовании: просев на ручных ситах, сушка в лабораторных шкафах, грануляцию на грануляторе-смесителе ОВП-020 (ООО "Феникс", Россия) или вручную, измельчение на мельнице типа SM-3L ("HsiangTaiMachinery Industry Co., Ltd", Китай), таблетирование на таблеточном прессе РТМ-12, оснащенном специальным набором пресс-инструмента.

Распадаемость таблеток изучали в соответствии с методиками ГФ XIV издания [2].

Прочность таблеток определяли на приборе контроля прочности таблеток на раздавливание серии TBH: электронный тестер определения толщины, диаметра и прочности таблеток ERWEKA TBH 125 TD ("ERWEKA GmbH", Германия) согласно ОФС.1.4.2.0011.15 [2].

Давление выталкивания таблеток из матриц определяли на лабораторном гидравлическом прессе, оснащенном электронным манометром с пределами измерений от 1,0 до 300 кг/см2, по усилию на поверхности пуансонов.

Влагоустойчивость W. Этот показатель оценивает устойчивость композиции при хранении шипучей таблетки в атмосфере с заданной влажностью [3].

medical & pharmaceutical

JOURNAL "PULSE"

2022. Vol.24. №5

Фактор Fwпозволяет перевести величины влагоустойчивости в положительные значения. При этом абсолютная влагоустойчивость равна 1, при Fw>1 происходит увеличение массы таблеток за счет гигроскопичности, при Fw<1 происходит потеря в массе за счет выделения СО2.

Седиментационную устойчивость, 1% водной суспензии таблеточной массы, определяли нефелометрически, на спектрофотометре ПЭ-5300В в видимой области спектра при длине волны 450 нм. [6]

Для выбора состава корригентов нами проведена оценка органолептических свойств

Результатыи их обсуждение - Количество основных компонентов рутина, гесперидина и аскорбиновой кислоты установлены в соответствии со среднетерапевтическими их дозами, рекомендуемыми на 1 прием [7]. Для определения основных показателей таблеточных смесей для

диспергируемых прочности на выталкивания,

таблеток (распадаемости, раздавливание, давления влагоустойчивости, органолептических свойств и седиментационной устойчивости диспергируемых таблеток были изготовлены 6 модельных составов таблеточных смесей с различным содержанием газообразующих компонентов, наполнителей, связующих веществ, стабилизаторов влажности, лубрикантов и вкусоароматических добавок. Каждый модельный состав оценивался по указанным выше показателям, при неудовлетворительных результатах одного из показателей проводилась корректировка последующего состава. Результаты оценивались по методике [3] путем расчета средневзвешенных баллов показателей каждого состава. Модельные составы приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Состав модельных прописей для шипучих таблеток «Гесперут»

№ Наименование компонентов Кол-во в разл. модельных составах (мг/таб)

1 2 З 4 5 б

1 Ь-аскорбиновая кислота З00 З00 З00 З00 З00 З00

2 Рутин 100 100 100 100 100 100

З Гесперидин З00 З00 З00 З00 З00 З00

4 Кислота лимонная б/в 35G 65G 7GG 7GG 75G 55G

5 Натрия гидрокарбонат З00 5GG 5GG 55G б00 5GG

б Натрия карбонат 90 SO 7G б0 5G 40

7 Натрия бензоат б б S S 10 10

S Сорбит 5GG 5GG

9 Изомальт 5GG 5GG

10 Глюкоза б/в 5GG 5GG

11 Полиэтиленгликоль 6000 5G б0 7G SO 90 100

12. Повидон К-30 40 40

1З ПласдонS-630 40

14 КоллидонУЛ-64 40 40

15 Поливинилпирролидонсреднемолекулярный 40

1б Аспартам 10 15 20

17 Сукралоза 15 10 10

1S Аэросил З0 З0 40 40 5G б0

19 Ароматизатор сухой «Апельсин» 40 5G

20 Ароматизатор сухой «Лимон» 40 З0

21 Ароматизатор натуральный сухой «Киви» 40 З0

22 Ароматизатор сухой «Мята» 20

2З Магния стеарат 20 22

ИТОГО 2G76 2б21 26SS 2743 2910 2562

Composition of model prescriptions for effervescent tablets containing rutin and hesperidin

№ Quantity in model formulations (mg/tab)

Name of components 1 2 3 4 5 6

1 L-Ascorbicacid З00 З00 З00 З00 З00 З00

2 Rutin 100 100 100 100 100 100

З Hesperidin З00 З00 З00 З00 З00 З00

Table 1.

medical & pharmaceutical

JOURNAL "PULSE"

2022. Vol.24. №5

4 Citricacidanhydrous 350 650 700 700 750 550

5 Sodiumbicarbonate З00 500 500 550 600 500

б SodiumCarbonate 90 SO 70 60 50 40

7 SodiumBenzoate б б S S 10 10

S Sorbitol 500 500

9 Isomalt 500 500

10 Glucoseanhydrous 500 500

11 PolyethyleneGlycol6000 50 6O 70 SO 90 100

12. Povidone К-30 40 40

1З PlasdonS-630 40

14 CollidonVA-64 40 40

15 Polyvinylpyrrolidonemediummolecularweight 40

1б Aspartame 10 15 20

17 Sucralose 15 10 10

1S Aerosil З0 З0 40 40 50 60

19 Dryflavor «Orange» 40 50

20 Dryflavor«Lemon» 40 З0

21 Natural dryflavor«Kiwi» 40 З0

22 Dryflavor«Mint» 20

2З MagnesiumStearate 20 22

TOTAL 2076 2621 26SS 2743 2910 2562

органолептических таблице 2.

показателей приведены в

Из указанных составов на таблеточном прессе РТМ 12 получены таблетки диаметром 20 мм. Результаты оценки физико-химических, технологических и

Таблица 2

Результаты оценки технологических показателей таблеточной массы диспергируемых таблеток на

основе гесперидина и рутина

№п/ п Наименование показателя Оптимально е значение № состава

1 2 З 4 5 6

1 Распадаемость (с) 30 -120 210 106 121 78 64 62

2 Фактор влагоустойчивости 0,002-1 0,0012 0,0023 0,0042 0,0026 0,0106 0,0124

З Давление выталкивания (МН/м2) 1 - 10 10,9 12,1 11,7 11,3 6,2 4,5

4 Прочность на раздавливание (Н) 70-100 85 64 54 4S 44 75

5 Органолептический индекс (балл) 5-9 5,2 5,6 4,8 5,6 8,4 7,5

6 Седиментационная устойчивость(%) 70-100 62,4 83,6 87,4 89,8 92,7 86,7

Table 2

Results of evaluation of technological parameters of the tablet mass of dispersed tablets based on

hesperidin and rutin

№п /п The name of the indicator Optimalvalu e № Composition

1 2 З 4 5 6

1 Disintegration (s) 30 -120 210 106 121 78 64 62

2 Factor of water resistance 0,002-1 0,0012 0,002З 0,0042 0,0026 0,0106 0,0124

З Ejection pressure(MN/m2) 1 - 10 10,9 12,1 11,7 11,3 6,2 4,5

4 Crushing strength(N) 70-100 85 64 54 4S 44 75

5 Organoleptic index (point) 5-9 5,2 5,6 4,8 5,6 8,4 7,5

6 Sedimentation stability(%) 70-100 62,4 83,6 87,4 89,8 92,7 86,7

Для выбора оптимального состава использована методика интегрированной оценки по

medical & pharmaceutical

JOURNAL "PULSE"

2022. Vol.24. №5

методу БОФа, основанная на приведении совокупности показателей в единую систему баллов

[3]:

Для расчета средневзвешенной оценки все показатели ранжированы по значимости и рассчитаны их весовые коэффициенты: распадаемость (0,29), фактор влагоустойчивости (0,24), давление выталкивания (0,19), прочность на раздавливание (0,14), органолептический индекс (0,09) и седиментационная устойчивость (0,05).

Согласно полученным данным, проводился расчет средневзвешенных баллов по каждому показателю путем умножения

среднеарифметических баллов на нормированные весовые коэффициенты и суммирования полученных результатов. Данные представлены на рисунке 1.

Показатели качества (средневзвешенные баллы) Quality indicators (proportioned average points)

s0

40

з0 20 10 0

Рисунок 1 - Результаты расчета средневзвешенных баллов технологических показателей модельных гранулятов и таблеток различных составов.

Figure 1 - Results of calculation of proportioned average points of technological indicators of model granules and tablets of various compositions.

Заключение. Таким образом, расчеты средневзвешенных оценок технологических, физико-химических и органолептических показателей модельных таблеток свидетельствуют о

том, что максимальный балл принадлежит составу №6, который обеспечивает лучшую распадаемость, влагоустойчивость, органолептические свойства сравнительно с другими составами.

REFERENCES

библиографическим список

[1]. Pharmaceutical technology. Pills: Textbook edited by S.A. Kedika /Alekseev K.V. [et al.] // Institute of Pharmaceutical Technologies (IPT).- 2015 - 672 p.

[2]. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. - 14th ed.: in 4 t. m.: Ministry of Health of the Russian Federation, 2018. - Access mode: http: //www. femb.ru/femb/pharmacopea. php

[3]. Shevchenko, A.M., Methodological aspects of the development of technology of solid instant dosage forms: abstract dis. ... Ph.D. (Advanced Doctorate) of Pharmaceutical Sciences: 14.04.01 / Shevchenko Alexander Mikhailovich; [Place of defense: All-Russian Scientific research. in-t medicines. and the fragrance. plants RASKHN]. - Moscow, 2009. - 42 p.

[4]. Gudymovich, V.G. Effectiveness of phlebotropic therapy in chronic venous insufficiency / Gudymovich V.G., Mazaishvili K.V., StoikoYu.M. // Medical Council. - 2011.

[5]. Features of pharmacotherapy of chronic venous insufficiency of the lower extremities /Bogachev V.Yu., Boldin B.V., Jenina O.V., Lobanov V.N. // Outpatient surgery. - 2016.

[6]. Shevchenko A.M., Atlasova I.A. / Development and research of effervescent tablets containing "sea calcium"

[1]. Фармацевтическая технология. Таблетки: Учеб. пособие под ред. С.А. Кедика/Алексеев К.В. [и др.] //Институт фармацевтических технологий (ИФТ).-2015 г.- 672с.

[2]. Государственная фармакопея Российской Федерации. - 14 изд.: в 4 т. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2018. -Режим доступа: http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php

[3]. Шевченко, А. М., Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: автореферат дис. ... доктора фармацевтических наук: 14.04.01 / Шевченко Александр Михайлович; [Место защиты: Всерос. науч.-исслед. ин-т лекарств. и аромат. растений РАСХН]. - Москва, 2009. - 42 с.

[4]. Гудымович, В.Г. Эффективность флеботропной терапии при хронической венозной недостаточности / Гудымович В.Г., Мазайшвили К.В., Стойко Ю.М. //Медицинский совет. - 2011.

[5]. Особенности фармакотерапии хронической венозной недостаточности нижних конечностей

1

2

з

4

s

б

medical & pharmaceutical

JOURNAL "PULSE"

2022. Vol.24. №5

and vitamin D3 // Izv. Vuzov. Sev.-Kavk. region. Natures. Science. Special issue. Pharmacology. 2006. 68-69. p. [7]. Flavonoids: biochemistry, biophysics, medicine / Tarakhovsky Yu. S., Kim Yu. A., Abdrasilov B. S., Muzafarov E. N.; [res. red. E.I. Mayevsky] - Pushchino: Sunchrobook, 2013- - 310 p.

/Богачев В.Ю., Болдин Б.В., Дженина О.В., Лобанов В.Н. // Амбулаторная хирургия. - 2016.

[6]. Шевченко А.М., Атласова И.А./ Разработка и исследование шипучих таблеток, содержащих «морской кальций» и витамин Д3 // Изв. Вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. Науки. Спецвыпуск. Фармакология. 2006. С.68-69.

[7]. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина / Тараховский Ю. С., Ким Ю. А., Абдрасилов Б. С., Музафаров Е. Н.; [отв. ред. Е.И. Маевский] -Пущино: Sуnchrobook, 2013. - 310 с.

Author Contributions. Shevchenko A.M. - head of work, concept and design of the study; Perepelitsyn M.S. - collection of materials, processing of materials, analysis of the results obtained, writing the text.

Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.

Perepelitsyn M.S. -ORCID ID: 0000-0003-0033-9568, SPIN: 9443-8757

Shevchenko A.M. - ORCID ID: 0000-0001-8373-5907; SPIN: 1653-5171

For citation: Perepelitsyn M.S., Shevchenko A.M. RATIONALE OF THE COMPOSITION OF THE TABLET MASS FOR THE CREATION OF DISPERSIBLE TABLETS WITH BIOFLAVONOIDS // Medical & pharmaceutical journal «Pulse». - 2022. - Vol.24. №5. - pp. 144-149. Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-5-144-149.

Для цитирования: Перепелицын М.С., ШевченкоА.М. ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА ТАБЛЕТОЧНОЙ МАССЫ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ДИСПЕРГИРУЕМЫХ ТАБЛЕТОК С БИОФЛАВОНОИДАМИ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". - 2022. - Т.24. №5. - С. 144-149. Doi: http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-5-144-149.