CC BY
33Irina N. Zakharova, et al. / Pediatrics. Consilium Medicum. 2019; 4: 45-50.
https://doi.Org/10.26442/26586630.2019.4.190746
Обзор
Рациональная антибактериальная терапия инфекции мочевых путей у детей: новый взгляд с учетом данных об антибиотикорезистентности
И.Н. Захарова*, А.Н. Касьянова
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»
Минздрава России, Москва, Россия
*zakharova-rmapo@yandex.ru
Аннотация
На сегодняшний день рациональная терапия инфекций мочевых путей (ИМП) является актуальной задачей, поскольку возрастающая антибиоти-корезистентность приводит к значительному снижению ее эффективности ранее применяемыми препаратами. В обзоре представлены современные сведения об этиологической структуре ИМП в детской популяции, продемонстрированы результаты крупных исследований, данные об устойчивости уропатогенных штаммов микроорганизмов к современным антибиотикам. Также показаны рекомендации по использованию антибактериальных препаратов при ИМП у детей, включая эффективные схемы применения антибиотиков.
Ключевые слова: инфекция мочевых путей, антибиотики, антибиотикорезистентность, дети, терапия, профилактика, уропатогены.
Для цитирования: Захарова И.Н., Касьянова А.Н. Рациональная антибактериальная терапия инфекции мочевых путей у детей: новый взгляд
с учетом данных об антибиотикорезистентности. Педиатрия. Consilium Medicum. 2019; 4: 45-50. DOI: 10.26442/26586630.2019.4.190746
Review
Rational antibacterial therapy of urinary tract infections in children: a new opinion based on antibiotic resistance data
Irina N. Zakharova*, Anna N. Kasjanova
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia *zakharova-rmapo@yandex.ru
Abstract
Today, rational treatment of urinary tract infections (UTI) is an urgent task, since increasing antibiotic resistance leads to a significant decrease in its effectiveness with previously used drugs. The review provides current information on the etiological structure of UTI in children, demonstrating the results of large studies, as well as the existing data on the resistance of uropathogenic microorganism strains to modern antibiotics. Recommendations for the use of antibacterial drugs for UTI in children are also shown, including effective antibiotic regimens.
Key words: urinary tract infection, antibiotics, antibiotic resistance, children, therapy, prevention, uropathogens.
For citation: Zakharova I.N., Kasjanova A.N. Rational antibacterial therapy of urinary tract infections in children: a new opinion based on antibiotic resistance data. Pediatrics. Consilium Medicum. 2019; 4: 45-50. DOI: 10.26442/26586630.2019.4.190746
Инфекции мочевых путей (ИМП) являются одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций у детей и причин госпитализации [1]. Восприимчивость к ИМП у маленьких детей объясняется несколькими причинами, например аномалиями развития мочевых путей, среди которых наиболее часто встречается пузырно-мочеточнико-вый рефлюкс (ПМР), а также незрелой иммунной системой, обменными нарушениями и другими факторами [2]. Своевременная диагностика и лечение имеют решающее значение для благоприятного исхода заболевания и предотвращения отдаленных последствий, связанных с поражением почек, таких как артериальная гипертония, хроническая болезнь почек и в конечном итоге необходимости трансплантации почки.
Известно, что до 10-15% всех назначений антибактериальных препаратов (АБП) приходится на ИМП [3]. В большинстве случаев антимикробную терапию при ИМП назначают эмпирически [4]. Тем не менее педиатрическое и нефроурологическое сообщества в настоящее время обеспокоены данными о растущей устойчивости уропатогенных штаммов микроорганизмов к давно используемым АБП из-за необоснованного, нерационального и широкого их применения.
Одним из дискутабельных вопросов современной терапии ИМП является целесообразность проведения антибиотикопрофилактики [5, 6]. Необходимость ее применения ранее связывалась со снижением частоты обострений ИМП у детей с ПМР [5], что привело к тому, что антибиотикопрофилактика стала неотъемлемой частью лечения детей с ПМР независимо от степени рефлюкса [5, 7]. Но со временем показания к проведению антибиотикопрофилактики стали расширяться и уже стали распространяться на ИМП без ПМР [8]. Однако в последние годы с учетом возрастающей антибиотикорезистентности, необходимость проведения антибиотикопрофилактики стала подвергаться сомнению ввиду недостаточности контролируемых исследований, хотя и стало обычной практикой многих нефрологов и урологов назначать профилактику АБП многим детям даже при первом эпизоде ИМП, и часто в течение нескольких лет [5, 6]. Такое широкое и не всегда обоснованное назначение АБП, как известно, приводит к росту резистентности микроорганизмов. Согласно данным отчета Европейской комиссии по антибиотикорезистентности к 2050 г. уровень смертности от нее значительно превзойдет летальность от онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний [9].
ella, Proteus mirabilis (чаще встречается у мальчиков и ассоциируется с наличием струвитов, камней, состоящих из солей магния и фосфора), Enterobacter и Pseudomonas, особенно в первые годы жизни они встречаются чаще, и существует более высокий риск развития уросепсиса по сравнению со взрослыми [20].
Однако для рационального выбора антибактериальной терапии знаний о преобладающем возбудителе и эмпирической терапии ИМП недостаточно. Обязательной составляющей выбора АБП являются учет резистентности уропатогенных штаммов, а также возможность ее изменчивости в достаточно короткие сроки. В последние годы во многих странах, включая и Россию, отмечается увеличение устойчивости уропатоген-ных штаммов к различным АБП, что значительно снижает эффективность проводимого лечения [6, 12, 21]. Принято, что увеличение резистентности микроорганизма к определенному АБП более 10-20% является основанием для ограничения его использования в качестве эмпирической терапии [22].
В отечественном проспективном исследовании ДАРМИС (2001-2011 гг.), в котором изучалась динамика резистентности микроорганизмов к АБП [21], проанализированы более 900 внебольничных штаммов из 26 лечебно-профилактических учреждений 18 городов России от пациентов с острыми (и обострениями хронических) ИМП. В группу исследования вошли как взрослые, так дети и подростки до 18 лет. В результате авторы получили данные о том, что ведущим уропатогенами острых ИМП в детской и взрослой популяциях являются представители семейства Entero-bacteriaceae, при этом наиболее распространенными считаются ИМП, вызванные E. coli (рис. 1).
При изучении чувствительности штаммов E. coli к АБП установлено, что у взрослых пациентов имелась высокая частота выделения штаммов, резистентных к ампициллину (46,6%), пиперациллину (42,2%), защищенным пенициллинам, включая ампициллин/су-льбактам (40,1%) и амоксициллин/клавуланат (41,7%). Помимо этого получены высокие значения рези-стенстности штаммов кишечной палочки во взрослой популяции к фторхинолонам, включая ципрофлокса-цин (20,1%) и левофлоксацин (19,5%).
В детской популяции показатели резистентности к АБП были существенно ниже, чем у взрослых. Так, наиболее часто устойчивость штаммов E. coli отмечалась к ампициллину (38,4%), пиперациллину (34,0%) и защищенным пенициллинам - 30,9 и 32,1% к ампицил-лину/сульбактаму и амоксициллину/клавуланату соответственно. В то же время резистентность к фторхино-лонам у детей составила 5,0% для ципрофлоксацина и 3,9% - для левофлоксацина, что, вероятно, связано с наличием противопоказаний к использованию данной группы АБП в детской популяции [21].
Штаммы E. coli, устойчивые к фторхинолонам, встречаются в небольших количествах в скандинавских странах (8% в Швеции, 9% в Норвегии), в то время как они преобладают в Италии (40,5%), Словакии (41,9%) и на Кипре (47,4%) [23]. Широкое использование фтор-хинолонов может привести к еще большему увеличению бактериальной устойчивости [24, 25]. Следовательно, фторхинолоны не должны использоваться в качестве препаратов 1-й линии, за исключением ИМП, вызванных Pseudomonas [26, 27].
Распространенность изолятов, устойчивых к амино-гликозидам, варьирует от 3,7% (Швеция) до 23,9% (Кипр). Напротив, только 0,04% из 59 326 изолятов E. coli оказались устойчивыми к карбапенемам [23]. В отечественном исследовании ДАРМИС, результаты которого продемонстрированы ранее, наибольшей активностью в отношении уропатогенных штаммов E. coli как в детской, так и во взрослой популяции также обладали парентеральные формы карбапенемов [21]. Тем не менее недавний опрос национальных экспертов из 39 стран Европы показал, что производящие
Рис. 1. Структура возбудителей внебольничных ИМП в России, выделенных: а - у взрослых (п=518); б - детей (п=233) [21]. Fig. 1. The structure of causative agents of community-acquired urinary tract infections (UTI) in Russia, isolated: a - in adults (п=518); b- children (n=233) [21].
а Enterobactenaceae - 80,5
Staphylococcus spp. -
Staphylococcus spp. -
2,6-— E. faecalis - 1,3 — P. aeruginosa - 1,3 —
Другие-"
возбудители - 0,9
Enterobacteriaceae - 94,0
___pneumoniae - 8,9
•P. mirabilis - 3,5 _ -Enterobacter spp. -—Другие - 2,5
K. pneumoniae - 10,7 P. mirabilis - 6,9 Morganella morganii - 2,6 Другие - 5,6
Рис. 2. Рекомендации EAU по лечению фебрильных ИМП
у детей [45].
Fig. 2 EAU recommendations for the treatment of febrile UTI
in children [45].
Тяжелая ИМП Нетяжелая ИМП
Парентеральная терапия Пероральная терапия
до нормализации (парентеральное
температуры тела (24-36 ч) введение 1 дозы
• адекватная гидратация антибиотика лишь
• цефалоспорины III в случае сомнительного
поколения (цефиксим, комплаенса)
цефтриаксон) • цефалоспорины III
• амоксициллин/клавуланат поколения (цефиксим,
(если присутствует цефтриаксон)
кокковая флора) • гентамицин
T т
Пероральная терапия Пероральная терапия
до конца 10-14-дневного до конца 5-7-дневного
курса курса
Антибиотики резерва
• амоксициллин
• другие цефалоспорины
• триметоприм (в случае низкой резистентности
уропатогенов на данной территории)
Очевидно, что для успешного выбора антимикробного препарата прежде всего необходимо знание структуры уропатогенов. По-прежнему ведущей этиологической причиной развития ИМП является Escherichia coli [6, 10-13], которая на сегодняшний день становится резистентной все к большему числу АБП [14-16]. Доля устойчивых штаммов в последние годы неуклонно растет даже у пациентов без факторов риска [17], а увеличивающееся число мультирезистент-ных бактерий, включая кишечную палочку, продуцирующую ß-лактамазу расширенного спектра, значительно затрудняет лечение ИМП [18, 19].
Однако кишечная палочка - не единственный бактериальный патоген при ИМП. По данным некоторых авторов, до 20% уропатогенов, выделенных из мочи мальчиков до 4 лет и 15% у девочек в том же возрасте, были энтерококками [6, 12, 20]. Другими распространенными бактериальными агентами ИМП являются Klebsi-
—E. coli - 63,5
б
E. coli - 68,2
карбапенемазу представители семейства Enterobacte-riaceae продолжают распространяться в Европе [28].
В Северной Америке возросла частота резистентности к некоторым противомикробным препаратам среди женского населения, в частности к тримето-прим-сульфаметоксазолу, фторхинолонам и ß-лакта-мам; например, распространенность множественной лекарственной устойчивости E. coli среди амбулаторных изолятов в США увеличилась с 9% в 2001 г. до 17% в 2010 г. [29].
Наиболее часто используемый профилактический антибиотик, триметоприм, имеет хорошую биодоступность и достигает высоких концентраций в моче. В настоящее время основной проблемой для использования триметоприма, отдельно или в сочетании с сульфаметоксазолом, является рост устойчивых к нему штаммов [5]. Распространенность устойчивости кишечной палочки к триметоприму в настоящее время настолько высока (в пределах от 15 до 85% изолятов кишечной палочки) [30-33], что этот препарат в большинстве стран больше не подходит для эмпирического лечения ИМП у детей [2].
Нитрофурантоин полностью всасывается в проксимальном отделе кишечника и оказывает слабое влияние на комменсальную флору толстой кишки. Устойчивость к антибиотикам нитрофуранового ряда низка [24]. Однако невозможность достижения высоких концентраций в почечной ткани и моче ограничивает его использование у младенцев и детей младшего возраста с ИМП, при которых возможно поражение почек [24, 27].
Другие антимикробные препараты, такие как ампициллин или амоксициллин, не могут использоваться для эмпирического лечения ИМП в детском возрасте, поскольку резистентность к этим агентам обнаружена у 46% изолятов кишечной палочки у детей с ИМП [5]. Скорее ампициллин или амоксицил-лин следует использовать только при подтвержденной энтерококковой этиологии ИМП [27].
Широкое использование фосфомицина привело к значительному росту устойчивости уропатогенов к нему. В исследованиях демонстрируется, что с увеличением применения фосмомицина более чем на 55% за несколько лет уровень резистентности E. coli вырос с 2,2 до 21,7% [15]. При этом в большинстве случаев фос-фомицин назначается неоправданно, особенно при пиелонефрите, поскольку доказано, что назначения препарата необходимо избегать в случае невозможности исключения пиелонефрита, так как фосфомицин не способен накапливаться в паренхиме почек [34, 35].
Повышение устойчивости к цефалоспоринам I поколения также продемонстрировано. Сообщалось, что у пациентов, получавших профилактические антибиотики, была высокая степень устойчивости к цефалос-поринам III поколения, несмотря на то, что больные не применяли их для профилактики. Возможно, профилактические антибиотики любого типа изменяют бактериальную флору пациента, что приводит к увеличению численности бактерий, обладающих устойчивостью ко многим антибиотикам [36].
Среди факторов, приводящих к росту резистентности микроорганизмов, выделяют также некорректную продолжительность курса терапии. Так, показано, что каждый 4-й пациент самостоятельно прерывает курс антибактериальной терапии при улучшении самочувствия [37, 38], однако это не приводит к полному выздоровлению, а лишь способствует росту резистентности микроорганизмов к применяемому АБП [38].
Что касается выбора адекватной длительности курса терапии и способа введения АБП при ИМП, то на сегодняшний день показано отсутствие значительной разницы между ступенчатой терапией ИМП (парентеральное введение антибиотика - 3 сут - с последующим переходом на пероральную терапию - 10 дней - и перо-ральной антибактериальной терапией - 10-14 дней). Так, в Кокрановском обзоре 2007 г., включающем
ОПТИМАЛЬНЫЙ ВЫБОР
ни.
1. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: Евразийские клинические рекомендации / под ред. С. В. Яковлева, С. В. Сидоренко, В. В. Рафальского, Т. В. Спичак. М.: Издательство П ре 100 Принт, 201 б. 144 с.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Панцеф*. Регистрационный номер: ЛСР-001308/09. Международное непатентованное наименование: цефиксим. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Показания для применения: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к цефиксиму микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, синусит); средний отит; инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, трахеобронхит); инфекции мочевых путей (цистит, цистоуретрит, неосложненный пиелонефрит, уретрит); острая неосложненная гонорея (мочеиспускательного канала и шейки матки). Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему использованию антибактериальных препаратов. Противопоказания: повышенная чувствительность к цефиксиму, какому-либо компоненту препарата, цефалоспоринам, пенициллинам и другим бета-лактамным антибактериальным препаратам. Детский возраст до 12 лет. Способ применения и дозы: внутрь. Для взрослых и детей старше 12 лет массой тела более 50 кг рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг (1 раз/сут. Однократно или по 200 мг два раза в сутки). При острой неосложненной гонорее - 400 мг однократно. Средняя продолжительность лечения - 7—10 дней. При инфекциях, вызванных Streptococcus pyogenes, курс лечения должен составлять не менее 10 дней. При нарушении функции почек дозу устанавливают в зависимости от показателя клиренса креатинина в сыворотке крови: при клиренсе креатинина 21-60 мл/мин или у пациентов, находящихся на гемодиализе,суточную дозу следует уменьшить на 25 %; при клиренсе креатинина 20 мл/мин и менее или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, суточную дозу следует уменьшить в 2 раза. Условия хранения. При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Не применять по истечении срока годности. Условия отпуска. Отпускают по рецепту.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Панцеф". Регистрационный номер: ЛСР-009444/09. Международное непатентованное наименование: цефиксим. Лекарственная форма: гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Показания для применения: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к цефиксиму микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, синусит); средний отит; инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, трахеобронхит); инфекции мочевых путей (цистит, цистоуретрит, неосложненный пиелонефрит, уретрит); острая неосложненная гонорея (мочеиспускательного канала и шейки матки). Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему использованию антибактериальных препаратов. Противопоказания: повышенная чувствительность к цефиксиму, какому-либо компоненту препарата, цефалоспоринам; тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на другие бета-лактамные антибиотики и пенициллины в анамнезе (см. раздел «Особые указания»), наследственная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит сахаразы-изомальтазы. Детский возраст до б мес Способ применения и дозы. Внутрь. Для взрослых и детей старше 12 лет массой тела более 50 кг рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг 1 раз/сутки или по 200 мг 2 раза в сутки. При острой неосложненной гонорее - 400 мг однократно. Детям в возрасте отб мес до 12 лет массой тела менее 50 кг препарат назначают в виде суспензии в дозе 8 мг/кг массы тела 1 раз/сут или по 4 мг/кг каждые 12 ч. Средняя продолжительность лечения - 7-10 дней. При инфекциях, вызванных Streptococcus pyogenes, курс лечения должен составлять не менее 10 дней. Из-за разности в биодоступности суспензию не рекомендуется заменять таблетками. При нарушении функции почек дозу устанавливают в зависимости от показателя клиренса креатинина в сыворотке крови: при клиренсе креатинина 21-60 мл/мин или у пациентов, находящихся на гемодиализе, суточную дозу следует уменьшить на 25 %; при клиренсе креатинина 20 мл/мин и менее или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, суточную дозу следует уменьшить в 2 раза, (с подробной информацией по приготовлению суспензии можно ознакомиться в полной версии инструкции по медицинскому применению). Условия хранения. Гранулы для приготовления суспензии хранить при температуре не выше 25 "С. Приготовленную суспензию хранить не более 14 дней при температуре не выше 25 "С или в холодильнике. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности 3 года. Не применять по истечении срока годности. Условия отпуска. Отпускают по рецепту.
Информация для специалистов здравоохранения.
ООО «АЛКАЛОИД-РУС» 119048, г. Москва, '/
ул. Усачева, д. 33, стр. 2, тел./факс: (495) 502-92-97. АЛКАЛОИД
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ
АБП, используемые в терапии ИМП у детей старше 2 мес (при подтверждении чувствительности возбудителя) [27, 45, 46] Antibacterial drugs used in the treatment of UTI in children older than 2 months (with confirmation of the pathogen sensitivity) [27, 45, 46]
Парентеральная терапия (суточные дозы), мг/кг Пероральная терапия (суточные дозы), мг/кг
Цефтриаксон 50-75 внутривенно или внутримышечно (в 1 введение) Цефиксим 8 (в 1 прием)
Цефотаксим 150 внутривенно (в 3-4 введения) Амоксициллин 50 (в 4 приема)
Ампициллин* 200 внутривенно(в 4 введения) Амоксициллин + клавулановая кислота 40 (в 3 приема; форма 7:1)
Гентамицин*** 5-7,5 внутривенно или внутримышечно (в 1 введение) Ко-тримоксазол** 8 (в 2 приема)
Тобрамицин*** 5-7,5 внутривенно или внутримышечно (в 4 введения) Цефалексин**** 50 (в 4 приема)
*В России при подтвержденной энтерококковой этиологии заболевания; **в России нецелесообразно ввиду резистентности флоры к ко-тримоксазолу; ***не применять в амбулаторной практике без уточнения азотовыделительной функции почек; ""нецелесообразно ввиду недостаточного влияния на грамотрицательную флору. *In Russia with confirmed enterococcal etiology of the disease; **in Russia it is impractical due to the resistance of the flora to co-trimoxazole; ***not to be used in outpatient practice without specifying the nitrogen excretory function of the kidneys; ****is not practical due to insufficient influence on the gram-negative flora.
Рис. 3. Чувствительность основных возбудителей ИМП к АБП [54]. Fig. 3. The sensitivity of the main pathogens of UTI to antibacterial drugs [54].
МПК,0, мг/л Чувствительность, % Резистентность, % МПК,0, мг/л Чувствительность, % Резистентность, %
E. coli (n=538) Klebsiella oxytoca (n=45)
Амоксициллин/клавуланат >128 71,9 28,1 Амоксициллин/клавуланат >128 82,2 17,8
Цефуроксим 16 88,3 11,7 Цефуроксим >64 84,4 15,6
Цефиксим 1 90,9 9,1 Цефиксим <0,25 100,0 -
Ципрофлоксацин >16 76,4 23,4 Ципрофлоксацин <0,25 95,6 4,4
Норфлоксацин >32 71,7 24,7 Норфлоксацин <0,25 93,3 4,4
Фосфомицин 4 98,7 1,3 Фосфомицин >128 68,9 31,1
Нитрофурантоин 32 99,6 0,4 Нитрофурантоин 64
K. pneumoniae (n=196) P. mirabilis (n=234)
Амоксициллин/клавуланат >128 82,1 17,9 Амоксициллин/клавуланат 64 85,0 15,0
Цефуроксим 8 90,8 9,2 Цефуроксим 2 97,4 2,6
Цефиксим <0,25 94,4 5,6 Цефиксим <0,25 97,9 2,1
Ципрофлоксацин 0,5 91,8 6,6 Ципрофлоксацин 4 72,6 15,8
Норфлоксацин 2 83,7 12,2 Норфлоксацин 8 69,7 27,4
Фосфомицин >128 66,8 33,2 Фосфомицин >128 73,9 26,1
Нитрофурантоин >128 - - Нитрофурантоин >128 --
Примечание. МПК90 - минимальная подавляющая концентрация антибиотика для 90% исследованных штаммов.
23 рандомизированных контролируемых исследования с участием 3295 детей с острым пиелонефритом, не обнаружено существенной разницы в продолжительности лихорадки и поражении почек по данным DMSA-сцинтиграфии через 6 мес при использовании этих 2 подходов антибактериальной терапии [39].
Более свежий обзор систематической базы данных Кокрановской системы, включающий 27 рандомизированных и квазирандомизированных контролируемых исследований с участием 4452 детей с острым пиелонефритом, показал, что короткий курс внутривенного введения антибиотика (от 2 до 4 дней) с последующей пероральной антибиотикотерапией столь же эффективен, как и более длительный курс (от 7 до 14 дней) внутривенного введения антибиотикотерапии [40].
В целом адекватная длительность антибактериальной терапии фебрильных ИМП должна составлять от 7 до 14 дней [40-44].
Европейской ассоциацией урологов (European Association of Urology - EAU) предложены следующие рекомендации по тактике антибактериальной терапии фебрильных ИМП у детей (2015 г.); рис. 2 [45].
Исходя из представленных данных крупных исследований по распространенности устойчивости уропа-тогенов к множеству АБП на сегодняшний день принято, что эмпирическая терапия неосложненных ИМП у детей должна проводиться препаратами, представленными в таблице [27, 46-50].
На сегодняшний день препаратом выбора для лечения ИМП у детей, согласно данным западных и россий-
ских рекомендаций, является цефиксим, относящийся к группе цефалоспоринов III поколения [13, 45, 46, 51-54].
В исследовании M. Kresken и соавт. (2015 г.) продемонстрирована наилучшая эффективность цефиксима в отношении основных возбудителей ИМП по сравнению с другими АБП (рис. 3) [54].
По данным анализа цефиксим продемонстрировал высокую эффективность в отношении E. coli (чувствительность 90,9%), K pneumoniae (94,4%), P. mirabilis (97,4%) и K. oxytoca (100%), что превосходило другие АБП, включая препараты из группы защищенных пени-циллинов, цефалоспоринов II поколения, фосфоми-цин и др. [54].
Эффективность перорального использования препарата подтверждается данными исследований, которые представлены ранее, а также данными проспективного многоцентрового рандомизированного исследования N. Bocquet и соавт. (2012 г.), проведенного в группе, состоящей из 171 ребенка в возрасте 1-36 мес с первым эпизодом острого пиелонефрита, который подтвержден на DMSA-сцинтиграфии, с уровнем прокальцитонина более 0,5 нг/мл, без уропатий (по данным ультразвукового исследования): 1-я группа детей (n=85) получала цефиксим внутрь (10 дней); 2-я (n=86) - цефтриаксон внутривенно (4 дня), затем цефиксим внутрь (6 дней). Оценивалось время купирования лихорадки, снижения прокальцитонина, а также частота развития сморщивания почки по данным DMSA-сцинтиграфии спустя 6-8 мес после терапии. Авторы показали отсутствие раз-
Irina N. Zakharova, et al. / Pediatrics. Consilium Medicum. 2019; 4: 45-50.
ницы между 2 подходами к антибактериальной терапии, тем самым подтвердили целесообразность тактики применения пероральной терапии первого эпизода острого пиелонефрита у детей [55]. Помимо этого на примере инфекции дыхательных путей показано, что однократный прием цефиксима обеспечивает лучший комплаенс по сравнению, например, с 2-3-кратным приемом амок-сициллина/клавуланата [56], что также повышает эффективность терапии.
Заключение
Несмотря на продолжающийся рост устойчивости микробов к используемым в амбулаторной практике антибиотикам, на сегодняшний день препаратом первого выбора в лечении ИМП у детей является цефиксим, поскольку основные возбудители ИМП обладают к нему высокой чувствительностью, препарат демонстрирует хорошие показатели безопасности, в том числе по сравнению с амоксициллином/клавуланатом, удобен в приеме, так как может приниматься 1 или 2 раза в день. Длительность курса терапии ИМП у детей должна составлять не менее 7-10 дней. В настоящее время на российском рынке цефалоспоринов можно выделить препарат Панцеф®, который производится по высоким европейским стандартам качества, что подтверждено соответствующими сертификатами GMP. Панцеф® представлен широкой линейкой перораль-ных форм выпуска и предоставляет большой выбор как для больших, так и для маленьких пациентов. Наличие стандартных форм выпуска (таблетки Панцеф® 400 мг №6 и №7, гранулы для приготовления суспензии Панцеф® 32 г/60 мл, а также уникальных форм выпуска - таблетки Панцеф® 400 мг №10 и гранулы для приготовления суспензии Панцеф® 53 г/100 мл) позволяет оптимально подобрать упаковку для лечения детей разных возрастных групп.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Kocak M, Buyukkaragoz B, CelebiTayfur A et al. Causative pathogens and antibiotic resistance in children hospitalized for urinary tract infection. PediatrInt 2016; 58: 467-71.
2. Swerkersson S, Jodal U, Ahren C, Hansson S. Urinary tract infection in small outpatient children: the influence of age and gender onresistance to oral antimicrobials. Eur J Pediatr 2014; 173: 1075-81.
3. Garau J, Nicolau DP, Wullt B, Bassetti M. Antibiotic stewardship challenges in the management of community-acquired infections for prevention of escalating antibiotic resistance. J Glob Antimicrob Resist 2014; 2 (4): 245-53. DOI: 10.1016/j.jgar.2014.08.002
4. Linhares I, Raposo T, Rodrigues A, Almeida A. Frequency and antimicrobial resistance patterns of bacteria implicated in community urinary tract infections: a 10-year surveillance study (2000-2009). BMC Infect Dis 2013; 13: 19.
5. Brandstrom P, Hansson S. Long-term, low-dose prophylaxis against urinary tract infections in young children. Pediatr Nephrol 2015; 30: 425-32.
6. Чугунова ОЛ., Шумихина М.В. Инфекция мочевой системы у детей: актуальные вопросы. Эффективная фармакотерапия. 2015; 22: 10-21. [Chugunova O.L., Shumikhina M.V. Infektsiia mochevoi sistemy u detei: aktual'nye voprosy. Effektivnaia farmakoterapiia. 2015; 22: 10-21 (in Russian).]
7. Петросян Э.К., Османов И.М., Гаврилова В.А., Резников А.Ю. Противорецидив-ная терапия инфекции мочевых путей у детей: проблемы и пути решения. Доктор.Ру. 2010; 1 (52): 31-4.
[Petrosian E.K., Osmanov I.M., Gavrilova V.A., Reznikov A.Iu. Protivoretsidivnaia te-rapiia infektsii mochevykh putei u detei: problemy i puti resheniia. Doktor.Ru. 2010; 1 (52): 31-4 (in Russian).]
8. Delbet JD, Lorrot M, Ulinski T. An update on new antibiotic prophylaxis and treatment for urinary tract infections in children. Expert Opin Pharmacother 2017; 18 (15): 1619-25. DOI: 10.1080/14656566.2017.1383383
9. European Comission Report, Antimicrobial Resistance 2016, http://ec.europa.eu/dgs/health_food-safety/amr/index_en.htm,last accessed May/2017
10. Захарова И.Н., Османов И.М., Мумладзе Э.Б. и др. Инфекция мочевых путей у детей: что нужно знать педиатру и нефрологу. Мед. совет. 2015; 14: 114-8.
[Zakharova I.N., Osmanov I.M., Mumladze E.B. et al. Infektsiia mochevykh putei u detei: chto nuzhno znat' pediatru i nefrologu. Med. sovet. 2015; 14: 114-8 (in Russian).]
11. Захарова И.Н., Османов И.М., Мачнева Е.Б. и др. Лечение и профилактика инфекций мочевых путей у детей: обзор ведущих рекомендаций европейских экспертов. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 1: 10-6. [Zakharova I.N., Osmanov I.M., Machneva E.B. et al. Treatment and prevention of urinary tract infections in children: an overview of the leading recommendations of European experts. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 1: 10-6 (in Russian).]
12. Абдуллаев Р.К., Сапаев О.К., Каримов Р.О. Современный взгляд на микробный пейзаж инфекций мочевых путей у детей. Журн. теоретической и клинической медицины. 2017; 2: 87-9.
[Abdullaev R.K., Sapaev O.K., Karimov R.O. Sovremennyi vzgliad na mikrobnyi pei-zazh infektsii mochevykh putei u detei. Zhurn. teoreticheskoi i klinicheskoi medit-siny. 2017; 2: 87-9 (in Russian).]
13. Малкоч А.В., Филатова Н.Н., Дудко М.Ю., Куликова Е.Г. Инфекция мочевых путей у детей. Фарматека. 2019; 26 (1): 38-43.
[Malkoch A.V., Filatova N.N., Dudko M.Iu., Kulikova E.G. Infektsiia mochevykh putei u detei. Farmateka. 2019; 26 (1): 38-43 (in Russian).]
14. Водяник АА., Гречуха ЕА., Понятовский ВА. и др. Резистентность к противо-микробным препаратам среди клинических изолятов, выделенных при инфекциях мочевых путей у детей. Почки. 2018; 7 (1): 26-34.
[Vodianyk A.A., Grechukha Y.O., Ponyatovskiy V.A. et al. Resistance of bacteria isolated in urinary tract infections to antimicrobial drugs in children. Pochki. 2018; 7 (1): 26-34 (in Russian).]
15. Oteo J, Orden B, Bautista V et al. CTX-M-15-producing urinary Escherichia coli O25b-ST131 phylogroup B2 has acquired resistance to fosfomycin. J Antimicrob Chem 2009; 64 (4): 712-7. DOI: 10.1093/jac/dkp288
16. Kutasy B, Coyle D, Fossum M. Urinary Tract Infection in Children: Management in the Era of Antibiotic Resistance-A PediatricUrologist's View. Eur Urol Focus 2017; 3 (2-3): 207-11. DOI: 10.1016/j.euf.2017.09.013
17. Saltoglu N, Karali R, Yemisen M et al. Comparison of community-onset healthcare-associated and hospital-acquired urinary infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and antimicrobial activities. Int J Clin-Pract 2015; 69 (7): 766-70.
18. Ladhani S, Gransden W. Increasing antibiotic resistance among urinary tract isolates. Arch Dis Child 2003; 88 (5): 444-5.
19. Gaspari RJ, Dickson E, Karlowsky J et al. Antibiotic resistance trends in paediatricu-ropathogens. Int J Antimicrob Agents 2005; 26 (4): 267-71.
20. Zorc JJ, Levine DA, Platt SL et al. Clinical and demographic factorsassociated with urinary tract infection in young febrile infants. Pediatrics 2005; 116 (3): 644-8.
21. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В. и др. Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010-2011). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012; 14 (4): 280-302.
[Palagin I.S., Sukhorukova M.V., Dekhnich A.V. et al. Sovremennoe sostoianie anti-biotikorezistentnosti vozbuditelei vnebol'nichnykh infektsii mochevykh putei v Rossii: rezul'taty issledovaniia "DARMIS" (2010-2011). Klinicheskaia mikrobiologiia i antimikrobnaia khimioterapiia. 2012; 14 (4): 280-302 (in Russian).]
22. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR et al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis 1999; 29 (4): 745-58.
23. Allocati N, Masulli M, Alexeyev MF et al. Escherichia coli in Europe: anoverview. Int J Environ Res Public Health 2013; 10 (12): 6235-54.
24. Clark CJ, Kennedy WA, Shortliffe LD. Urinary tract infection in children: When to worry. Urol Clin North Am 2010; 37 (2): 229-41.
25. Jackson MA, Schutze GE; Committee On Infectious Diseases. The use of systemic and topical fluoroquinolones. Pediatrics 2016; 138 (5). pii: e20162706.
26. Leung AKC, Wong AHC, Leung AAM, Hon KL. Urinary Tract Infection in Children. Recent Patents Inflam Allergy Drug Dis 2019; 13: 1-17.
27. Shaikh N, Hoberman A. Urinary tract infections in infants older than one month and young children: Acute management, imaging, and prognosis. In: Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA.
28. Glasner C, Albiger B, Buist G et al. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Europe: a survey among national expertsfrom 39 countries, February 2013. Euro Surveill 2013; 18 (28): 1-7.
29. Sanchez GV, Baird AMG, Karlowsky JA et al. Nitrofurantoin retains antimicrobial activity against multidrug-resistant urinary Escherichia coli from US outpatients. J Antimicrob Chemother 2014; 69 (12): 3259-62.
30. Konca C, Tekin M, Uckardes F et al. Antibacterial resistance patternsof pediatric community-acquired urinary infection: overview. PediatrInt2017; 59: 309-15.
31. Parajuli NP, Maharjan P, Parajuli H et al. High rates of multidrugresistance among uropathogenic Escherichia coli in children andanalyses of ESBL producers from Nepal. Antimicrob Resist Infect Control 2017; 6: 9.
32. Mishra MP, Sarangi R, Padhy RN. Prevalence of multidrug resistanturopathogenic bacteria in pediatric patients of a tertiary carehospital in eastern India. J Infect Public Health 2016; 9: 308-14.
33. Catal F, Bavbek N, Bayrak O et al. Antimicrobial resistance patterns ofurinary tract pathogens and rationale for empirical therapy in Turkish children for the years 2000-2006. Int Urol Nephrol 2009; 41: 953-7.
34. Hashemian SMR, Farhadi Z, Farhadi T. Fosfomycin: the characteristics, activity, and use in critical care. Ther Clin Risk Manag 2019; 15: 525-30. DOI: 10.2147/TCRM.S199119. eCollection 2019.
35. Piñeiro Pérez R, Cilleruelo Ortega MJ, Áres 3lvarez J et al; Grupo Colaborador de InfecciHn Urinaria en PediatrTa; Grupo colaborador de infecciHn urinaria en pediatría. Recommendations on the diagnosis and treatment of urinary tract infection. An Pediatr (Barc) 2019; 90 (6): 400.e1-400.e9. DOI: 10.1016/j.anpedi.2019.02.009
36. Lutter SA, Currie ML, Mitz LB, Greenbaum LA. Antibiotic resistance patterns in children hospitalized for urinary tract infections. Arch Pediatr Adolesc Med 2005; 159: 924-8.
37. The world medicines situation 2011, http://www.who.int/medicines/areas/po-licy/world_medicines_situation/WMS_ch14_wRational.pdf, last accessed May/2017
38. Ventola CL. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P T 2015; 40 (4): 277-83.
39. Hodson EM, Willis NS, Craig JC. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4: CD00377.
40. Strohmeier Y, Hodson EM, Willis NS et al. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev 2014; 7: CD003772.
41. Leung AK. Urinary tract infection. Common problems in ambulatory pediatrics: Specific clinical problems, volume 1. New York: Nova Science Publishers, Inc., 2011; p. 173-81.
42. Awais M, Rehman A, Baloch NU et al. Evaluation and management of recurrent urinary tract infections in children: State of the art. Expert Rev Anti Infect Ther 2015; 13 (2): 209-31.
43 Ammenti A, Cataldi L, Chimenz R et al. Italian Society of Pediatric Nephrology. Febrile urinary tract infections in young children: Recommendations for the diagnosis, treatment and follow-up. Acta Paediatr 2012; 101 (5): 451-7.
44 Williams GJ, Macaskill P, Chan SF et al. Absolute and relative accuracy of rapid urine tests for urinary tract infection in children: A meta-analysis. Lancet Infect Dis 2010; 10 (4): 240-50.
45. Grabe M, Bartoletti R, Bjerklund Johansen TE et al. Guidelines on Urological Infections. European Association of Urology 2015.
46. Robinson JL, Finlay JC, Lang ME, Bortolussi R. Urinary tract infections in infants and children: Diagnosis and management. Paediatr Child Health 2014; 19 (6): 315-25.
47. Sedberry-Ross S, Pohl HG. Urinary tract infections in children. Curr Urol Rep 2008; 9 (2): 165-71.
48. Baumer JH, Jones RW. Urinary tract infection in children, National Institute for Health and Clinical Excellence. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2007; 92 (6): 189-92.
49. Jackson MA, Schutze GE; Committee On Infectious Diseases. The use of systemic and topical fluoroquinolones. Pediatrics 2016; 138 (5). pii: e20162706.
50. Palazzi DL, Campbell JR. Acute infectious cystitis: Management and prognosis in children older than two years and adolescents. In: Post TW, ed. UpToDate. Walt-ham, MA.
51. Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Дехнич А.В. и др. Выбор антимикробных препаратов при инфекции мочевыводящих путей. Урология. 2012; 2: 4-8. [Perepanova T.S., Kozlov R.S., Dekhnich A.V. et al. Vybor antimikrobnykh preparatov pri infektsii mochevyvodiashchikh putei. Urologiia. 2012; 2: 4-8 (in Russian).]
52. Рафальский В.В. Антибиотикорезистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в Российской Федерации. Вестн. урологии. 2018; 6 (3): 50-6.
[Rafal'skii V.V. Antibiotikorezistentnost' vozbuditelei neoslozhnennykh infektsii moc-hevykh putei v Rossiiskoi Federatsii. Vestn. urologii. 2018; 6 (3): 50-6 (in Russian).]
53. Синякова Л.А., Косова И.В. Антимикробная терапия неосложненных инфекций мочевых путей. Consilium Medicum 2014; 16 (7): 29-33.
[Siniakova L.A., Kosova I.V. Antimikrobnaia terapiia neoslozhnennykh infektsii mochevykh putei. Consilium Medicum. 2014; 16 (7): 29-33 (in Russian).]
54. Kresken M, Korber-Irrgang B, Biedenbach DJ et al. Comparative in vitro activity of oral antimicrobial agents against Enterobacteriaceae from patients with community-acquired urinary tract infections in three European countries. Clin Microbiol Infect 2016; 22 (1): 63.e1-63.e5. DOI: 10.1016/j.cmi.2015.08.019
55. Bocquet N, Sergent Alaoui A, Jais JP et al. Randomized trial of oral versus sequential IV/oral antibiotic for acute pyelonephritis in children. Pediatrics 2012; 129 (2): e269-75. DOI: 10.1542/peds.2011-0814
56. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Комплаентность антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008; 10: 15-23.
[Sinopal'nikov A.I., Zaitsev A.A. Komplaentnost' antibakterial'noi terapii infektsii dykhatel'nykh putei. Klinicheskaia mikrobiologiia i antimikrobnaia khimioterapiia. 2008; 10: 15-23 (in Russian).]
Информация об авторах I Information about the authors
Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. врач РФ. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4200-4598
Касьянова Анна Николаевна - клин. ординатор каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: a.nicolaevnakasjanova@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9524-8724
Irina N. Zakharova - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4200-4598
Anna N. Kasjanova - Clinical Resident, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: a.nicolaevnakasjanova@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9524-8724
Статья поступила в редакцию / The article received: 25.10.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 23.12.2019
