CC BY
53
DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9784-2021-20-3-34-46
(ce)
Использование метода SeDeM-ODT для разработки таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта
С.В. Тишков, Е.В. Блынская, К.В. Алексеев, В.В. Буева
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова»; Россия, 125315Москва, ул. Балтийская, 8
Контакты: Сергей Валерьевич Тишков sergey-tishkov@ya.ru
Введение. Метод SeDeM-ODT - относительно новый метод, основанный на экспертных оценках и круговых диаграммах, на которых отражены 15 основных параметров пригодности лекарственной формы для прямого прессования и диспергируемости в ротовой полости.
Цель представленного в данной статье исследования заключается в изучении фармацевтической субстанции ГК-2 (гексаметиленамида бис-^-моносукцинил^-глутамил^-лизина)) методом SeDeM, определении направления коррекции технологических свойств с помощью вспомогательных веществ и разработке с помощью представленных методов состава таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта.
Материалы и методы. Получение таблеток - ручной гидравлический пресс ПРГ-50; методика определения сыпучести (0ФС.1.4.2.0016.15, Государственная фармакопея РФ (ГФ), XIV издание, том II) - анализатор насыпной плотности (ERWEKA SVM 221), тестер определения сыпучести GTB (ERWEKA, Германия); прочность таблеток на раздавливание (0ФС.1.4.1.0011.15, ГФ, XIV издание, том II) - анализатор прочности TBF 1000 Copley Scientific® (Великобритания); методика определения распадаемости (0ФС.1.4.2.0013.15, ГФ, XIV издание, том II) - тестер распадаемости PTZ-S (Pharma Test, Германия); потеря в массе при высушивании (0ФС.1.2.1.0010.15, ГФ, XIV издание, том I) - анализатор влажности Sartorius MA-35 (Sartorius AG, Германия); гигроскопичность; определение фракционного состава - вибрационное сито с размерами пор 850, 600, 425, 300 и 250 мкм, используется для определения гранулометрического состава; истираемость таблеток (0ФС.1.4.2.0004.15, ГФ, XIV издание, том II) -тестер истираемости таблеток PTF 30 ERA (Pharma Test, Германия); оптическая микроскопия (0ФС.1.2.1.0009.15, ГФ, XIV издание, том I) - микроскоп Nicon Eclipse E 200; цифровая камера Nicon Ds-Ri2. Данные обработаны с помощью методов SeDeM и SeDeM-ODT.
Результаты. Разработаны модельные составы, содержащие различные типы копроцессных наполнителей и скользящее вспомогательное вещество, которые изучались с помощью основных фармацевтико-технологи-ческих методов исследования и оптической микроскопии. На основании полученных данных были построены диаграммы SeDeM-ODT, в которых параметры переводились в «радиусы», отражающие степень приемлемости по каждой технологической характеристике. Кроме того, по круговым диаграммам рассчитывались следующие показатели (факторы): объемный параметр, параметр сыпучести, коэффициенты сжимаемости, устойчивости, дозирования, диспергируемости, а также индекс хорошего прессования, параметрический индекс и параметрический индекс профиля.
Выводы. По результатам исследования отобран наиболее оптимальный состав, приемлемый по всем рассматриваемым факторам и имеющий наиболее высокое значение параметрического индекса.
Ключевые слова: таблетки ГК-2, диспергируемые в полости рта, SeDeM-ODT, круговые диаграммы, оптическая микроскопия, гомогенность
Для цитирования: Тишков С. В., Блынская Е.В., Алексеев К.В., Буева В. В. Использование метода SeDeM-ODT для разработки таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта. Российский биотерапевтический журнал 2021; 20(3):34-46. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-34-46.
Using the SeDeM-ODT method for the development of GK-2 tablets dispersed in the oral cavity
Sergey V. Tishkov, Evgenia V. Blynskaya, Konstantin V. Alekseev, Victoria V. Buyeva
V. V. Zakusov Institute of Pharmacology; 8Baltiyskaya St., Moscow 125315, Russia Contacts: Sergey Valerievich Tishkov sergey-tishkov@ya.ru
Introduction. The SeDeM-ODT method is a relatively new method based on expert judgment and pie charts, which reflect 15 main parameters of the suitability of a dosage form for direct compression and dispersibility in the oral cavity.
The purpose of the research presented in this article is to study the pharmaceutical substance (API) GK-2 (bis-(N-monosuccinyl-L-glutamyl-L-lysine)hexamethyleneamide) using the SeDeM-method, to determine the direction for the correction of technological properties using excipients and to develop using the presented methods of the composition of tablets GK-2, dispersible in the oral cavity.
Materials and methods. Preparation of tablets - manual hydraulic press PRG-50; method for determining flow-ability (GPM.1.4.2.0016.15, GP XIV, volume 2) - bulk density analyzer (ERWEKA SVM 221), GTB flowability tester (ERWEKA, Germany); crushing strength of tablets (GPM.1.4.1.0011.15, GP XIV, volume 2) - strength analyzer TBF 1000 CopleyScientific® (Great Britain); method for determining disintegration (GPM.1.4.2.0013.15, GP XIV edition, volume 2) - PTZ-S disintegration tester (Pharma Test, Germany); weight loss on drying (GPM.1.2.1.0010.15, GP XIV edition, volume 1) - moisture analyzer Sartorius MA-35 (Sartorius AG, Germany); determination of fractional composition - a vibrating sieve with pore sizes: 850, 600, 425, 300 and 250 microns, is used to determine the particle size distribution; tablet abrasion tester (GPM.1.4.2.0004.15, GP XIV edition, volume 2) - tablet abrasion tester PTF 30 ERA (Pharma Test, Germany); Optical microscopy (GPM.1.2.1.0009.15, GP XIV edition, volume I) - microscope Nicon, Eclipse E 200; digital camera Nicon Ds-Ri2. The data were processed using the SeDeM and SeDeM-ODT methods. Results. Model formulations have been developed containing various types of co-process fillers and a sliding excipient, which have been studied using the main pharmaceutical-technological methods and optical microscopy. Based on the data obtained, SeDeM-ODT diagrams were constructed, in which the parameters were converted into "radii", reflecting the degree of acceptability for each technological characteristic. In addition, the following factors were calculated from the pie charts: volumetric parameter, compressibility coefficient, flowability parameter, stability coefficient, dosage coefficient, dispersibility coefficient, as well as the index of good pressing, the parametric index and the parametric index of the profile.
Conclusion. As a result of the data obtained, the most optimal composition was selected that was acceptable for all the factors under consideration and had the highest values of the parametric index.
Key words: oral dispersible GK-2 tablets, SeDeM-ODT, pie charts, optical microscopy, homogeneity
For citation: Tishkov S.V., Blynskaya E.V., Alekseev K.V., Buyeva V.V. Using the SeDeM-ODT method for the development of GK-2 tablets dispersed in the oral cavity. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zurnal = Russian Journal of Bio-therapy 2021;20(3):34-46. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-34-46.
Введение
Таблетки, диспергируемые в полости рта, являются перспективной лекарственной формой (ЛФ), подходящей для широкого круга пациентов, в частности страдающих дисфагией или затруднениями глотания [1—3]. Особенно актуальна данная проблема для пожилых пациентов, которым необходима постоянная пожизненная терапия, например нейро-протекторами. В число таких лекарственных средств потенциально могут попасть таблетки, диспергируемые в полости рта, разрабатываемые в ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» на основе оригинальной фармацевтической субстанции (ФС) — гексаметиленамида бис-^-моносукцинил^-глута-мил^-лизина) (ГК-2). Данная ФС обладает нейропро-текторной, противопаркинсонической активностью и проявила положительный фармакологический эффект в доклинических испытаниях на моделях болезни Альцгеймера и Паркинсона [4, 5]. Указанная ФС сконструирована и синтезирована под руководством Т.А. Гудашевой в отделе химии лекарственных средств и имеет шифр ГК-2 [6].
Таблетки, диспергируемые в полости рта (орально диспергируемые таблетки), могут быть получены различными методами на основе запатентованных
технологий — с использованием лиофилизации, аддитивных технологий, микро-, наночастиц и т. д. Однако наиболее рациональным и технологически доступным способом получения и производства таблеток, диспергируемых в полости рта, является прямое прессование таблеточных смесей [7].
В настоящее время для подбора и оптимизации состава таблеток для изготовления способом прямого прессования довольно часто используют метод экспертных оценок SeDeM. Это оригинальный, воспроизводимый метод, применяемый в предварительных исследованиях таблеток и предоставляющий информацию о пригодности лекарственного средства и вспомогательных веществ (ВВ) для применения технологии прямого прессования [8, 9]. Метод SeDeM позволяет определять свойства порошкового материала, требующие корректировки, и облегчает разработку готовой ЛФ с помощью технологии прямого прессования. К сожалению, данный метод имеет ряд недостатков. Например, в нем совершенно не отражен такой параметр как распадаемость, который является наиболее критичным для таблеток, диспергируемых в полости рта. По этим причинам для разработки орально диспергируемых таблеток была создана модификация метода — SeDeM-ODT,
Зб Оригинальные статьи / Original reports
в которой, в отличие от стандартного метода, рассмо- SeDeM и SeDeM-ODT. В табл. 1 представлены основ-трены такие параметры, как время распадаемости ные параметры, применяемые в данных методах. «с диском», «без диска» и испытание распадаемости, Параметры, характеризующие порошковый ма-описанное для шипучих таблеток [10—12]. териал: насыпная плотность без уплотнения (Da), Данный метод более полноценно описывает ВВ, насыпная плотность с уплотнением (Dc), внутренняя ФС и их смеси по большинству фармацевтико-тех- пористость (Ie), индекс Карра (Carr's Index, IC), прес-нологических свойств и в наибольшей степени под- суемость (Icd), число Хауснера (Hausner ratio, IH), ходит для изучения таблеток, диспергируемых в по- угол естественного откоса (а), сыпучесть (t"), потеря лости рта, полученных методом прямого прессования. в массе при высушивании (%LoD), гигроскопичность Цель настоящего исследования заключается в раз- (%H), размер частиц (%Pf), гомогенность (IB). Экс-работке состава таблеток ГК-2, диспергируемых в по- пертная система SeDeM-ODT основана на 15 пара-лости рта, получаемых способом прямого прессова- метрах [11], которые дополнительно включают свой-ния, с использованием метода экспертной оценки ства, определяющие коэффициент диспегируемости: SeDeM-ODT и применением различных типов ко- время распадаемости «с диском», «без диска» и ис-процессных наполнителей. Кроме того, важной со- пытание, предусмотренное для шипучих таблеток. ставляющей исследования является проведение оцен- Ниже приведены основные формулы для расчетов ки фармацевтико-технологических свойств составов, и некоторые процедуры определения основных пав том числе методом оптической микроскопии. раметров. Для интерпретации свойств сыпучести и прессу-Материалы и методы емости использовали индексы Карра и Хауснера, Используемые материалы. Субстанция — ГК-2 которые рассчитывают по формулам 1 и 2 соответ-(гексаметиленамид бис-^-моносукцинил^-глу- ственно: тамил^-лизин)) (ФГБНУ «НИИ фармакологии , Da \ им. В.В. Закусова», Россия); ВВ — матрицеобразующие IC = (1 — ) x 100 (1), наполнители F-Melt® (Fuji Chemical Industries Co., Япония), Prosolv® ODT G2 (JRS Pharma, Германия), dc Ludiflash® (BASF, Германия), Pearlitol® Flash (Roquette, IH = (2), Франция); смазывающее вещество — магния стеарат (Nitika Pharmaceutical Specialities, Индия). где Da — насыпная плотность порошка до уплотне-Используемое оборудование и методики. Получе- ния, Dc — насыпная плотность порошка после уплот-ние таблеток — ручной гидравлический пресс ПРГ-50; нения. методика определения сыпучести (ОФС.1.4.2.0016.15, Межчастичная пористость. Значения насыпной Государственная фармакопея РФ (ГФ), XIV издание, плотности до и после уплотнения используются том II) — анализатор насыпной плотности (ERWEKA для расчета межчастичной пористости с помощью SVM 221), тестер определения сыпучести GTB следующего уравнения [12]: (ERWEKA, Германия); прочность таблеток на раз- dc Da давливание (ОФС.1.4.1.0011.15, ГФ, XIV издание, том Ie = ^ (3), II) — анализатор прочности TBF 1000 Copley Scientific® (Великобритания); методика определения рас- где Ie — пористость между частицами, Dc — насып-падаемости (0ФС.1.4.2.0013.15, ГФ XIV, том 2) — те- ная плотность (г/мл), Da — объемная плотность стер распадаемости PTZ-S (Pharma Test, Германия); (г /мл). потеря в массе при высушивании (0ФС.1.2.1.0010.15, Угол естественного откоса определяют после ис-ГФ, XIV издание, том I) — анализатор влажности течения порошка из воронки [11], установленной Sartorius MA-35 (Sartorius AG, Германия); гигроско- на определенной высоте, и рассчитывают с исполь-пичность; определение фракционного состава — ви- зованием уравнения: брационное сито с размерами пор 850, 600, 425, 300 , h \ и 250 мкм (используется для определения грану- а = tan-1(-) (4), лометрического состава); истираемость таблеток r (0ФС.1.4.2.0004.15, ГФ, XIV издание, том II) — тестер где а — угол естественного откоса порошка (градусы), истираемости таблеток PTF 30 ERA (Pharma Test, Гер- H — высота конуса, образованного порошком (см), мания); оптическая микроскопия (0ФС.1.2.1.0009.15, а r — радиус основания конуса, образованного по-ГФ, XIV издание, том I) — микроскоп Nicon Eclipse рошком (см). E 200; цифровая камера Nicon Ds-Ri2). Индекс гомогенности (однородности) определяет-Для обработки полученных данных фармацевти- ся согласно Европейской фармакопее [13] и рассчи-ко-технологических испытаний использовали методы тывается по приведенным ниже уравнениям.
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ I RUSSiAN JOURNAL OF BiOTHERAPY 3'2021 том 20 I vol. 20
Таблица 1. Различные параметры и соответствующие им факторы для расчета радиуса, используемые в методах SeDeMи SeDeM-ODT[9—12] Table 1. Various parameters and their corresponding factors for calculating the radius used in the SeDeM and SeDeM-ODT methods [9—12]
Параметр (обозначение) Единица измерения Units Уравнение Equations Предельное значение (V) Limit value (V) (V) Радиус Отношение фактора к V
Насыпная плотность без уплотнения (Da) Bulk density (Da) г/мл g/ml Da = P/Va* 0-1 0-10 10V
Насыпная плотность с уплотнением (Dc) Tapped density (Dc) г/мл g/ml Dc = P/Vc** 0-1 0-10 10V
Внутренняя пористость (Ie) Inter-particle porosity (Ie) - Ie = (Dc - Da)/ Dc x Da 0-1,2 0-10 10V/1,2
Индекс Карра (IC) Carr's index (IC) % IC = (Dc - Da) /Dc 0-50 0-10 10 - (V/5)
Прессуемость (Icd) Cohesion index (Icd) Н N Экспериментально Experimentally 0-200 0-10 V/20
Число Хауснера (IH) Hausner ratio (IH) - IH = Dc/Da 3-1 0-10 10 - (10V/3)
Угол естественного откоса (a) Angle of repose (a) о A = tan-1 h/r 0-50 0-10 10 - (V/5)
Сыпучесть (t") Flowability (f) с s Экспериментально Experimentally 0-20 0-10 10 - (V/5)
Влажность (%LoD) Loss on drying (%LoD) % Экспериментально Experimentally 0-10 0-10 10 - V
Гигроскопичность (%H) Hygroscopicity (%H) % Экспериментально Experimentally 0-20 0-10 10 - (V/2)
Размер частиц (%Pf) Particles size (%Pf) % Экспериментально Experimentally 0-50 0-10 10 - (V/5)
Гомогенность (I0) Homogeneity index (I0) - Уравнение (6)*** The equation (6)*** 0,02 0-10 500V
Распадаемость (с диском) (DDT) Disintegration time with disk (DDT) Мин Min Экспериментально Experimentally 0-3 0-10 (3 - V) x 3,333
Распадаемость (без диска) (DT) Disintegration time without disk (DT) Мин Min Экспериментально Experimentally 0-3 0-10 (3 - V) x 3,333
Испытание для шипучих таблеток (ET) Effervescence test (ET) Мин Min Экспериментально Experimentally 0-5 0-10 (5 - V) x 2
*P — масса исследуемого порошка, Va —объем свободно насыпанного порошка; **P — масса исследуемого порошка, Vc — объем уплотненного порошка; ***Уравнение (6) см. в тексте.
*P is the mass of the test powder, Va is the volume of the freely poured powder; ** P is the mass of the test powder, Vc is the volume of the compacted powder; ***See equation (6) in the text.
Iв =
Fm
100 + AFmn
(5),
Iв =
Fm
(100 + (d - d )F I + (d + . — d )F + I +
v v m m — I'm — 1 v m + 1 m' m + 1
(6),
m — 1 m — 1
+ (d — d . )F . + (d +, — d )F
y m m — dm _ 2 m — 2 x m + 2 m m
где Ю — показатель относительной однородности, а Fm — процентное содержание частиц в основном диапазоне, ЛFmn — разность процентного содержания частиц с различным размером. К данным, полученным в результате гранулометрического анализа, применяется уравнение (6):
+ (d — d
mm
)F
m
m + 2 " m fJ~ m + 2 +
+ (d + — d )F )
v m + n m/ m + n/
где Ю — показатель относительной однородности частиц по размеру в диапазоне исследуемых фракций; Fm — процентное содержание частиц в основном диапазоне; Fm _ — процентное содержание частиц
7
Рис. 1. Принцип построения круговых диаграмм SeDeM Fig. 1. The principle of constructing pie charts SeDeM
в диапазоне, размер частиц которого непосредственно меньше размера частиц основного диапазона; Fm + — процентное содержание частиц в диапазоне, размер частиц которого непосредственно больше размера частиц основного диапазона; п — порядковый номер частиц, изучаемых в серии, по отношению к основному размеру частиц; dm — диаметр частиц основной фракции; dm _ — средний диаметр частиц во фракции диапазона непосредственно меньшего размера относительно основного; dm + — средний диаметр частиц во фракции диапазона, непосредственно большего относительно основного.
После изучения и расчета основных параметров для общей оценки пригодности порошкового материала для прямого прессования необходимо рассчитать математические индексы для образцов, основанных на SeDeM-диаграмме:
1) параметрический индекс (1Р) = число параметров с радиусом >5/общее число параметров (допустимый предел 1Р >0,5);
2) параметрический индекс профиля (1РР) = средний радиус всех параметров (допустимый предел 1РР >5);
3) индекс хорошего прессования и диспергируемо-сти (IGC) = 1РР х/, где f является фактором (коэффициентом) надежности и f = площадь многоугольника / площадь окружности. Включение большего количества параметров в исследование повысит коэффициент надежности (данная характеристика — сравнительная, и допустимые пределы отсутствуют). Его значения следующие:
— для бесконечного количества параметров — f = 1 (максимальное значение);
— для 15 параметров — f = 0,971;
— для 12 параметров — f = 0,952;
— для 8 параметров — f = 0,900.
Полученные в результате расчетов значения радиуса по каждому параметру откладывают на круговой диаграмме (рис. 1): минимальное значение — 0, максимальное — 10.
Принцип интерпретации результатов в диаграммах SeDeM прост — все показатели больше или равные 5 единицам радиуса считаются удовлетворительными, менее 5 — неудовлетворительными. Идеальное для прямого прессования вещество будет иметь диаграмму в виде круга. Соответственно, чем больше площадь диаграммы, тем больше модельный состав подходит для прямого прессования и получения готовой ЛФ [9, 10].
Таблица 2. Результаты испытания фармацевтической субстанции, значения радиуса диаграммы SeDeM и индексов Table 2. Results of testing of pharmaceutical substance, values of the radius of the SeDeM diagram and indices
Параметр Option Обозначение Значение (V) \alue Радиус Radius
Designation (V) (r)
Объемная плотность, г/мл Bulk density, g/ml Da 0,429 4,290
Насыпная плотность, г/мл Tapped density, g/ml Dc 0,878 4,290
Пористость Porosity Ie 1,192 9,934
Индекс Карра, % Carr's index, % IC 51,139 10,228
Прессуемость, Н Compressibility, N Icd 65 3,250
Число Хауснера Hausner number IH 2,047 3,178
Угол естественного откоса, ° Angle of repose, ° a 49 0,200
Сыпучесть, с Looseness, s t" 20,00 0,000
Влажность, % Residual moisture, % %LoD 1,9 8,100
Гигроскопичность, % Hygroscopicity, % %H 3,5 8,250
Размер частиц, % Particle size, % %Pf 7,41 8,519
Гомогенность Homogeneity Ю 0,009 4,318
IPP 5,380
IGC 5,121
IP 0,417
Примечание. Здесь, на рис. 2, 8 и в табл. 6: IPP — параметрический индекс профиля; IGC — индекс хорошего прессования; IP — параметрический индекс. Note. Here, on figure 2, 8 and in table 6: IPP — Parametric Profile Index; IGC — Good Compaction Index; IP — Parametric Index.
4
Da
IPP - 5,380; IGC - 5,121; IP - 0,147
Рис. 2. Круговая диаграмма для фармацевтико-технологических свойств фармацевтической субстанции ГК-2 Fig. 2. Pie chart for pharmaceutical and technological properties ofpharmaceutical substance GK-2
Результаты и обсуждение
Для разработки состава таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта, на 1-м этапе исследований оценивали пригодность ФС для прямого прессования с помощью диаграммы SeDeM и определяли свойства, требующие коррекции. Изучение ФС ГК-2 проводили с применением методик, описанных в разделе «Материалы и методы», с помощью диаграммы SeDeM. Результаты испытаний и рассчитанные радиусы представлены в табл. 2.
В результате изучения технологических свойств ФС ГК-2 на диаграмме (рис. 2) наглядно продемонстрирована необходимость улучшения характеристик по объемным параметрам и параметрам сыпучести,
среди остальных технологических характеристик следует выделить неудовлетворительные значения прес-суемости и гомогенности. Поэтому, несмотря на общие относительно высокие значения параметрического индекса профиля и индекса хорошего прессования, требуется добавление ВВ, улучшающих указанные фармацевтико-технологические характеристики и позволяющих получить таблетки ГК-2, диспергируемые в полости рта, соответствующие необходимым требованиям ГФ XIV издания.
Для получения модельных составов таблеточных смесей использовали копроцессные наполнители [14] для прямого прессования, смазывающие ВВ, указанные в разделе «Материалы и методы». Копроцессные ВВ представляют собой предварительно смешанные, подготовленные путем технологической обработки материалы, предназначенные для создания быстро диспергируемых таблеток, получаемых методом прямого прессования. Модельные составы и соотношения ВВ представлены в табл. 3, для выбора наилучшей модельной смеси рассматривали основные наполнители для фармацевтического применения.
После получения таблеточных смесей проводили оценку по показателям: сыпучесть (с), насыпная плотность (г/мл) до и после уплотнения, прессу-емость, размер и распределение частиц, потеря в массе при высушивании, распадаемость «с диском», «без диска» и в стакане в соответствии с испытаниями, предусмотренными для шипучих таблеток в ГФ XIV издания, рассчитывали коэффициент прессуемости или число Хаусснера, коэффициент Карра, пористость. Данные показатели представлены в табл. 4 и позволяют сделать вывод о схожести результатов
Таблица 3. Состав модельных смесей и таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта, полученных методом прямого прессования Table 3. Composition of model mixtures and tablets GK-2, dispersible in the oral cavity, obtained by direct compression
Серия Series Содержание, мг
Content, mg
ГК-2 F-melt М® Ludiflash® Prosolv ODT G2® Pearlitol Flash® Магния стеарат
1 5,0 94,5 - - - 0,5
2 5,0 94,0 - - - 1,0
3 5,0 - 94,5 - - 0,5
4 5,0 - 94,0 - - 1,0
5 5,0 - - 94,5 - 0,5
6 5,0 - - 94,0 - 1,0
7 5,0 - - - 94,5 0,5
8 5,0 - - 94,0 1,0
Таблица 4. Результаты испытаний таблеточной массы и таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта (средние значения, V) Table 4. Test results of tablet mass and tablets GK-2, dispersible in the oral cavitiy (average values, V)
Фармацевтико-технологическое свойство
Pharmaceutical and technological properties
1 2 3 4 5 6 7 8
Насыпная плотность до уплотнения, г/мл Bulk density, g/ml 0,586 0,582 0,580 0,602 0,614 0,633 0,286 0,284
Насыпная плотность после уплотнения, г/мл Tapped density, g/ml 0,655 0,650 0,664 0,724 0,738 0,850 0,348 0,338
Пористость Inter-particle porosity 0,180 0,180 0,218 0,280 0,274 0,403 0,623 0,563
Индекс Карра, % Carr's index, % 10,534 10,462 12,651 16,851 16,802 25,529 17,816 15,976
Прессуемость, Н Cohesion index, N 128,00 84,520 115,19 107,39 65,390 74,660 91,610 88,180
Число Хауснера Hausner ratio 1,118 1,117 1,145 1,203 1,202 1,343 1,217 1,190
Угол естественного откоса, ° Angle of repose, ° 27,000 28,000 34,000 29,000 34,000 35,000 25,000 26,000
Сыпучесть, с Flowability, s 3,70 3,57 2,94 3,45 2,94 2,86 4,00 3,85
Потеря в массе при высушивании, % Loss on drying, % 2,514 2,697 0,887 0,897 2,773 2,247 2,053 2,080
Гигроскопичность, % Hygroscopicity, % 0,838 0,899 0,296 0,299 0,924 0,749 0,684 0,693
Размер частиц, % Particles size, % 32,000 32,500 32,184 32,684 32,653 33,153 14,894 15,394
Гомогенность Homogeneity index 0,017 0,019 0,016 0,018 0,018 0,020 0,008 0,010
Распадаемость (с диском), мин Disintegration time with disk, min 0,74 1,16 5,77 19,38 4,45 5,28 0,26 0,46
Распадаемость (без диска), мин Disintegration time without disk, min 1,14 1,56 6,17 19,78 4,85 5,68 0,31 0,51
Испытание для шипучих таблеток, мин Effervescence test, min
3,64 4,06 8,67 22,28 7,35 8,18 3,01 3,21
по большинству параметров и необходимости применения метода SeDeM-ODT
Для наиболее полноценного изучения фармацев-тико-технологических свойств модельных составов и обоснования влияния фармацевтических факторов детерминации (вида и количества наполнителей и смазывающего вещества) на исследуемые свойства и рассчитанные данные проводили микроскопию таблеточных смесей и описывали размеры и форму основных фракций состава (рис. 3—7).
Исходя из результатов оптической микроскопии (см. рис. 3), можно сделать вывод о том, что частицы модельного состава № 1 и, соответственно, состава № 2 (практически идентичного, но не проиллюстрированного) по степени ассоциации являются конгломератами (смесью нескольких типов частиц), по форме и размерам они относительно однородны, основные фракции представлены крупными равносторонними сферическими частицами, более мелкими колоннообразными частицами, встречаются
Рис. 3. Микрофотография частиц таблеточной массы модельного состава № 1. х 500 (а); х 200 (б) Fig. 3. Micrograph ofparticles of tablet mass of model composition No 1. х 500 (а); х 200 (б)
ШШ
WÊËm
Рис. 4. Микрофотография частиц таблеточной массы модельного состава № 3. х 500 (а); х 200 (б) Fig. 4. Micrograph ofparticles of tablet mass of model composition No 3. х 500 (а); х 200 (б)
Рис. 5. Микрофотография частиц таблеточной массы модельного состава № 5. х 500 (а); х 200 (б) Fig. 5. Micrograph ofparticles of tablet mass of model composition No 5. х 500 (а); х 200 (б)
также планкообразные частицы. Поверхность ча- стиках морфологии частиц, небольшом распре-
стиц гладкая, иногда шероховатая с гладкими кра- делении по фракциям и гладкой поверхности, что
ями. По результатам анализа модельных составов поможет интерпретировать результаты анализа
можно судить об удовлетворительных характери- SeDeM-ODT
ч
г* / ¥
ét
Рис. 6. Микрофотография частиц таблеточной массы модельного состава № 7. х 200 (а); х 250 (б) Fig. 6. Micrograph ofparticles of tablet mass of model composition No 7. х 200 (а); х 250 (б)
а
Частицы модельного состава № 3 (см. рис. 4) по степени ассоциации являются конгломератами, состоящими из различных фракций частиц, включающих крупные планкообразные и сферические частицы, пластинчатые, средние колонообразные и мелкие кубические частицы. Встречаются агрегаты из нескольких типов частиц. По характеру поверхности частицы также отличаются: гладкие, шероховатые, иногда изрытые с гладкими и зазубренными краями. Исходя из показателей морфологии частиц, данные составы должны обладать плохой сыпучестью,
однако, возможно, высокой прессуемостью, что подтверждается данными анализа SeDeM.
В результате анализа микрофотографий (см. рис. 5) можно сделать вывод, что модельный состав № 5 представлен несколькими фракциями частиц, отличающимися размерами и формой, прозрачностью, характером поверхности и края. Встречаются крупные и мелкие игольчатые частицы, основная фракция представлена сферическими частицами с шероховатой и иногда изрытой поверхностью. Наблюдаются кубические и планкообразные частицы. С описанными
Таблица 5. Радиусы (r) для диаграмм SeDeM-ODT таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта Table 5. Radii (r) for SeDeM-ODT diagrams of GK-2 orally dispersible tablets
Фармацевтико-технологическое свойство Состав, № Composition, №
1 2 3 4 5 6 7 8
Насыпная плотность до уплотнения Bulk density 5,86 5,82 5,8 6,02 6,14 6,33 2,86 2,84
Насыпная плотность после уплотнения Tapped density 5,860 5,820 5,800 6,020 6,140 6,330 2,860 2,840
Пористость Inter-particle porosity 1,498 1,498 1,818 2,333 2,280 3,361 5,191 4,688
Индекс Карра Carr's index 2,107 2,092 2,530 3,370 3,360 5,106 3,563 3,195
Прессуемость Cohesion index 6,400 4,226 5,760 5,370 3,270 3,733 4,581 4,409
Число Хауснера Hausner ratio 6,274 6,277 6,184 5,991 5,993 5,524 5,944 6,033
Угол естественного откоса Angle of repose 4,600 4,400 3,200 4,200 3,200 3,000 5,000 4,800
Сыпучесть Flowability 8,148 8,214 8,529 8,276 8,529 8,571 8,000 8,077
Потеря в массе при высушивании Loss on drying 7,486 7,303 9,113 9,103 7,227 7,753 7,947 7,920
Гигроскопичность Hygroscopicity 9,581 9,551 9,852 9,851 9,538 9,626 9,658 9,653
Размер частиц Particles size 3,600 3,500 3,563 3,463 3,469 3,369 7,021 6,921
Гомогенность Homogeneity index 8,333 9,333 7,815 8,815 8,936 9,936 3,830 4,830
Распадаемость (с диском) Disintegration time with disk 7,54 6,14 0,00 0,00 0,00 0,00 9,12 8,45
Распадаемость (без диска) Disintegration time without disk 6,21 4,81 0,00 0,00 0,00 0,00 8,95 8,29
Испытание для шипучих таблеток Effervescence test 2,73 1,89 0,00 0,00 0,00 0,00 3,97 3,57
морфологическими характеристиками частиц следует связывать уменьшение значений сыпучести и другие показатели, выявленные при изучении фарма-цевтико-технологических свойств.
Микроскопия модельных составов № 7 (см. рис. 6), № 8 (см. рис. 7) продемонстрировала, что основную фракцию порошкообразного материала составляют крупные, однородные по размеру и форме частицы сферической и кубической формы с шероховатой поверхностью и агрегированными скользящими ВВ на них. Иногда встречаются крупные колонообразные частицы с шероховатой поверхностью.
На рис. 7 можно заметить мелкую фракцию скользящего вещества среди крупных частиц, не агрегированную на частицах наполнителя во время опу-дривания при увеличении его количества. Данные результаты свидетельствуют о возможном влиянии распределения скользящего вещества на фармацевтико-технологические характеристики модельных составов. Для наиболее точного сравнения характеристик модельных составов построены диаграммы SeDeM-ODT (рис. 8) и определены их радиусы (табл. 5).
В результате анализа диаграмм SeDeM модельных составов таблеток ГК-2 сделан вывод о пригодности
ET
Da
Dc
Da
Da
DOT
ie
Dc
%Pf
%H
Ie DT
IC DOT icd ie IH %Pf
ET
Dc
Ie DT
iC DOT
Icd ie
IH %Pf %H
ET
Da
Dc
DT C DOT
:d Ie
%Pf
%LoD
%LoD
%LoD t''
IC Icd
%LoD t''
Состав № 1 /Composition No 1 Состав №2/Composition No2 Состав №3/Composition No 3 Состав №4/Composition No 4 IPP - 5,749; IGC - 5,582; IP - 0,667 IPP - 5,392; IGC - 5,235; IP - 0,533 IPP - 4,664; IGC - 4,529; IP - 0,533 IPP - 4,854; IGC - 4,713; IP - 0,533
ET
Da
Dc
DOT Ie
%Pf
ET
Da
Dc
IC DOT
Icd Ie IH %Pf
%LoD t''
ET
Da
Dc
IC DOT
Icd Ie IH %Pf
ET
Da
Dc
Ie DT
IC DOT
Icd Ie
IH %Pf
IC Icd
IH
%LoD t''
%LoD t''
%LoD t''
Состав № 5 / Composition No 5 Состав № 6 / Composition No 6 Состав № 7/Composition No 7 Состав № 8 / Composition No 8
IPP - 4,539; IGC - 4,407; IP - 0,467 IPP - 4,843; IGC - 4,702; IP - 0,533 IPP - 5,900; IGC - 5,729; IP - 0,600 IPP - 5,768; IGC - 5,601; IP - 0,467
Рис. 8. SeDeM-ODT-диаграммы модельных составов таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта Fig. 8. SeDeM-ODT diagrams of model compositions of GK-2 orally dispersible tablets
t
Таблица 6. Факторы и индексы SeDeM-диаграмм таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта Table 6. Factors and SeDeM indices of diagrams of GK-2 orally dispersible tablets
№ Объемный Il '1IV! viiirn Коэффициент с л. им-1 аипгтн Параметр сыпучести Коэффициент устойчивости Коэффициент дозирования Коэффициент диспегируемости IPP IGC IP
No Dimension impressibility Flowability/ Powder flow
Lubricity/ Stability Lubricity/Dosage Disgregability
1 5,86 5,00 9,51 8,53 5,97 5,49 5,75 5,58 0,67
2 5,82 3,91 9,45 8,43 6,42 4,28 5,39 5,24 0,53
3 5,80 5,05 8,96 9,48 5,69 0,00 4,66 4,53 0,53
4 6,02 5,54 9,23 9,48 6,14 0,00 4,85 4,71 0,53
5 6,14 4,46 8,86 8,38 6,20 0,00 4,54 4,41 0,47
6 6,33 6,10 8,55 8,69 6,65 0,00 4,84 4,70 0,53
7 2,86 6,67 9,47 8,80 5,43 7,35 5,90 5,73 0,60
8 2,84 6,15 9,45 8,79 5,88 6,77 5,77 5,60 0,47
составов для создания быстродиспергируемых систем практически по всем параметрам, однако характеристики распадаемости у многих составов превышали допустимые 3 мин для распадаемости и 5 мин — при испытаниях, предусмотренных для шипучих табле-
ток, ввиду чего их радиусы были приравнены к нулю. Например, для составов с наполнителем Prosolv ODT G2® распадаемость «без диска» составляла 4,85 мин и 5,68 мин при используемом давлении прессования. Для выявления наиболее оптимального состава
сравнивали факторы и рассчитанные индексы диаграммы (табл. 6): параметрический индекс, парме-трический индекс профиля и индекс хорошего прессования.
При изучении рассчитанных индексов и факторов анализа SeDeM-ODT выделили 3 состава, обладающих наилучшими характеристиками и наиболее высокими значениями индексов. Сравнивая данные показатели, можно отметить, что наиболее высокое значение параметрического индекса было у состава № 1, а наиболее высокие значения индекса хорошего прессования и параметрического индекса профиля — у модельной смеси № 7.
Отбор наиболее оптимального модельного состава осуществляли на основе факторов диаграммы SeDeM-ODT Ввиду того, что значения радиусов всех факторов для состава № 1 имели значения больше 5, что является допустимым, данный состав признан наилучшим.
Выводы
На основании результатов разработки состава таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта, с помощью методов построения диаграмм SeDeM и SeDeM-ODT сделан вывод о целесообразности их применения для данной ЛФ. С помощью метода
экспертных оценок SeDeM проведена оценка изученных физико-химических и фармацевтико-технологи-ческих свойств субстанции ГК-2 и отмечены основные направления по улучшению данных свойств. С учетом представленных факторов проведена разработка модельных составов. Данные модельные составы изучали с помощью оптической микроскопии и других методов оценки фармацевтико-технологических свойств, необходимых для метода SeDeM-ODT. В результате анализа сферических диаграмм выявлен состав, значения параметров которого обеспечивают оптимальный уровень таких факторов пригодности для прямого прессования, как объемный параметр, коэффициент сжимаемости, параметр сыпучести, коэффициент устойчивости, коэффициент дозирования, коэффициент диспегируемости. Кроме того, модельный состав следующего компонентного содержания: ГК-2 0,005 г, F-melt тип М® 0,0945 г, магния стеарат 0,0005 г обладает наибольшим значением параметрического индекса. Однако, ввиду присутствия некоторых недостатков, обнаруженных в результате анализа SeDeM-ODT, следует провести дальнейшую коррекцию фармацевтико-технологических свойств и оптимизацию технологии прямого прессования с помощью методов математического моделирования.
Л И Т Е Р А Т
1. Блынская Е.В., Тишков С.В., Алексеев К.В. и др. Разработка состава и технологии таблеток-лиофилизатов ГК-2. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2019;3:18-25. [Blynskaja E.V., Tishkov S.V., Alekse-
ev K.V. et al. Development of the composition and technology of tablets-lyophilizates GK-2. Voprosy obespechenija kachestva lekarstvennyh sredstv = Issues of ensuring the quality of medicines 2019;3:18-25. (In Russ.)].
2. Almukainzi M., Araujo G.L.B., Lobenberg R. Orally disintegrating dosage forms. J Pharm Investig 2019;49(2):229-43.
DOI: 10.1007/s40005-018-0408-2.
3. Blynskaya E., Tishkov S., Alekseev K. et al. Development and optimization of the lyophilized tablets containing
a dipeptide mimetic of the Nerve Growth Factor using the desirability function and analysis of variance (ANOVA). Int J Pharm Res 2020;12(Suppl Iss):925-40. DOI: 10.31838/ijpr/2020.SP1.142.
4. Поварнина П.Ю., Воронцова О.Н., Гудашева Т.А. и др. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста
УРА / R E F E
нервов ГК-2 восстанавливает нарушенные когнитивные функции в крысиных моделях болезни Альц-геймера. Acta Naturae (русскоязычная версия) 2013;5(3):88-95. Povarnina P.Ju., Voroncova O.N., Gudasheva T.A. et al. Original dipeptide mimetic of nerve growth factor GK-2 restores impaired cognitive functions in rat models of Alzheimer's disease. Acta Naturae (Russkoyazichnaya versia) = Acta Naturae (Russian version) 2013;5(3): 88-95. (In Russ.)].
5. Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Воронцова О.Н. и др. Нейропротектор-ные эффекты димерного дипептидно-го миметика фактора роста нервов ГК-2 на модели двусторонней необратимой перевязки сонных артерий у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология 2012;75(9):15-20. [Povarnina P.Ju., Gudasheva T.A., Voroncova O.N. et al. Neuroprotective effects of dimeric dipeptide mimetic of nerve growth factor GK-2 in a model of bilateral irreversible ligation of the carotid arteries in rats. Jeksperi-mental'naja i klinicheskaja farmakolo-gija = Experimental and Clinical
R E N C E S
Pharmacology 2012;75(9):15-20. (In Russ.)]. DOI: 10.30906/0869-20922012-75-9-15-20.
6. Середенин С.Б., Силачев Д.Н., Гудашева Т.А. и др. Исследование нейро-протекторного действия дипептидно-го миметика фактора роста нервов ГК-2 при индукции экспериментальной фокальной ишемии в бассейне средней мозговой артерии. Бюллетень экспериментальной биологии
и медицины 2011;151(5):518-9. [Seredenin S.B., Silachev D.N., Gudasheva T.A. et al. Investigation of the neuroprotective effect of the dipeptide mimetic of the nerve growth factor GK-2 during the induction of experimental focal ischemia in the middle cerebral artery basin. Bjulleten' jeksperimental'noj biologii i mediciny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2011;151(5):518-9. (In Russ.)].
7. Блынская Е.В., Тишков С.В., Алексеев К.В. и др. Особенности создания методом лиофилизации таблеток, диспергируемых в полости рта. Фармация 2019;68(2):17-23. [Blynskaja E.V., Tishkov S.V., Alekseev K.V. et al.
Features of the creation of tablets dispersed in the oral cavity by the method of lyophilization. Farmacija = Pharmacy 2019;68(2):17-23. (In Russ.)]. DOI: 10.29296/25419218-2019-02-03.
8. Aguilar-Díaz J.E., García-Montoya E., Pérez-Lozano P. et al. The use
of the SeDeM Diagram expert system to determine the suitability of diluents— disintegrants for direct compression and their use in formulation of ODT. Eur J Pharm Biopharm 2009;73(3):414-23. DOI: 10.1016/j.ejpb.2009.07.001.
9. Dai S., Xu B., Shi G. et al. SeDeM expert system for directly compressed tablet formulation: A review and new perspectives. Powder Technology 2019;342:517-27.
DOI: 10.1016/j.powtec.2018.10.027.
10. Khan A. Optimization of the process variables of roller compaction,
on the basis of granules characteristics (flow, mechanical strength, and disintegration behavior): an application of SeDeM-ODT expert system. Drug Dev Ind Pharm 2019;45(9):1537-46. DOI: 10.1080/03639045.2019. 1634094.
11. Khan A., Nazir S., Alyami H.S., Ullah A. SeDeM-ODT Expert System: A Solution to Challenges in Characterization of Pharmaceutical Powders and Powdered Material. In: Advanced Functional Materials. IntechOpen, 2020.
12. Sipos E., Oltean A.R., Szabo Z.I. et al. Application of the SeDeM expert systems in the preformulation studies of pediatric ibuprofen ODT tablets.
Acta Pharm 2017;67(2):237- 46. DOI: 10.1515/acph-2017-0017.
13. European Pharmacopoeia. 10th ed. Strasbourg (France): General Manograph. Council of Europe, 2019.
14. Алексеев К.В. Блынская Е.В., Юдина Д.В. и др. Копроцессные вспомогательные вещества, особенности
и современный ассортимент. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств 2020;4(30):55-67. [Alekseev K.V., Blynskaja E.V., Judina D.V. et al. Coprocessing excipients, features and modern assortment. Voprosy obespechenija kachestva lekarstvennyh sredstv = Issues of ensuring the quality of medicines 2020;4(30):55-67. (In Russ.)].
Вклад авторов
С.В. Тишков: получение материала исследования, написание текста рукописи;
Е.В. Блынская: разработка дизайна исследования, обобщение материала исследования;
К.В. Алексеев: разработка дизайна исследования, анализ полученных данных;
B.В. Буева: обзор публикаций по теме статьи, анализ материала. Authors contributions
S.V. Tishkov: obtaining research material, writing the text of the manuscript;
E.V. Blynskaya: development of research design, generalization of research material;
K.V. Alekseev: development of research design, analysis of the data obtained;
V.V. Buyeva: review of publications on the topic of the article, analysis of the material.
ORCID авторов / ORCID of authors
C.В. Тишков / S.V. Tishkov: https://orcid.org/0000-0002-8321-6952 Е.В. Блынская / E.V. Blynskaya: https://orcid.org/0000-0002-9494-1332 К.В. Алексеев / K.V. Alekseev: https://orcid.org/0000-0003-3506-9051 В.В. Буева / V.V. Bueva: https://orcid.org/0000-0002-1640-6916
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Статья поступила: 24.07.2021. Принята к публикации: 03.09.2021. Article submitted: 24.07.2021. Accepted for publication: 03.09.2021.
