CC BY
10Вестник фармации №1 (59) 2013 Научные публикации
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
Е.А. Дикусар1, А.Л. Пушкарчук1, В.М. Зеленковский1,
В.И. Поткин1, Д.А. Рудаков1, С.Г. Стёпин2
РАЗРАБОТКА И КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ АГЕНТОВ ДЛЯ БОР-НЕЙТРОНОЗАХВАТНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ - ХОЛЕСТЕРИНОВЫХ ЭФИРОВ КАРБОРАН-С-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси 2Витебский государственный технологический университет
Проведено квантово-химическое моделирование электронной структуры и строения сложных эфиров (10R,13R)-10,13-диметил-17-(6-метилгептан-2-ил)-2,3,
4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-додекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ола (холестерина) и о-(1,2)-, м-(1,7)- и п-(1,12)-дикарба-клозо-додекарборан-С-карбоновых кислот — новых перспективных соединений для создания на их основе агентов для бор-нейтронозахватной диагностики и терапии онкологических заболеваний.
Ключевые слова: карбораны, холестерин, квантово-химическое моделирование, диагностика и лечение опухолевых новообразований.
ВВЕДЕНИЕ
В мировую практику клинической онкологии успешно внедряется новая технология лечения опухолевых заболеваний
- нейтрон-захватная терапия. Нейтрон-за-хватная терапия позволяет производить избирательное воздействие на злокачественные новообразования и является бинарной, использующей тропные к опухолям средства, содержащие нуклиды (В10, Cd113, Gd157 и др.), которые, поглощая тепловые нейтроны, способны генерировать вторичное а-излучение, губительное для целевых опухолевых клеток-мишеней и достаточно безопасное для нормальных, здоровых органов и тканей [1,2].
Актуальной задачей многих научных коллективов, работающих в области фар-мокинетики и радиологии, является разработка новых высокоэффективных агентов для бор-нейтронозахватной диагностики и терапии онкологических заболеваний [37].
Введение в состав молекул такого рода соединений структурных фрагментов природного происхождения, полученных на основе терпеновых спиртов, стеринов, растительных фенолов и оксимов природных карбонильных соединений, является удобным и перспективным методом современной фармацевтической химии [8,9].
Целью работы является квантово-хи-
мическое моделирование электронной структуры и строения сложных эфиров (10R, 13R)-10,13-17-(6-метилгептан-2-ил)-
2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-додекагидро-1H- диметил -циклопента[а]фенантрен-3-ола (холестерина) [10] и o-(1,2)-, м-(1,7)- и п-(1,12)-дикарба-клозо-додекарборан-С-карбоновых кислот [11] (I, II, III).
МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Неэмпирические квантово-химиче-
ские расчеты сложных эфиров (I, II, III) проводили с использованием метода теории функционала плотности (density functional theory) DFT с применением уровня теории B3LYP1/6-31++(d, p) по программе GAMESS [12].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Сложные эфиры холестерина и o-(1,2)-, м-(1,7)- и п-(1,12)-дикарба-клозо-додекарборан-С-карбоновых кислот (I, II, III) являются новыми перспективными соединениями для создания на их основе агентов для бор-нейтронозахватной диагностики и терапии онкологических заболеваний. Структура соединений (I, II, III) представлена на рисунках 1-3.
Синтез холестериновых эфиров o-, м- и п-карборан-С-карбоновых кислот, обогащенных изотопом В10 [13], является
достаточно трудоемкой и дорогостоящей процедурой. Ранее нами были синтезированы и описаны холестериновые эфиры о-карборан-С-карбоновой кислоты (I), т. пл. 101-102оС [8], и м-карборан-С-карбоновой кислоты (II), т. пл. 162-163оС [9], имевших природное содержание изотопов бора. Аналогичное производное и-карборан-С-карбоновой кислоты (III), из-за высокой стоимости и трудной доступности исходных и-карборанов, получено не было.
Для оценки устойчивости изомерных холестериновых эфиров о-, м- и и-карборан-С-карбоновых кислот, изуче-
ния их электронной структуры и строения нами были проведены неэмпирические квантово-химические расчеты соединений (І-Ш) [12]. Рассчитаны полные энергии систем (Е), энергии верхней занятой молекулярной орбитали (ЕВЗМО), энергии нижней вакантной молекулярной орбитали (ЕНВМО) и дипольные моменты (рисунки 1-3, табл. 1). Значения энергий приведены в атомных единицах энергии (хартри, а.е.).
Геометрические параметры ж-карбо-ран-С-карбонового фрагмента холестеринового эфира (II), полученные путем расчетов, хорошо согласуются с данными рентгено-структурного анализа, получен-
Рисунок 1 - Структура холестеринового эфира о-карборан-С-карбоновой кислоты (I)
Рисунок 2 - Структура холестеринового эфира ж-карборан-С-карбоновой кислоты (II)
Таблица 1 - Данные неэмпирических квантово-химических расчетов соединений
(I-III), вычисленных методом DFT
№ I II III
Е, а. е. -1576,225195 -1576,248146 -1576,252709
Евзмо, а. е. -0,2456 -0,2401 -0,2364
Енвмо , а. е. -0,0089 0,0300 -0,0392
Дипольный момент, Дб 7,107 5,234 2,584
ными для родственного, имеющего аналогичный фрагмент, соединения - 3-метил-3-[1,7-дикарба-клозо-додекаборан(12)-1-оилперокси]бут-1-ина (IV) [11,14]. Например, рассчитанная квантово-химически длина мостиковой С-С связи в м-карборан-С-карбоновом фрагменте, расположенной между м-карбораном-С- и -С=О группам, для соединения (II) составляет 1.5251 А, а согласно данным рентгено-структурного анализа, полученным для пероксида (IV), длина мостиковой С-С связи в этом соединении составляла 1,518(6) А [14].
Из данных квантово-химических расчетов (табл. 1) следует, что в ряду холестериновых эфиров о-, м- и и-карборан-С-карбоновых кислот (ИП) наблюдается значительное возрастание термодинамической устойчивости у соединения (II) по отношению к соединению (I) - на 0,022951
а. е. или на 14,4 кКал/моль; а у соединения (III) по отношению к соединению (II) - небольшое увеличение всего на 0,004563 а. е. (2,9 кКал/моль).
Наиболее термодинамически устойчивым холестериновым эфиром является и-изомер (III) (рисунок 3), а наименее устойчивым - о-изомер (I) (рисунок 1). Устойчивость холестеринового эфира м-карборан-С-карбоновой кислоты (II) (рисунок 2) значительно (на 14,4 кКал/моль) превосходит устойчивость о-изомера (I) и всего на 2,9 кКал/моль ниже термодинамической устойчивости и-изомера (III).
Электрические дипольные моменты, характеризующие асимметрию распределения положительных и отрицательных зарядов в электрически нейтральных молекулах холестериновых эфиров о-, м- и и-карборан-С-карбоновых кислот (Т-Ш), равномерно убывают от о- (I) к и-изомеру (III) (таблица 1). Из этих данных следует, что соединение (I) наиболее полярно, а (III) - наименее полярно.
Свойства холестериновых эфиров о-, м- и и-карборан-С-карбоновых кислот (Т-ПГ), в частности, их температуры
плавления (т. пл., оС), находятся в корреляционной зависимости от электронной структуры и термодинамичесокой устойчивости этих соединений [15]. Путем простой экстраполяции холестериновый эфир и-карборан-С-карбоновой кислоты (III) должен иметь т. пл., ~174оС.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Проведено квантово-химическое моделирование электронной структуры и строения холестериновых эфиров о-, м- и и-карборан-С-карбоновых кислот -новых перспективных соединений для создания на их основе агентов для бор-нейтронозахватной диагностики и терапии онкологических заболеваний.
2. Установлено, что наиболее термодинамически устойчивыми и наименее полярными являются холестериновые эфиры м- и и-карборан-С-карбоновой кислоты.
3. С учетом доступности и стоимости исходных м- и и-карборанов, необходимых для получения холестериновых эфиров м- и и-карборан-С-карбоновой кислоты, установлено, что наиболее перспективным соединением для создания агентов для бор-нейтронозахватной диагностики и терапии онкологических заболеваний является холестериновый эфир м-карборан-С-карбоновой кислоты.
Данная работа была выиолнена с ис-иользованием вычислительных ресурсов объединенного вычислительного кластера НТК «Институт монокристаллов» и Института сцинтилляционных материалов НАН Украины в составе Украинского национального грида.
SUMMARY
E.A. Dikusar, A.L. Pushkarchuk, VM. Zelenkovski, VI. Potkin,
D.A. Rudakov, S.G. Stepin DEVELOPMENT AND QUANTUM-CHEMICAL MODELING OF THE AGENT
FOR BORON NEUTRON CAPTURE
DIAGNOSTICS AND THERAPY OF CANCER DISEASES - CHOLESTEROL ESTERS OF CARBORANE-C-CARBOXYLIC ACID
Quantum-chemical modeling of the electronic and molecular structure of the esters (10R, 13R)-10,13-dimethyl-17-(6-methyl heptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenantren-3-ol (cholesterol) and o-(1,2) -, m-(1,7) -and w-(1.12)-dicarba-closo-dodecarboran-C-carboxylic acids - new promising compounds for creation on their basis the agents for boron neutron capture therapy and diagnosis of cancer diseases was carried out.
Keywords: carboranes, cholesterol, quantum-chemical modeling, diagnosis and tre at-ment of neoplastic tumors.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hosmane, N.S. Boron and Gadolinium Neutron Capture Therapy for Cancer Treatment / N.S. Hosmane, J.A. Maquire, Y. Zhu.
- World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., 2012. - 300 p.
2. Перспективы использования бинарных технологий в медицине / К.В. Котенко [и др.] // Мед. радиобиол. и радиац. без-опасн. - 2012. - Т. 57, № 3. - С. 66-67.
3. Брегадзе, В.И. Лекарство-снайпер, или химический прицел для нейтрона / В.И. Брегадзе, И.Б. Сиваев // Природа. -2004. - № 4. - С. 3-10.
4. Настоящее положение бор-нейтронозахватной терапии опухолей / Р.А. Спрышкова [и др.] // Вопросы онкологии. - 1995. - Т. 41, № 2. - С.106-107.
5. Biological efficacy of BSH-thermal neutron irradiation estimated with different methods on the model of B-16 melanoma / R.A.Spryshkova [at al.] // Frontiers in Neutron Capture Therapy, Chemistry and Biology. / Eds.B. Larsson, J. Crawford, R. Wein-reich. -Amsterdam: Elsevier Science B.V, 1997. - Vol.2. - Р 563-567.
6. Синтез бис(диалкиламинометил)-о-и -м-карборанов и исследование их в качестве возможных препаратов для бор-нейтронозахватной терапии / Л.И. Захаркин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - Т. 34, № 6. - С. 21-23.
7. Синтез, токсичность и распределение в организме мышей 9-тиоциано-7,8-
дикарба-нидо-ундекарбората - соединения для нейтрон-захватной терапии / В.А. Ядровская [и др.] // Химикофармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 12. - С. 15-18.
8. Синтез эфиров о-карборан-С-карбоновой кислоты и некоторых природных терпеновых спиртов, стеринов, фенолов и оксима камфары / Е.А. Дикусар [и др.] // Химия природных сединений. -2006. - № 5. - С. 434-436.
9. Сложные эфиры м-карборан-С-карбоновой кислоты и некоторых терпе-нолов, растительных фенолов и оксимов природных карбонильных соединений /
Е.А. Дикусар [и др.] // ЖОрХ. - 2008. - Т. 44, вып. 9. - С. 1321-1326.
10. Физер, Л. Стероиды / Л. Физер, М. Физер - М.: Мир, 1964. - 982 с.
11. Grimes, R.N. Carboranes / R.N. Grimes / 2th Ed. - Amsterdam, Boston, Heidelberg, London, New York, Oxford, Paris, San Diego, San Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo: Acad. Press is an imprint of Elsevier Inc., 2011. - 1139 p.
12. General Atomic and Molecular Electronic Structure System / M.W. Shmidt [at al.] // J. Comput. Chem. - 1993. - Vol. 14, No. 7.
- P. 1347-1363.
13. Гринвуд, Н. Химия элементов. В 2-х томах / Н. Гринвуд, А. Эрншо - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. - Т. 1. - 607 с.
14. Молекулярная и кристаллическая структура 3-метил-3-[1,7-дикарба-клозо-додекаборан(12)-1 -оилперокси]бут-1 -ина / А.С. Ляхов [и др.] // Кристаллография. -2001. - Т. 46, № 6. - С. 1054-1056.
15. Каплан, И.Г. Межмолекулярные
взаимодействия: физическая интерпре-
тация, компьютерные расчеты и модельные потенциалы / И.Г. Каплан - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. - 394 с.
Адрес для корреспонденции:
220072, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Сурганова 13,
Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси, тел +375-17-2841600, моб. +375-29-6228644.
E-mail: dikusar@ifoch.bas-net.by.
Дикусар Е. А.
Поступила 14.12.2012 г.
