CC BY
18
Евразийский Союз Ученых (ЕСУ) # 10 (43), 2017 | 75_
УДК 615.014.2/.07
РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦИННАРИЗИНА НА ОСНОВЕ ПОЛИ-Э.Ь-ЛАК-_ТИД-КО-ГЛИКОЛИДА._
Сорокоумова Мария Викторовна
аспирант кафедры неорганической, физической и коллоидной химии, Пятигорский медико-фармацевтический институт
- филиал ФГБОУ ВО ВолГМУМинздрава России,
Россия, 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11 Компанцев Владислав Алексеевич доктор фармацевтических наук, профессор кафедры неорганической, физической и коллоидной химии, Пятигорский медико-фармацевтический институт
- филиал ФГБОУ ВО ВолГМУ Минздрава России,
Россия, 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11 Мирошниченко Кирилл Александрович студент 4 курса,
Пятигорский медико-фармацевтический институт -филиал ФГБОУ ВО ВолГМУ Минздрава России,
Россия, 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11
АННОТАЦИЯ
Данная статья представляет собой результаты, полученные опытным путём, по побору оптимальных условий для получения новой пролонгированной лекарственной формы циннаризина на основе биодегра-дируемого полимера поли-Э^-лактид-ко-гликолида (PLGA). Изучены основные факторы, влияющие на степень включения циннаризина в полимерную матрицу, а именно соотношение циннаризина и PLGA, способ введения активного вещества и полимера, температура полимеризационной среды, вид поверхностно-активного вещества (ПАВ), концентрация ПАВ, скорость гомогеницации. Приведены результаты качественных реакций для определения циннаризина в полученых микрочастицах.
ABSTRACT
The article presents the results obtained experimentally on the selection of optimal conditions for the preparation of a prolonged cinnarizine dosage form based on a biodegradable polymer of poly-D,L-lactide-co-glycolide (PLGA). The main factors influencing the degree of inclusion of cinnarizine in the polymer matrix, such as the cinnarizine and PLGA ratio, the method of administration of the active substance and polymer, the temperature of the polymerization, kind of surface-active substances, the concentration of surface-active substances, the speed of homogenization were studied in detail. Shows the results of the qualitative reactions.
Ключевые слова: микрочастицы циннаризига, поли-Э^-лактид-ко-гликолид (PLGA), биодегради-руемые полимеры, условия полуения, качественное определение циннаризина
Keywords: cinnarizine microparticles, poly-D,L-lactide-co-glycolide (PLGA), production conditions, qualitative determination of cinnarizine.
Введение и новизна. Лекарственный препарат циннаризин широко применяется для терапии це-реброваскулярных заболеваний. Механизм действия лекарственного препарата проявляется в блокировании кальциевых каналов, при применении наблюдается антигистаминный эффект, также, у циннаризина выявлена антидофаминергическая, антисеротонинергическая и антихолинергическая активность. Многочисленные исследования лекарственного препарата подтвердили его эффективность при таких заболеваниях, как атеросклероз сосудов мозга, без грубой очаговой симптоматики и ишемический инсульт, он применяется после геморрагического инсульта и черепно-мозговых травм, при дисциркуляторной энцефалопатии, головокружении, шуме в ушах, мигрени, сенильной деменции, подавленности и раздражительности, быстрой психической утомляемости, снижении и
потери памяти, нарушении мышления и невозможности концентрации внимания, при лечении и профилактике нарушений периферического кровообращения, при трофических и варикозных язвах, во время поддерживающей терапии при симптомах лабиринтных нарушений, включая головокружение, шум в ушах, нистагм, тошноту и рвоту. Курс лечения циннаризином должен быть длительным и непрерывным, нарушения приёма приводят к снижению терапевтического эффекта. Препарат обладает побочными действиями, одним из наиболее известных, является способность усугублять проявления паркинсонизма. Для снижения проявления побочных действий учёные предлагали ректальные формы желатиновых капсул или суппозиториев. Новые пролонгированные формы лекарственного средства на основе циннаризина и полимерных носителей могут нивелировать побочные действия
быть более эффективными, так как не требуют длительного применения [2, с. 402].
Современные фармацевтические технологии позволяют получать новые пролонгированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением активных субстанций на основе полимерных носителей при помощи метода инкапсулирования. Для получения микрочастиц пролонгированного действия может использоваться сополимер молочной и гликолевой кислот (50:50) - поли-Б,Ь-лактид-ко-гликолид (PLGA). Частицы на основе этого полимера обеспечивают эффективную сорбцию и контролируемое высвобождение активных веществ, он является биосовместимым и биодеградируемым [3, с. 125; 6].
В ходе проведённых исследований было выявлено, что для максимальной степени включения циннаризина в полимерную матрицу поли-Б,Ь-лак-тид-ко-гликолида следует учитывать соотношение компонентов, температуру, свойства ПАВ и скорость гомогенизации [5, с. 125-129].
Методика исследований. При проведении исследования использовалась субстанция циннари-зина, PLGA - сополимер молочной и гликолевой кислот (50:50), поливиниловый спирт, ПВС. Остальные реактивы и растворители имели чистоту марки х.ч. Условие проведения измерений при комнатной температуре 20±0,10° С. Эксперименты проводились в трех повторностях, данные усреднялись.
Микрочастицы циннаризина на основе PLGA получали методом соосаждения. Для этого точные навески циннаризина и PLGA растворяли в не большом объёме хлороформа, а затем по каплям вводили водный раствор поверхностно-активных веществ (ПАВ) при постоянном помешивании с помощью гомогенизатора икга-Тшггах Т-18 (1КА,
ФРГ). Полученную эмульсию взбалтывали в течение 10-24 часов до полного удаления хлороформа. Полученные микрочастицы центрифугировали при скорости вращения 6000 об/мин в течение 10 минут, затем полученные микрочастицы промывали водой очищенной и повторно центрифугировали четыре раза. [3, с. 125]
Степень включения циннаризина определяли спектрофотометрически. Для этого определяли содержание свободного циннаризина, а затем содержание циннаризина вкюченного в микрочастицы. Степень включения (СВ) циннаризина в микрочастицы рассчитывали по следующей формуле:
св% =С общ-С своб*100%
С общ
где Собщ - содержание циннаризина в готовом образце микрочастиц; Ссвободн - концентрация свободного (не связанного с микрочастицами) цин-наризина.
Зависимость соотношения лекарственного вещества и полимера влияет на степень включения лекарственного вещества в полимерную матрицу. Известно, что при увеличении количества полимера размер частиц увеличивается, а вязкость раствора повышается, соответственно агрегативная устойчивость коллоидной системы снижается, уменьшается и степень включения лекарственного вещества в полимерную матрицу [3, с. 125; 9, с. 694701].
Серия опытов по подбору оптимального соотношения циннаризин : PLGA и изучение влияния этого соотношения на степень включения циннари-зина в матрицу полимера показала, что максимальная степень включения циннаризина наблюдается при соотношении циннаризин : PLGA - 1 : 3.
Таблица 1.Влияние соотношения циннаризина и PLGA на степень включения циннаризина в полимерную матрицу.
Соотношение циннаризин : PLGA Степень включения циннаризина, %
1:0,5 46,8
47,1
46,3
1:1 50,8
51,1
51,3
1:1,5 56,9
57,1
56,5
1:2 59,7
59,4
59,1
1:2,5 61,8
62,2
61,5
1:3 72,5
72,1
71,9
1:4 56,4
55,9
56,1
Очерёдность введения компонентов оказывает большое влияние на количество лекарственного вещества, которое может быть включено в полимерную матрицу новой лекарственной формы. Нами были использованы два способа введения
циннаризина и PLGA в получаемый раствор. Первым является совместное растворение циннаризина и PLGA в хлорофроме с последующим введением в раствор ПАВ. Вторым - раздельное растворение циннаризина и PLGA в хлороформе и последовательное введение их в раствор ПАВ [7].
Способ Степень включения циннаризин,% п=6
Совместное растворение 74,9
75,1
75,3
Раздельное растворение 1,6
1,4
1,9
Таблица 2. Влияние очерёдности введения циннаризина и PLGA в расвор ПАВ.
Из данных, которые были получены в результате эксперимента можно сделать вывод, что при совместном растворении циннаризина и PLGA в хлороформе с последующим введением в раствор ПАВ степень включения циннаризина в полимерную матрицу значительно выше.
Известно, что РЬвА проявляет высокую чувствительность к изменениям температуры, показатель растворимости не должен превышать оптимум, так как его колебания оказывают влияние на степень растворимости полимера. опытные данные показали, что оптимальная температура среды полимеризации составляет 20 °С. [3, с. 125; 7]
Таблица 3. Зависимость степени включения от температуры среды полимеризации.
Температура, °С Степень включения циннаризина в полимерную матрицу, %
0 17,2
10 39,8
20 82,1
30 60,3
40 48,9
Для уменьшения степени агрегации микрочастиц в получаемом растворе используют ПАВ, наиболее часто применяемыми являются поливиниловый спирт (ПВС) и Твин-80. Эксперименталь-
ные данные показали, что степень включения цин-наризина в микрокапсулы на ПВС на 3% больше, чем на Твин-80. Следовательно, в дальнейшей работе в качестве ПАВ будет использоваться ПВС [3, с. 125].
Таблица 4. Зависимость степени включения циннаризина от вида ПАВ.
ПАВ Степень включения циннаризина, %
ПВС 87,15
85,93
86,75
Твин-80 80,14
80,36
80,52
Концентрация ПАВ влияет на образование гидрофильной оболочки на поверхности микрочастиц. При увеличении концентрации увеличивается её плотность, это приводит к снижению степени включения лекарственного вещества в матрицу полимера. При значительном увеличении концентрации ПАВ микрочастицы деформируются приобре-
тая при этом ассиметричную форму, включение лекарственного вещества в такую матрицу не возможно [1, с. 31-34; 3, с. 125].
Нами были получены микрочастицы циннари-зина с использованием ПВС 1, 2, 3, 4, 5, 6 %-ного растворов. Наибольшая степень включения цин-наизина в полимерную матрицу достигалась при 3% концентрации ПВС.
Таблица 5. Зависимость степени включения циннаризина от концентрации ПВС.
Концентрация ПВС,% Степень всключения циннаризина,%
1 -
47,93
2 48,12
47,51
85,88
3 86,21
86,62
38,53
4 37,84
38,21
16,94
5 16,57
16,23
6 -
При получении микрочастиц на основе биоде-градируемых полимеров следует учитывать и скорость гомогенизации. При низкой скорости гомогенизации органический растворитель испаряется медленно, а время образования активной поверхности полимера увеличивается. Это приводит к значительному увеличению размера микрочастиц и
уменьшает степень включения лекарственного вещества. При увеличении интенсивности гомогенизации происходит активное вспенивание раствора. При получении микрочастиц циннаризина на основе PLGA интервал скоростей гомогенизатора иИга-Тигах Т-18 был от 3600 до 24000 об/мин [1, с. 31-34; 3, с. 125].
Таблица 6. Зависимость степени включения циннаризина от скорости гомогенизации.
Скорость, об/мин Степень включения циннаризина, %
3600 34,1
7200 52,9
11200 78,8
15600 79,7
20000 86,4
24000 78,9
Расчет степени включения циннаризина в полимерную матрицу позволил сделать вывод о том, что её максимальные значения были достигнуты при скорости гомогенизации раной 20000 об/мин.
Для проведения качественного анализа полученных микрочастиц циннаризина необходимо было извлечь циннаризин из полимерной матрицы. Для этого к полученной субстанции содержащей микрочастицы добавляли 10 мл хлороформа, встряхивали в колбе с троекратно по 5-10 минут, через 30 минут фильтровали, фильтрат исследовали.
К 0,5 мл препарата прибавляли 0,01 г лимонной кислоты, 0,5 мл уксусного ангидрида, нагревали на водяной бане, наблюдали пурпурное окрашивание. С реактивом Драгендорфа по Шталю наблюдали оранжевое окрашивание. С реактивом Марки, с 10% раствором хлорного железа окрашивания не наблюдали. Раствор циннаризина в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты после прибавления 0,1 мл хромовой кислоты образовал желто-оранжевый осадок. [8, с. 12, 4, с.17]
Выводы. Для получения пролонгированной лекарственной формы циннаризина на основе поли-Б,Ь-лактид-ко-гликлида должен быть использован способ совместного растворения циннари-зина и PLGA в хлороформе с последующим введением в раствор ПАВ. Оптимальными условиями
получения являются: соотношение циннаизин : РЬвА - 1 : 3, в качестве ПАВ необходимо использовать ПВС в концентрации 3%, скорость гомогенизации должна составлять 20000 об/мин, а температура - 20 °С. Именно при этих условиях происходит максимальное включение циннаризина в полимерную матрицу микрочастиц.
Литература.
1. Бадур Х. Наносомальная форма рифампи-цина: заряд полимерной матрицы, высвобождение, биораспределение // Фармация. 2011. №1. С. 31-34
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд. перераб., испр. и доп. М.: Новая волна, 2010. С. 402.
3. Медвецкий А.И. Разработка состава и анализ микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-Б,Ь-лактид-ко-гликолида : дис. ... канд. фарм. наук. Пятигорск, 2013. 125 с.
4. НД 42-11672-06. Циннаризин. Субстанция-порошок. Для приготовления нестерильных лекарственных форм. «Флеминг Лабораториз Лимитед», Индия. Москва, 2006. 17 с.
5. Сорокоумова М.В. Исследование зависимости степени включения циннаризина в полимерную матрицу поли-Б,Ь-лактид-ко-гликолида от свойств ПАВ и скорости гомогенизации / М.В. Со-рокоумова, К.А. Мирошниченко, А.Ю. Платонова //
Беликовские чтения: материалы V Всерос. науч.-практ. конф.- Пятигорск, 2016. С. 125-129.
6. Тимченко Т.В., Щербакова Л.И., Компан-цев В.А. Поли-Б,Ь-лактид-ко-гликолид: методы получения, свойства и использование для разработки лекарственных препаратов со средствами микро- и нанодоставки // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 4.; URL: http://www.science-
education.ru/ru/article/view?id=20840 (дата обращения: 24.10.2017)
7. Тимченко Т.В., Щербакова Л.И., Компан-цев В.А., Маркова О.М. Изучение основных факто-
ров, влияющих на степень включения пентокси-филлина в полимерную матрицу поли-Б,Ь-лактид-ко-гликолида с целью разработки пролонгированной лекарственной // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 4.;URL: https://science-
education.ru/ru/article/view?id=24996 (дата обращения: 24.10.2017)
8. ФСП 42-1636-06. Циннаризин таблетки 25 мг. ОАО «Дальхимфарм». Хабаровск, 2006. 12 с.
9. Benita S. Microcapsules: new applications and characterization // Labo Pharma Prob. Tech. 1984. Vol. 32, № 6. Р. 694-701.
