CC BY
55
УДК 616.34-008.314.4-036.22-084
С.А. Курилович, О.В. Решетников, С.А. Кротов, В.В. Кротова,
Е.Д. Пыленкова
СИНДРОМ ДИСПЕПСИИ: ОТ ИЗУЧЕНИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИИ К КАНЦЕРПРЕВЕНЦИИ
НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск
В статье суммированы многолетние результаты эпидемиологического изучения синдрома диспепсии в нескольких популяциях Сибири (городское население Новосибирска, коренные жители Якутии, Тывы, Чукотки). Всего обследовано 1022 взрослых, 596 детей и подростков, в.т.ч. 59 семей. Оценена распространенность, факторы риска диспепсии, связь с Helicobacter pylori-инфекцией (НР) и ее цитотоксическими (CagA-позитвными) штаммами, уровней пеп-синогена I и гастрина-17 сыворотки крови для неинвазивной диагностики фенотипа гастрита. Показана высокая Helicobacter pylori-инфицированность населения разных регионов Сибири (70-85%), с 60% и выше представительством цитотоксических штаммов. Показана связь CagA-позитивности с синдромом диспепсии и симптомами гастроэзофагеального рефлюкса, внутрисемейный характер переноса инфекции через мать и сибсов. Показана недостаточная чувствительность европейской тест-системы для диагностики НР-инфекции среди коренного населения Сибири и преимущества тест-систем для ИФА НР-антител на основе рекомбинантных НР-белков. Установлено сходство распространенности и факторов риска диспепсии у подростков и взрослых, но отличия в разных популяциях. Среди коренного сельского населения Якутии выше, чем среди европеодного населения Новосибирска, распространенность диспепсии (30,8% против 22%), CagA-позитивности НР (84% против 56,4%) и атрофического гастрита тела желудка (25,6% против 10,1%), при более низком среднем уровне пепсиногена (51,8% против 94,4%) и кислотозависимых симптомов (9,6% против 15,4%). Делается вывод о пригодности и необходимости неинвазивной диагностики атрофического гастрита (по крайней мере у диспептических пациентов) с помощью модифицированной гастропанели (с включением тест-системы «ХеликоБест-антитела» на основе рекомбинантных белков) для формирования в популяциях групп риска рака желудка и его профилактики (канцерпревен-ции).
Ключевые слова: диспепсия, Helicobacter pylori, цитотоксические штаммы, атрофический гастрит, неинвазивная диагностика, Пепсиноген I , гастрин-17, канцерпревенция
Синдром диспепсии определяется как симп- Во-вторых, синдром диспепсии все чаще свя-томокомплекс, включающий боли и дискомфорт зывают с Helicobacter pylori (HP) инфекцией, в т.ч.
в эпигастрии (чувство переполнения, тяжесть, с CagA-позитивными (цитотоксическими) штам-
быстрое насыщение), отрыжку, изжогу, тошноту, мами.[2]. Теоретически HP может вызывать дис-
рвоту. Диспепсия не является диагнозом, но поз- пепсию вследствие ряда механизмов: нарушение
воляет заподозрить заболевание верхнего отдела желудочной моторики и желудочной секреции,
желудочно-кишечного тракта. гладкомышечная дисфункция, повышенная про-
Подобные симптомы диспепсии могут быть ницаемость слизистой, повышенная висцераль-
связаны как с функциональной диспепсией ная чувствительность и дисфункция центральной
(ФД), так и органическими причинами (язвенная нервной системы, изменения в энтеральных ней-
болезнь, гастрит, рак и др.). ронах, высвобождение цитокинов в результате
Несмотря на кажущуюся банальность пробле- воспаления в слизистой и др. [3].
мы, интерес к ней не только не снижается, но даже СagA ген, являющийся маркером цитоток-
растет. Этому есть несколько причин. Во-первых, сичности и отвечающий за выработку так назы-
распространенность диспепсии достаточно ши- вемого CagA белка, содержит значительная часть
роко варьирует в разных странах (от 13 до 86%), штаммов H. pylori. Установлено, что эти штаммы
хотя различия могут быть связаны не только с (CagA+) увеличивают риск развития дистальногеографическими зонами, но и методологией ис- го рака желудка. [4,5]. Консенсус Маастрихт-3
следований [1]. (2005) ультимативно относит диспептические
симптомы (наряду с пептической язвой, раком желудка, мальтлимфомой и повышенной уязвимостью к НПВП и салицилатам) к «дьявольским», отнюдь не безобидным проявлениям инфекции.
Сибирь до недавнего времени оставалась белым пятном в отношении эпидемиологии HP, в то время как давно были известны распространенность и темпы нарастания инфицирован-ности с возрастом в развитых и развивающихся странах [1].
В-третьих, частота развития рака желудка в исследовании Wong B.C.Y. (2004) у лиц с ФД оказалась выше, чем при ЯБ и полипах желудка (4,7
— 3,4 — 2,2, р < 0,01 ). При этом риск рака желудка (OR) в исследовании «случай-контроль» оказался 2,5 при наличии серопозитивности по IgG НР, 4,1 — при наличии СagA и 16 — при инфицировании СagА — позитивными штаммами и наличии семейной отягощенности по раку желудка.
Поэтому и Европейский консенсус (Маастрихт-3, 2005) и Трансатлантик-Тихоокеанский саммит (2004) достаточно единодушно рекомендуют у лиц с диспепсией тестирование НР-инфекции и ее эрадикацию в странах с высокой распространенностью НР-инфицирования, поскольку между распространенностью в популяциях НР-инфицирования и рака желудка найдена прямая связь.
Канцерогенный эффект НР реализуется через каскад морфологических изменений слизистой желудка от антрального гастрита к атрофии, кишечной метаплазии и дисплазии (неоплазии), отдельные этапы которого занимают разные промежутки времени. В целом риск рака желудка у НР-инфицированных в 6-8 раз выше, чем у неин-фицированных, а лица с диспепсией и атрофическим гастритом попадают в зону риска [7].
В последние годы для диагностики фенотипа гастрита (язвенного, ракового и аутоиммунного) предложена т.н. «Гастропанель», включающая иммуноферментный анализ антител к HР (IgG), пепсиногена I (PGI) и гастрина-17 (G-17). Основой для использования «Гастропанели» служит функциональная гетерогенность отделов желудка: в антральном отделе продуцируются гастрины ( т.ч. основной G-17) и PG II, а в теле желудка — PGI и PG II. Соответственно, при прогрессировании атрофии тела желудка будет наблюдаться снижение продукции PGI (в т.ч. его концентрации в крови), а при мультифокальном гастрите — снижение PGI при нормальных или повышенных значениях G-17. При сравнении с морфологическими данными панель показала достаточную чувствительность и специфичность в исследованиях разных стран [8, 9].
Таким образом, изучение синдрома диспепсии, особенностей НР-инфицирования и его исходов представляет большой как научный, так и практический интерес в плане разработки популяционных мероприятий по профилактике рака желудка.
При этом для каждого региона необходимо знать уровень инфицирования населения, распространенность цитотоксических штаммов, ассоциации инфекции с клинической симптоматикой. Особый интерес вызывает распространенность в популяции «ракового» фенотипа гастрита.
Материалы и методы исследования
Проблемой диспепсии лаборатория гастроэнтерологии НИИ терапии СО РАМН занимается более 10 лет. Первый шаг сделан во время выполнения программы ВОЗ МОНИКА*, когда в качестве ее факультативного фрагмента выполнено первое в России эпидемиологическое исследование диспепсии и факторов ее риска, включавшее стандартный опрос на выявление диспепсии, привычек питания, курения и потребления алкоголя. Обследована репрезентативная выборка населения 25-64 лет (жителей Октябрьского района, который считается типичным для г.Новосибирска), сформированная методом случайных чисел по избирательным спискам, с одинаковым представительством возрастных декад. Выполнен ИФА антител к НР (IgG) (Pyloriset-New EIA-G, Orion Diagnostica, Финляндия). В последующем, с появлением тест-системы, созданной ЗАО «Вектор-Бест» («ХеликоБест-антитела») для выявления общих (IgG, IgA, IgM) антител к CagA белку, выполнено и это тестирование в случайно отобранной НР-позитивной группе. В этой тест-системе в качестве антигена на подложке и в конъюгате с пероксидазой хрена использован рекомбинантный CagA белок, что определяет ее высокую чувствительность и специфичность.
Параллельно синдром диспепсии и НР-инфи-цированность изучены среди подростков четырех школ того же Октябрьского района. Кроме того, в рамках Программы изучения здоровья семей, случайным образом выбранных в одном из районов города, обследовано 59 семей, преимущественно полных. с 1-2 или 3 детьми.
В 2003-2005 гг. в рамках международной прoграммы HAPPIE* (факультативный фрагмент) выполнено второе эпидемиологическое исследование диспепсии с включением более старшей возрастной группы (45-69 лет), по аналогичной программе.
* Научный руководитель Программ — академик РАМН Ю.П. Никитин, Ответственный исполнитель — дм.н, профессор С.К. Малютина
Особый интерес представляла инфициро-ванность коренного населения Сибири. В предшествующие годы (в пилотных исследованиях) изучена серопозитивность в отношении ДР-инфекции образцов крови коренных жителей Ханты-Мансийска, Тывы, Якутии и Чукотки. В 2005 г. в экспедиционных условиях (при грантовой поддержке РГНФ) по аналогичной программе выполнено сплошное исследование коренного населения двух поселков Горного улуса Республики Саха (Якутия).
Все исследования выполнялись с соблюдением всех этических норм и с информированного согласия респондеров.
Объем обследованных выборок населения представлен в таблице 1.
В подвыборках городского населения Новосибирска (168 человек) и коренных жителей Якутии (108 человек) проведена неинвазивная диагностика фенотипа гастрита с использованием «Гастропанели» (ВюЫ^ Финляндия), включающей ИФА IgG НР, пепсиногена I (PGI) и гастри-на-17 ^-17). Уровень (PGI) < 25 мкг/л считали маркером атрофии слизистой тела желудка, базальный уровень G-17 < 3,5 пмоль/л — маркером атрофии антрального отдела [10].
Сопоставление с морфологическим состоянием желудка к настоящему времени проведено только для коренных жителей Якутии.
Результаты исследований и их обсуждение
Распространенность синдрома диспепсии у жителей Новосибирска (26% в возрастной группе 25-64 года и 22% в возрасте 45-69) оказалась сравнимой с приводимой для США, Испании, Норвегии [11].
Распространенность диспепсии среди подростков 14-17 лет почти не отличалась от обнаруженной у взрослых (20-25%). Сходной оказалась и связь диспепсии с неправильным «стилем» питания (еда всухомятку, нерегулярный прием
пищи и др.), р<0,001. У взрослых наиболее тесная связь оказалась с уровнем социального стресса (р<0,00001).
Распространенность диспепсии у коренных сельских жителей Якутии в возрасте 45-69 лет составила 30,8%, т.е оказалась выше, чем у жителей Новосибирска. Различий в зависимости от пола не отмечено. Однако у лиц с диспепсией чаще выявлялись симптомы гастроэзофагеального рефлюкса (54,4 против 20,3%, р<0,001), при этом частота кислой изжоги и отрыжки (один раз в неделю и чаще) оказалась ниже, чем у жителей Новосибирска (9,6% против 15,4%).
Инфицированность взрослого населения г. Новосибирска сравнима с приводимой для развивающихся стран , достигая 92% ( в среднем 88,4%) [12]. Обследование случайных выборок нескольких популяций Сибири, живущих в разных географических широтах (Тыва, Чукотка, Якутия, Ханты-Мансийск) подтвердила такую же высокую распространенность НР-инфицирования.
Инфицирование населения, к сожалению, начинается в раннем детском возрасте, достигая 33,3% к 10 годам и 54,5% — к 16-летнему возрасту, в связи с чем можно предполагать широкую распространенность в популяциях Сибири атрофических гастритов и дистального рака желудка, частота которого в цивилизованных странах с низким уровнем и более поздним возрастом инфицирования неуклонно снижается. Семейный скрининг показал, что основным источником инфицирования детей является семья, а в ней
— мать и старшие сибсы. Так, у инфицированных матерей дети инфицированы в 57% случаев, в то время как у неинфицированных — только в 17% (OR = 5,96, р = 0,0001). В то же время инфициро-ванность отцов не имела существенного значения (OR =0,62, р = 0,68). Большая частота инфицирования младших детей отмечена среди проживавших в неблагоустроенных квартирах (р = 0,009).
Таблица 1
Группы обследованных для изучения синдрома диспепсии и НP-инфекции
Выборка Объем выборки Возрастной интервал
Жители Октябрьского района г. Новосибирска 438 218 (м), 220 (ж) 25-64
Жители Октябрьского района г. Новосибирска 168 84 (м) 84 (ж) 45-69
Подростки 4 школ Октябрьского района г. Новосибирска 404 175 (м) 229 (д) 14-17
Дети, лечившиеся в детском отделении 107 37 — БОП, 70 — другие 5-14
Коренные сельские жители Р. Саха (Якутия), Горный улус 131 45-69
Семьи 59 (201 человек) в т.ч. 85 детей и подростков 31-60 для родителей 5 -16 для детей
Коренные жители Тывы 112 25-64
Коренные жители Чукотки 57 25-64
Всего 5- 69
НР-инфицированность взрослого населения оказалась не связанной с основными диспепти-ческими симптомами, в то время как ЯР-позитив-ные дети достоверно чаще жаловались на изжогу (р < 0,013) и чаще имели гастроэнтерологические диагнозы (р < 0,007). Дети, родители которых имели язвенную болезнь (26,4%), значительно чаще имели не только изжогу, но и абдоминальные боли и были гораздо чаще НР-инфицирова-ными, что позволяло предполагать внутрисемейную циркуляцию цитотоксических штаммов.
CagA-позитивность во всех обследованных группах была схожей (около 60%) (Таблица 2).
Таблица 2
Распространенность НР-инфицирования и СаgА-принадлежности в различных возрастных группах
Группы (возраст) п НР (-) НР (+)
СаgА (+) СаgА (-)
Взрослые (25-64) 175 51 72 (58,1%) 52 (41,9%)
Подростки (14-17) 404 180 142 (63,3%) 82 (36,7%)
и 4) т1 107 61 30 (65,2%) 16 (34,8%)
При обследовании семей подтвердилось первичное предположение о циркуляции в семьях цитотоксических штаммов. СаgА-принадлеж-ность инфицированных матерей и детей совпадала (р=0,01, OR=5,3, 95%С1= 1,2-24,6), как и у сибсов. Связи НР-инфицированности и CagA-принадлежности отцов с инфицированностью детей не выявлено.
Сопоставление частоты диспептических симптомов среди НР-негативных и НР-позитивных лиц (с учетом CagA-принадлежности) показало
большую частоту эпигастральной боли, отрыжки, тяжести в желудке после еды (но не достигавшую достоверности отличия) у CagA-позитивных лиц, а изжога была достоверно более частым симптомом (р<0,055). В целом диспепсия при СаgA-по-зитивности оказалась существенно выше, чем при СаgA-негативности (р = 0,034), а риск диспепсии в 2,5 раза выше, чем в у НР (-) и НР (+), но СаgА (-) лиц (р=0,01; OR=2,5, 95%С1 1,2-2,5).
У серопозитивных по СаgА-белку подростков достоверно чаще отмечены кислотозависимые симптомы: изжога, кислая отрыжка и эпигастральные ночные боли (р < 0,008; 0,04; 0,01 соответственно), что, вероятнее всего, связано с большей кислотной продукцией. Действительно, средний уровень сывороточного PGI, который коррелирует с продукцией соляной кислоты, оказался выше у НР-инфицированных подростков, преимущественно за счет CagA-позитивных лиц (92,2 мкг/л против 69,4 мкг/л у НР-негативных). Доля подростков с уровнем сывороточного PGI выше 100 мкг/л составила 41,5% при CagA-позитивности, против 22,2% при СаgA-негативности и только 8% при отсутствии НР-инфицирования.
Распределение концентраций PGI было правильным, но обращал на себя внимание довольно большой процент лиц в зоне низких значений (Рис. 1).
Уровень PGI у коренных сельских жителей Якутии оказался существенно ниже, чем у жителей Новосибирска (51,8 мкг/л против 94,4 мкг/л, р < 0,01), а содержание G-17 не различалось (15,2 пмоль/л и 11,3 пмоль/л). Доля лиц с низким уровнем PGI (< 25 мкг/л) составила в среднем 11,3%, причем среди женщин в 2 раза выше, чем среди мужчин. (15,5% против 7,1% у мужчин). Уровень PGI не различался у лиц с диспепсией и без нее,
35
30
25
20
15
10
5
Рис.1. Распределение уровня пепсиногена у жителей Новосибирска 45-69 лет (мкг/л)
0
Таблица 3
Уровень пепсиногена I у лиц с диспепсией игастроэзофагеальным рефлюксом
Диспепсия (+) Диспепсия (-) ГЭР (+) ГЭР (-)
Мужчины 106,8+12,6 94,1+5,4 129,9+9,4 88,0+6,3*
Женщины 101,6+8,1 81,6+7,6 104,4+10,7 85,7+6,6
Всего 103,9+7,1 88,3+4,6 117,2+7,4 86,9+4,5*
Примечание. * — p < 0,05
Таблица 4
Распределение типов атрофии у жителей Новосибирска и Якутии
Популяция Антральный гастрит Фундальный гастрит Мультифокальный гастрит Без атрофии
Новосибирск 18,5 % 10,1% 1,2% 70,2%
Якутия 14,4% 25,6% * 1,1% 58,9%
Примечание. * — Р<0,01
но был существенно выше при наличии симптомов гастроэзофагеального рефлюкса (Таблица 3).
Сопоставление частоты вариантов хронического гастрита с использованием гастропанели (серологической биопсии) показало вдвое большую частоту атрофического фундального гастрита среди жителей Якутии (Таблица 4).
При этом концентрация PGI коррелировала со степенью атрофии, установленной морфологом (61,3 мкг/л у лиц без атрофии, 57,4 мкг/л при легкой атрофии и 22,7 мкг/л при выраженной атрофии. В то же время использование Гастропанели (Biohit, Финляндия) выявило несоответствие результатов выявления НР-инфекции среди коренного населения Якутии. Панель выявила 74% НР-позитивных, в то время как тест-система ЗАО «Вектор-Бест»-87%. Морфологически НР выявлен у 94% обследованных. Эта находка согласуется с недавним сообщением о меньшей чувствительности финского теста при исследовании мексиканцев [13].
В последние годы появилось немало исследований в разных странах мира об использовании «серологической биопсии» для выявления атрофического гастрита, в том числе у диспепти-ческих пациентов [14, 15, 16, 17, 18, 19]. Авторы единодушны в утверждении полезности и необходимости данного методического подхода в управлении синдромом диспепсии, хотя получаемые результаты о чувствительности, специфичности тест-систем и частоте выявления «ракового фенотипа» гастрита неоднозначны. Безусловно, необходимы дальнейшие локальные исследования по сопоставлению морфологического и серологического диагнозов, зависимости результатов от генотипа НР и усовершенствования тест-систем.
Заключение
Выполненные исследования позволяют утверждать, что проблема диспепсии актуальна для Сибири, поскольку она ассоциирована с Helicobacter pylori-инфекцией, в т.ч. с цитоток-
сическими штаммами, в изученных популяциях выявляется значительный процент людей, которым необходимо углубленное обследование и эрадикационная терапия с целью профилактики дистального рака желудка. Гастропанель позволяет получить информацию о структуре и функции слизистой желудка. Несомненно, серологическая биопсия не может заменить эндоскопическое исследование в ситуациях, когда необходимо выявить более специфические изменения в желудке (язвы, метаплазию, дисплазию и др.). Однако она позволяет идентифицировать с высокой чувствительностью и специфичностью пациентов с выраженным атрофическим гастритом, которые нуждаются в дальнейшем обследовании, в том числе эндоскопическом. Работа с коренным населением требует использования сибирских тест-систем (с использованием регинальных или рекомбинантных НР-белков) для идентификации НР-инфи-цированных лиц.
DYSPEPSIA SYNDROME: FROM EPIDEMIOLOGICAL STUDIES TO CANCER PREVENTION
Kurilovich S.A., Reshetnikov O.V., Krotov S.A., Krotova V.A., Pylinkova E.D.
Cross-sectional epidemiological study (including 1022 person aged 25-69 years and 596 children and adolescent , aged 5-17 years, including 59 families) was perfomed. Prevalence of Helicobacter pylori infection, CagA strain of HP and Pepsinogen I and Gastrin-17 level were estimated by IFA (test-sys-tems «Pyloriset-New EIA«, «Gasrtoset PGI», «Gas-troPanel» and «HelicoBest Antibody» were used). Dyspeptic symptoms were revealed by standart questionary. Prevalence of HP-infection was very high in all adult population ((70-85%), CagA strains of HP were found near 60% in all aged respondents. CagA-positivity was associated with dispeptic syndrom, acid-related symptoms and pepsinogen I level. The deficient of sensibility of European test-system
and preference of Siberian test-system for diagnostic HP-seroprevalence in Yakut was established. Prevalence of dyspeptic syndrom and its risk factors was similar in adult and adolescent. Prevalence of dyspeptic syndrome, CagA strains of HP, atrophic fun-duc gastritis were higher, but Pepsinogen I level and acid-related symptoms were lower in Yakutia , than in Novosibirsk(30,8% vs 22%, 84% vs 56,4%, 51,8 vs 94,4% and 9,6% vs 15,4%). We postulated, that noninvasive methods were very usful for diagnostic of atrophyc gastritis («carcinoma-like» phenotype) and forming risk-groups of noncardiac carcinoma in general populations. This groups were needed in cancerprevention. HP-eradication is real method for this.
Литература
1. Pоunder R.E. The prevalence of Helicobacter Pylori infection in different countries / R.E. Pounder // Alimen. Pharmacol. Ther. — 1995. — Vol. 20. — P. 157-162.
2. Helicobacter pylori and dyspepsia: a population
— based study of the organism and host / N.J. Talley, D.K. Nelson //Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95. — P. 1906-1913.
3. Talley N.J. What role does H. pylori play in dyspepsia and non — ulcer dyspepsia: arguments for and against H. pylori being associated with dyspeptic symptoms / N.J. Talley, R.N. Hunt // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 113. — S67-S77.
4. Vorobjova T. CagA protein seropositivity in a random sample of adult population and gastric cancer patients in Estonia / T. Vorobjova , I. Nilsson, K.Kull // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1998. — №10. — P. 41-46.
5. Wu A.H. Role of Helicobacter pylori CagA± strains and risk of adenocarcinoma of the stomach and esopha-gus./A.H. Wu , G.E.Crabtree, L.Bernstein // Int. J. Cancer. — 2003. — Vol. 103. — P. 815-821.
6. Iatrogenic Campylobacter pylori is a cause of epidemic achlorhydria / D.Y Graham, L.C Alpert, J.L. Smith, H.H. Yoshimura // Am. J. Gastroenterol. — 1988. — Vol. 83. — P. 974-807.
7. Иммyнoфepмeнтный анализ на пeпcинoгeн I, гастрин — 17 и антитела к Helicobacter pylori в неинва-зивтай л^г^стике aтpoфичecкoгo гастрита / П. Cm-
понен, Э. Форсблюм, О. Суванейми, М. Харконен // РЖГГЖ. — 2002. — № 3. — С. 46-51.
8. Значение сывороточных пепсиногена, пепсиноге-на и гастрина-17 в диагностике атрофического гастрита / К.В. Пюрвеева, Т.Л. Лапина, В.Т. Ивашкин, Н.Ю. Коньков и др. // РЖГГК. — 2005. — № 5. — С. 48-51.
9. Sipponen P. Diagnosis atrophic gastritis from serum samples / P. Sipponen, M. Harkonen, A. Alanko, O. Suovaniemi // Clin. Lab. — 2002. — Vol. 48. — P. 505-515.
10. El-Serag H.B. Opposing time trends of peptic ulcer and reflux disease / H.B. El-Serag, A. Sonenberg // GUT.
— 1998. — Vol. 43. — P. 327-333.
11. Курилович С.А. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в Западной Сибири / С.А. Курилович, О.В. Решетников. — Новосибирск, 2000. — 165 с.
12. Noninvasive versus hisological detection of gastric atrophy in a Hispanic Population in North America / D.I. Graham, Z.Z. Nurgalieva, H.M. T El-Zimati, A.R. Opekun et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — №4. — P. 306-314.
13. Sipponen P. Serum levels of amidated gastrin-17 and pepsinogen I in atrophic gastritis: an observational case — control study / P. Sipponen, P. Ranta, T. Helske // Scand. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 37. — P. 785-791.
14. Kuipers E.J. In through the out door: serology for atrophic gastritis / E.J. Kuipers // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — Vol. 15. — P. 877-879.
15. Морфофункциональные проявления атрофии слизистой оболочки желудка при Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите // В.Д. Пасечников, С.М. Котелевец, С.З. Чуков, А.Н. Мостовов // РЖГГК. — 2004. — №1. — C. 26-32.
16. Скрининг и диагностика предраковых изменений слизистой оболочки желудка у больных с синдромом диспепсии / С.М. Котелевец, Т.Г. Розенберг, В.Д. Пасечников и др. // Росс. мед. вести. — 2004. — №3 — С. 25-29.
17. Aoki K. Comparison of prevalence of chronic atrophic gastritis in Japan, China, Tanzania, and the Dominican Republic / K. Aoki, P.E. Kihaile, Z. Wenyuan //Ann. Epidemiol. — 2005. — Vol. 15. — P. 598-606.
18. Germana B. Clinical usefulness of serum pepsinogens I and II, gastrin-17 and anti-Helicobacter pylori antibodies in the management of dyspeptic patients in primary care / B. Germana, F. Di Mario, L.G. Cavallaro // Dig. Liver Dis. — 2005. — Vol. 37. — P. 501-508.
