CC BY
39
я
РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ ФУНДАЛЬНОГО АТРОФИЧЕСКОГО ГАСТРИТА В ПОПУЛЯЦИИ С ВЫСОКИМ УРОВНЕМ HELICOBACTER PYLORI-ИНФЕКЦИИ
Белковец А.В.1, Курилович С.А.1- 2, Решетников О.В.1, Рагино Ю.И.1, Щербакова Л.В.1
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины»
2 ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет
PREVALENCE AND PECULIARITY OF CORPUS ATROPHIC GASTRITIS IN POPULATION WITH HIGH LEVEL OF HELICOBACTER PYLORI INFECTION
Belkovets A.V.1, Kurilovich S.A.1 2, Reshetnikov O.V.1, Ragino Yu.I.1, Scherbakova L.V.1
1 Federal State Budgetary of Scientific Institution «Institution of Internal and Preventive Medicine»
2 Novosibirsk State Medical University
Белковец Анна Владимировна — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии. Курилович Светлана Арсентьевна — д.м.н., профессор, зав. лабораторией гастроэнтерологии ФГБНУ «НИИ терапии и профилактической медицины», зав. курсом гастроэнтерологии кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии Новосибирского Государственного медицинского университета.
Решетников Олег Вадимович — д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии. Рагино Юлия Игоревна — д.м.н., профессор, зав. лабораторией клинических биохимических и гормональных исследований.
Щербакова Лилия Валерьевна — ведущий научный сотрудник лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний. Belkovets Anna — candidate of medical sciences, researcher of laboratory of gastroenterology. Kurilovich Svetlana — doctor of medical sciences, professor, head of laboratory of gastroenterology; head of gastroenterological course, Novosibirsk State Medical Universitye.
Reshetnikov Oleg — doctor of medical sciences, leading researcher of laboratory of gastroenterology. Ragino Yulia — doctor of medical sciences, professor, head of laboratory of clinical, biochemical and hormonal researches. Scherbakova Lilia — leading researcher of laboratory of population, preventive researches of therapeutic and endocrine diseases.
Резюме
Актуальность: атрофический гастрит тела желудка может быть исходом Helicobacter pylori (H.pylori) — инфекции или аутоиммунного повреждения париетального аппарата, влияя на риск развития рака желудка и требуя разных подходов в лечении и наблюдении. Цель исследования: изучить распространенность и особенности корпусного атрофического гастрита в популяции с высокой распространённостью H.pylori инфекции. Материалы и методы исследования. Распространенность атрофии тела желудка оценена в репрезентативной выборке жителей г. Новосибирска (246 человек в возрасте 45-69 лет, из них 117 мужчин и 129 женщин), используя в качестве инструмента неинвазивной диагностики фенотипа гастрита «ГастроПанель». Выраженную фундальную атрофию учитывали при уровне пепсиногена I (ПГ I) ниже 30 мкг/л и/или соотношения ПП/ПГИ < 3. Дополнительно обследована клиническая группа с серологически выявленной выраженной фундальной атрофией: 39 женщин и 8 мужчин в возрасте 38-79 лет. У 38 из них была выполнена верхняя эндоскопия и морфологическое исследование биоптатов слизистой желудка. Из них у 19 пациентов с подозрением на аутоиммунный гастрит (АИГ) (низкий уровень ПП + высокий уровень гастрина-17), в рамках пилотного проекта, исследованы антитела к париетальным клеткам (АПК) и уровень витамина В12. Выводы: В популяции жителей г. Новосибирска, характеризующейся высоким уровнем инфицированности H.pylori, показана высокая распространённость фундальной атрофии (10,2%). Аутоиммунный фенотип гастрита часто ассоциирован с H.pylori инфекцией (47,4% случаев), однако её роль требует дальнейшей оценки. Аутоиммунный фенотип хронического гастрита, выявляемый с помощью неинвазивной диагностики,
Белковец
Анна Владимировна
Belkovets Anna V. belkovets@gmx.de
подтверждается наличием АПК и во всех случаях ассоциирован с морфологическими признаками атрофии, в т.ч. с кишечной метаплазией (52,6%) и дисплазией (10,5%).
Ключевые слова: атрофический гастрит тела желудка, аутоиммунный гастрит, пепсиногены, гастрин-17, антитела к париетальным клеткам, антитела к H.pylori.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 133 (9): 8-13
Summary
Background: Corpus atrophic gastritis (CAG) may be the outcome of Helicobacter pylori (H.pylori) — infection or autoimmune damage of the parietal system, affecting the risk of gastric cancer and requiring different approaches in the treatment and observation. Aim: To study the prevalence and peculiarity of CAG in population with high prevalence of H.pylori infection. Materials and methods: Prevalence of CAG was studied in the representative group of Novosibirsk citizens (246 subjects aged 45-69, 117 males and 129 females) using serology for noninvasive testing of gastritis phenotype GastroPanel. Pepsinogen I (Pgl) level < 30 pg/l and/or PgI/PgII ratio < 3.0 were interpreted as sever atrophy. In addition, a clinical group with serologically proven corpus atrophy was studied: 39 females and 8 males aged 38-79. Upper endoscopy and morphological examination was performed in 38 patients. As a pilot project, in 19 patients with suspicion on autoimmune gastritis (AIG) (low PgI + high Gastrin-17) parietal cells antibodies (PCA) and vitamin B12 level were determined. Conclusion: In Novosibirsk population prevalence of both H.pylori infection and CAG (10.2%) is high. AIG is often associated with H.pylori infection (in 47.4% of cases); however, its role demands a further evaluation. Autoimmune phenotype of gastritis which was found using noninvasive diagnostic was confirmed with the presence of PCA. In all cases of AIG atrophy was confirmed morphologically with the presence of intestinal metaplasia in 52.6% and dysplasia in 10.5% of cases.
Keywords: corpus atrophic gastritis, autoimmune gastritis, pepsinogens, gastrin-17, antibodies to parietal cells, antibodies to H.pylori.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 133 (9): 8-13
Введение
Хронический атрофический гастрит тела желудка является предраковым состоянием и играет важную роль в развитии интестинальной формы рака желудка (РЖ) [1, 2].
Helicobacter pylori (H.pylori) инфекция давно признана основной причиной развития атрофического гастрита, в том числе и в случаях, когда атрофия ограничена телом желудка [2]. Цитотоксический CagA-позитивный штамм увеличивает риски серьезных исходов H.pylori инфекции в том числе РЖ, однако не имеет нозологической специфичности [3]. По данным ранее проведённых эпидемиологических исследований, во многих регионах Сибири выявлена высокая распространённость H.pylori инфекции с преимущественным инфицированием CagA-позитивными штаммами [4].
Атрофические изменения слизистой желудка могут развиваться также вследствие аутоиммунной реакции на собственные железистые клетки. Для аутоиммунного гастрита (АИГ) характерно развитие хронического атрофического гастрита, ограниченного слизистой тела и дна желудка, с утратой париетальных и главных клеток. В сыворотке крови, при этом, определяются антитела к париетальным клеткам и/или к внутреннему фактору Касла. В результате гипохлоргидрии и ахлоргидрии ухудшается секреция белка, связывающего витамин В12, а отсутствие внутреннего фактора нарушает адекватную абсорбцию витамина В12 в тонкой кишке, что со временем приводит к его дефициту [5]. К сожалению, большое количество пациентов с мальабсорбцией витамина В12 остаются без надлежащей заместительной терапии. В то же время, вовремя назначенное лечение позволяет достаточно
быстро нормализовать уровень гемоглобина и предупредить неврологические и метаболические последствия, связанные с дефицитом витамина В12 [6].
Некоторыми исследователями продемонстрированы клинические, морфологические и серологические различия разных фенотипов гастрита: атрофического, ассоциированного с H.pylori инфекцией и аутоиммунного Н.ру1оп негативного [7]. В популяциях же с высокой распространённостью H.pylori инфекции, к которым относится Западная Сибирь (и г. Новосибирск), роль H.pylori инфекции в развитии АИГ остаётся пока неясной. Патологи выделяют несколько не обязательно взаимоисключающих моделей. В одной, видимо, более характерной для областей с высокой распространённостью Н.ру1оп-инфекции, иммунный ответ против антигенов H.pylori перекрёстно реагирует с антигенами — белками протонной помпы или белками, се-кретируемыми слизистой (внутренний фактор). Это приводит к каскаду клеточных реакций с повреждением желёз слизистой с последующим нарушением секреции соляной кислоты и развитием функциональной и морфологической атрофии. Вторая модель развивается независимо от наличия инфекции, так называемое «чистая» аутоиммунная реакция [8]. С клинической точки зрения дополнительно к нарушению абсорбции витамина В12 и развитию пернициозной анемии, АИГ связан с повышенным риском развития двух различных неопластических заболеваний: нейроэндокринной опухоли желудка (карциноид) и аденокарциномы [9].
Для неинвазивной диагностики фенотипа гастрита, в большей степени атрофического, в Европейских странах и России широко используется
набор биомаркёров производителя из Финляндии. С его помощью выполняется параллельная оценка содержания в сыворотке крови пепсиногена I (ПГ I), пепсиногена II (ПГ II) и их соотношения, а также концентрации гастрина-17 и IgG антител к Н.ру1огг. Данная методика позволяет оценить степень атрофии различных отделов желудка при наличии или отсутствии антител к Н.ру1оп. Снижение уровня пепсиногенов и гастрина-17 является
свидетельством мультифокальной атрофии. Низкое содержание ПГ I в сочетании с высокой концентрацией гастрина-17 предполагает наличие изолированного атрофического гастрита тела желудка — аутоиммунный его фенотип [10].
Цель исследования: изучить распространённость и особенности атрофического гастрита тела желудка в популяции с высокой распространённостью Н.ру1оп инфекции.
Материалы и методы
В рамках факультативного фрагмента международного исследования НАРШЕ («Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Восточной Европе: многоцентровое когортное исследование») [11], обследована репрезентативная выборка, включавшая 246 человек (117 мужчин и 129 женщин, средний возраст 59,4 ± 0,2 лет). Кроме опроса на наличие диспептических симптомов, у респондентов натощак забирали кровь из локтевой вены, центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин. Полученные образцы сывороток замораживали и хранили при -20°С.
В анализ также включены данные клинической группы: 47 человек (39 женщин и 8 мужчин) в возрасте от 38 до 79 лет (средний возраст 60,2 ± 10,2 лет) с серологически выявленной выраженной фундальной атрофией. Критерием включения в исследование был уровень ПГ I < 30 мкг/л и/или соотношение ПГ УПГ II < 3. У 38 пациентов клинической группы выполнено эндоскопическое исследование с биопсией из 5 стандартных точек (два фрагмента из большой и малой кривизны тела желудка, 2 фрагмента из большой и малой кривизны антрального отдела, один фрагмент из угла желудка), с последующим морфологическим исследованием, как это предусмотрено международными консенсусами, в т. ч. последним, Киотским глобальным консенсусом по хроническому гастриту [12]. Образцы сывороток тестировали с помощью набора диагностикумов для иммуноферментного анализа (ПГ I, ПГ II, гастри-на-17 и антител класса ^О к Н.ру1огг). Фундаль-ную атрофию определяли как выраженную, если уровень ПГ I был ниже 30 мкг/л. Учитывали также соотношение ПГ УПГ II (критерий атрофии — < 3). Об аутоиммунном фенотипе гастрита говорили при сочетании низкого уровня ПГ I с высоким
уровнем гастрина-17 (выше 7 пмоль/л — верхней границы нормы. Обозначенной производителем). Тест на наличие IgG антител к H.pylori считали положительным при уровне более 30 EIU. Дополнительно изучали наличие антител к CagA-бел-ку H.pylori с помощью иммуноферментной тест-системы. В этой тест-системе в качестве антигена использован рекомбинантный CagA белок, что определяет ее высокую чувствительность и специфичность. Проводился также опрос на наличие диспептических жалоб.
В рамках пилотного проекта, антитела к париетальным клеткам (АПК) и уровень витамина В12 в сыворотке крови были определены у 19 пациентов с подозрением на АИГ.
Уровень витамина В12 и АПК определяли в независимой лаборатории. Положительным считали титр АПК (IgG+IgA+IgM) более 1:40, а дефицит витамина В12 при его уровне менее 187 пг/л.
Программа исследования была рассмотрена и одобрена на заседании комитета по биомедицинской этике в «НИИ терапии и профилактической медицины». Каждый обследованный подписал бланк информированного согласия на участие в исследовании.
Статистическая обработка проведена с применением программы SPSS (версия 11.0). Статистический анализ включал проверку характера распределения показателей. При наличии распределения отличного от нормального, использовался непараметрический метод Mann-Whithney. Дескриптивный анализ числовых характеристик признаков включал средние значения, стандартную ошибку. Достоверность различий между средними оценивали по критерию ANOVA, использовали также критерий х2. Критерием статистической достоверности считали p < 0,05.
Результаты исследования
Популяционная группа
Антитела к Н.ру1огг выявлены у 86,6% респондентов (п = 213). Инфицированными Н.ру1огг оказались 84,6% мужчин и 88,4% женщин, т. е. гендерных различий не получено. При этом в 68,9% случаев выявлен цитотоксический CagA-позитивный штамм.
Распространённость фундальной атрофии в популяции оказалась высокой — 10,2% (п = 25). При этом доля женщин с атрофическим гастритом тела желудка оказалась значительно выше, чем доля мужчин (табл. 1).
В старшей возрастной группе (65-69 лет) признаки фундальной атрофии отмечены достоверно чаще, чем в более молодой группе 45-49 лет (40% У8 12,0%, р = 0,05). Признаки мультифокальной атрофии (ПГ I < 30 мкг/л + гастрин-17 < 1 пмоль/л) не были выявлены ни в одном случае.
Средние значения ПГ I в зависимости от Н.ру1от1 инфицированности и СagA принадлежности представлены в таблице 2. При наличии ^О-антител к Н.ру1оп и CagA-позитивности средние значения ПГ I были достоверно выше, чем при их отсутствии,
ПГ I < 30
Доля
Мужчины
36%
Женщины
16
0,004
Всего
25
100%
Таблица 1
Количество и доля лиц с низким уровнем ПГ I в зависимости от пола
Примечание:
р — достоверность различия между мужчинами и женщинами.
p
N
9
Показатели ПГ I H. pylori (-) H. pylori (+) p
ПГ I мкг/л 79,8 ± 8,9 105,7 ± 3,9 0,014
СagA (-) СagA (+)
ПГ I мкг/л 91,5 ± 5,2 107,1 ± 4,7 0,047
Таблица 2
Средние значения ПГ I в зависимости от H.pylori инфекции и CagA принадлежности
что логично объясняется преобладанием в изучаемой популяционной выборке (с высокой распространенностью Н.ру1отг инфекции) неатрофиче-ского антрального гастрита.
Необходимо заметить, что среди лиц с признаками фундальной атрофии в два раза чаще выявлены лица с отсутствием диспептических жалоб: п = 17 (68,0%). Только у 8 человек отмечена эпигастральная боль (32,0%, р = 0,004).
Повышенный уровень базального гастрина-17 (> 7 пмоль/л) в сочетании с низким уровнем ПГ I, когда можно было предполагать наличие АИГ, отмечено у 22 респондентов (8,9%), в том числе при наличии И.ру1оп инфекции в 72,7% случаев.
Клиническая группа
В клинической группе, IgG антитела к Н.ру1отг обнаружены только в половине случаев (51,2%), т. е. значительно реже, чем в популяционной группе. При этом почти у половины (47,5%) инфицированных обнаружен CagA-позитивный, цитотоксиче-ский штамм Н.ру1оп.
Предраковые изменения слизистой желудка в большинстве случаев были подтверждены морфологически. В 94,7% выявлена фундальная атрофия разной степени выраженности, в т. ч. с признаками кишечной метаплазии в 66,7% и дисплазии — в 18,4% случаев. Кроме того, диагностирован один случай РЖ (низкодифференцированная аденокарцинома).
У 45,7% пациентов атрофический гастрит тела желудка протекал бессимптомно. Редкая эпигастральная боль, незначительно влияющая на качество жизни, отмечена в 45,6% случаев, а 8,7% пациентов отметили наличие выраженной симптоматики, требующей вмешательства и влияющей на повседневную жизнь.
У 30,0% пациентов с фундальной атрофией оказалась отягощенной наследственность по РЖ, а ещё у 30% — по ракам других локализаций.
В клинической группе подозрение на АИГ возникло у 34 человек (81%). Анализ на АПК выполнили 19 человек. Из них у 18 (94,8%) АПК обнаружены.
Рисунок 1
Распределение показателей гастрина-17 у пациентов с АИГ (АПК+)
50,0 100,0 150,0
Гастрин-17
200,0
У пациента, у которого их не обнаружили, морфологически выявлены признаки мультифокальной атрофии, ассоциированной с И.ру1оп инфекцией. Средний уровень ПГ I в этой группе составил 10,1 ± 7,3 мкг/л, а гастрина-17 — 65,0 ± 37,5 пмоль/л. Распределение показателей гастрина-17 у этих пациентов, представленное на рисунке 1, демонстрирует значительный разброс значений, при высокой медиане (в 53,3 пмоль/л). Была выявлена положительная корреляционная связь высокой степени тесноты между уровнем гастрина-17 и уровнем АПК (г = 0,79; р = 0.01). Таким образом, серологическая диагностика аутоиммунного фенотипа гастрита достигает своей цели практически в 100% случаев, при этом уровень гастрина-17 играет очень важную роль.
Иначе дело обстоит с В12-дефицитом, который теоретически должен наблюдаться при АИГ. Однако, в нашем пилотном исследовании, дефицит витамина В12 обнаружен только у 31,6% (6 человек).
Почти половина (47,4%) пациентов с подтверждённым АИГ оказались инфицированы И.ру1оп, а атрофия морфологически подтверждена во всех случаях, в том числе с наличием кишечной метаплазии (52,6%) и дисплазии легкой степени (10,5%).
8
6
4
2
0
Обсуждение
Признано во всем мире, что Н.ру1отг инфекция явля- гастрита. Это касается как фундальной атрофии, ется основной причиной развития атрофического так и атрофии антрального отдела желудка [3, 6].
Учитывая высокую распространённость H.pylori инфекции (в т. ч. CagA позитивной) в разных регионах Сибири, включая г. Новосибирск [4], логично было ожидать высокую частоту атрофического гастрита, особенно в старших возрастных группах. Действительно в популяционной выборке г. Новосибирска при 86,6% выявлении антител к H.pylori (в т. ч. в 70% CagA-позитивного штамма) частота фундальной атрофии составила более 10%. В клинической группе у пациентов с атрофическим гастритом тела желудка уровень выявления антител к H.pylori оказался ниже — 51,2%. Этому могут быть 2 причины.
С одной стороны, не все пациенты с АИГ в нашей популяции инфицированы. С другой стороны — известно, что на поздних стадиях атрофического гастрита H.pylori инфекция может спонтанно исчезать [13,14,15]. В этом случае риск развития РЖ значительно повышается [16]. Так, японскими учёными была предложена ABCD градация хронического атрофического гастрита, где группа D c низким соотношением ПГ I/ПГ II и отсутствием антител к H.pylori имеет наибольший риск развития РЖ [16]. Это подтверждено и нами в ранее проведённом эпидемиологическом исследовании на примере Новосибирской популяции, где лица в группе D продемонстрировали повышенный риск развития РЖ по сравнению с группой А (OR = 28,0; 95% CI = 1,4-580,6; p = 0.015) и группой В (OR = 13,7; 95% CI: 1,6-117,5; p = 0.003) [17].
В 68% случаев в популяции и в 47,5% случаев в клинической группе фундальный атрофический гастрит протекал бессимптомно. Учитывая, что заметный прирост выраженной фундальной атрофии отмечается уже в возрасте 41-60 лет [18], а прирост случаев РЖ по данным регистра в возрасте 45-50 лет [19], становится ясной необходимость скрининга атрофического гастрита и раннего РЖ с использованием неинвазивных технологий, начиная с 40-летнего возраста. Основываясь на высоком уровне доказанности и согласованности, эксперты, в т. ч. Глобального Киотского консенсуса (2014) рекомендуют серологические тесты для определения индивидуального повышенного риска развития РЖ, а гистологические системы OLGA и OLGIM — для стратификации риска [12,13]. При этом точная гистологическая оценка гастрита требует проведения биопсии не менее чем в 5 точках, как в антруме, так и в теле желудка, в т. ч. обязательно — в области угла желудка [12].
В нашем исследовании, у пациентов с низким уровнем ПГ I биоптаты были взяты из 5 стандартных точек и предраковые изменения слизистой желудка подтверждены морфологически в 94,7% случаев, включая кишечную метаплазию (в 47,4%) и дисплазию лёгкой степени (в 18,4% случаев).
Заключение
• Распространенность фундального атрофического гастрита среди жителей г. Новосибирска ассоциирована с высокой H.pylori инфицированно-стью населения и среди лиц 45-69 лет составляет 10,2%, что значительно выше, чем в большинстве Европейских стран и США.
Выявлен также один случай низкодифференци-рованной аденокарциномы.
Подозрение на АИГ в популяционном исследовании возникло в 8,9% случаев в связи с сочетанием низкого уровня ПГ I и высокого уровня гастри-на-17, а согласно данным разработчиков повышенный уровень базального гастрина-17 считают при уровне более 7 пмоль/л [20]. Это послужило толчком для пилотного клинического фрагмента исследования. Оказалось, что при наличии аутоиммунного фенотипа гастрита по результатам, выбранной нами неинвазивной диагностики, АПК выявляются почти в 100% случаев, что говорит о высокой ценности данного метода не только для выявления атрофического гастрита, но и его аутоиммунного фенотипа. В некоторых исследованиях показаны клинические, морфологические и серологические различия между фенотипами атрофического гастрита. Так, пациенты с Н.ру1от1 негативным АИГ имели более выраженную атрофию О 10.1; 95% а 1.9 го 54.1), кишечную метаплазию OR 26.9; 95% И 5.3 го 136.5), а также другие аутоиммунные заболевания (OR 6.3; 95% И 1.3 го 29.8) по сравнению с пациентами с Н.ру1оп ассоциированным атрофическим гастритом [7]. Можно предполагать, что эти лица будут иметь и более высокие риски развития РЖ.
В настоящей работе у всех пациентов с АИГ морфологически подтверждена атрофия, в том числе с наличием кишечной метаплазии (в 52,6% случаев) и дисплазии легкой степени (в 10,5% случаев).
Патогенез АИГ остается неясным. В некоторых исследованиях продемонстрирована роль Н.ру1от1 инфекции как значимого триггерного фактора в патогенезе АИГ [21, 22]. Наше пилотное исследование не противоречит этим предположениям, поскольку АИГ в половине случаев оказался ассоциированным с Н.ру1оп инфекцией, а в четверти — даже с её CagA-позитивным штаммом.
Только у 31,6% пациентов с наличием АПК обнаружен дефицит витамина В12. Не исключено, что дефицит витамина В12 разовьется со временем у этих пациентов. Возможно, большую диагностическую значимость имеют антитела к внутреннему фактору, которые не определялись в нашем исследовании. Хотя в некоторых работах показано, что антитела к внутреннему фактору определяются в 31-76% пациентов с пернициозной анемией, а АПК чаще связаны с атрофическим гастритом тела желудка при отсутствии пернициозной анемии [21].
Хотя клинический фрагмент исследования имеет некоторые ограничения для глобальных выводов (небольшое число наблюдений), его комплексность (клиника + серология + эндоскопия + морфология) выявила целый ряд интересных для клиники моментов.
• На долю аутоиммунного фенотипа фундального (корпусного) гастрита в популяции приходится 8,9%.
• АИГ в половине случаев также ассоциирован с Н.ру-1оп инфекцией, в т. ч. с цитотоксическим штаммом, что позволяет предполагать её триггерную роль.
• Частое асимптомное течение фундального атро-фического гастрита, в том числе аутоиммунного, требует активного скрининга.
• Неинвазивная диагностика, имеет высокую диагностическую ценность для установления не просто атрофического фундального (корпусного) гастрита, но и его аутоиммунного фенотипа, что подтверждается обнаружением АПК почти в 100% случаев.
Литература
1. Correa P., Haenszel W., Cuello C. et al. Gastric precancerous process in a high risk population: cross-sectional studies. Cancer Res, 1990, vol. 50, pp. 4737-4740.
2. Sipponen P., Kekki M., Haapakoski J. et al. Gastric cancer risk in chronic atrophic gastritis: statistical calculations of cross-sectional data. Int J Cancer, 1985, vol. 35, pp. 173-177.
3. Sande N., Nikulin M., Nilsson I. et al. Increased risk of developing atrophic gastritis in patients infected with CagA+ Helicobacter pylori. Scand J Gastroenterol, 2001, vol. 36, pp. 928-933.
4. Решетников О. В., Курилович С. А., Кротов С. А., Кро-това В. А. Хеликобактерная инфекция в Сибирских популяциях. Бюлл. СО РАМН, 2010, № 2, с. 88-93.
5. Sipponen P., Laxen F., Huotari K., Härkönen M. Prevalence of low vitamin B12 and high homocysteine in serum in an elderly male population: association with atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol, 2003, vol. 38, pp.1209-1216.
6. Agreus L., Kuipers E. J., Kupcinskas L. et al. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol, 2012, vol. 47, pp. 136-147.
7. Venerito M., Varbanova M., Röhl F. W. et al. Oxyntic gastric atrophy in Helicobacter pylori gastritis is distinct from autoimmune gastritis. J Clin Pathol. 2016. Jan 4. doi: 10.1136/jclinpath-2015-203405.
8. Coati I., Fassan M., Farinati F. et al. Autoimmune gastritis: Pathologist's viewpoint. World J Gastroenterol, 2015, vol. 21 (42), pp.12179-12189.
9. Vannella L., Lahner E., Annibale B. Risk for gastric neoplasias in patients with chronic atrophic gastritis: a critical reappraisal. World J Gastroenterol, 2012, vol.18, pp.1279-1285.
10. Sipponen P., Ranta P., Helske T. et al. Serum levels of amidated gastrin-17 and pepsinogen I in atrophic gastritis: an observational case-control study. Scand. J. Gastroenterol, 2002, vol. 37, pp. 785-791.
11. Peasey A., Bobak M., Kubinova R. et al. Determinants of cardiovascular disease and other non-communicable diseases in Central and Eastern Europe: rationale and design of the HAPIEE study. BMC Public Health, 2006, pp.6-255.
12. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut, 2015, vol. 64 (9), pp.1353-1367.
• Несовпадение наличия АПК и ожидаемого В12-дефицита требует включения в дальнейшие исследования выявления антител к внутреннему фактору.
• Как Н.ру1оп — ассоциированный, так и аутоиммунный фенотип фундального атрофического гастрита несет риск развития РЖ и этот риск должен быть стратифицирован морфологически и с учетом наследственной отягощенности.
13. Rugge M., Capelle L. G., Cappellesso R., Nitti D. and Kuipers E. J. Precancerous lesions in the stomach: from biology to clinical patient management. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2013, vol. 27, pp. 205-223.
14. Storskrubb T., Aro P., Ronkainen J., Sipponen P., Nyhlin H., Talley N. J. et al. Serum biomarkers provide an accurate method for diagnosis of atrophic gastritis in a general population: the Kalixanda study. Scand J Gastroenterol, 2008, vol. 43, pp. 1448-1455.
15. Telaranta-Keerie A., Kara R., Paloheimo L., Harkonen M. and Sipponen P. Prevalence of undiagnosed advanced atrophic corpus gastritis in Finland: an observational study among 4,256 volunteers without specific complaints. Scand J Gastroenterol, 2010, vol. 45, pp.1036-1041.
16. Miki K. Gastric cancer screening by combined assay for serum anti-Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels —"ABC method". Proc. Jpn. Acad. Ser, 2011, vol. B 87, pp. 405-414.
17. Kurilovich S., Belkovets A., Reshetnikov O., Openko T., Malyutina S., Ragino Y., Scherbakova L., Leja M., Paloheimo L., Syrjanen K., Voevoda M. Stomach-specific Biomarkers (GastroPanel) Can Predict the Development of Gastric Cancer in a Caucasian Population: A Longitudinal Nested Case-Control Study in Siberia. Anticancer Res, 2016, vol.36 (1), pp. 47-53.
18. Белковец А. В., Курилович С. А., Решетников О. В. и др. Неинвазивная диагностика фенотипа гастрита в клинической практике: анализ первой тысячи исследований. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2015, № 3, c. 26-30.
19. Опенко Т. Г., Решетников О. В., Курилович С. А., Симонова Г. И. Рак желудка в Новосибирске на рубеже тысячелетий (тренды заболеваемости и смертности, возможности профилактики). Вопросы онкологии, 2013,№ 6, c. 708-713.
20. http://www.gastropanel.com
21. Ayesh M., Jadalah K., Al Awadi E. et al. Association between vitamin B12 level and anti-parietal cells and anti-intrinsic factor antibodies among adult Jordanian patients with Helicobacter pylori infection. Braz J Infect Dis, 2013, vol. 17, pp. 629-632.
22. Presotto F., Sabini B., Cecchetto A. et al. Helicobacter pylori infection and gastric autoimmune diseases: is there a link? Helicobacter, 2003, vol.8 (6), pp.578-84.
