CC BY
120
НЕИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА ФЕНОТИПА ГАСТРИТА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: АНАЛИЗ ПЕРВОЙ ТЫСЯЧИ ИССЛЕДОВАННИЙ
Белковец А. В.1, Курилович С. А.1- 2, Решетников О. В. 1, Рагино Ю. И.1, Щербакова Л. В.1 ' ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАН 2 ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет
NONINVASIVE DIAGNOSTICS OF THE PHENOTYPE OF GASTRITIS: ANALISIS OF THE FIRST THOUSAND OF CASES
Belkovets A. V.1, Kurilovich S. A.1-2, Reshetnikov O. V.1, Ragino Yu.I.1, Scherbakova L. V.1 ' Institution of Interna! and Preventive Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences 2 Novosibirsk State Medical University
Белковец
Анна Владимировна 630089 г.Новосибирск, ул. Б. Богаткова 175/1, E-mail:
belkovets@gmx.de
Белковец Анна Владимировна — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН;
Курилович Светлана Арсентьевна — д.м.н, профессор, зав. лабораторией гастроэнтерологии ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН, зав. курсом гастроэнтерологии кафедры терапии, гематологии и трансфузи-ологии Новосибирского Государственного медицинского университета;
Решетников Олег Вадимович — д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН;
Рагино Юлия Игоревна — д.м.н., профессор, зав. лабораторией клинических биохимических и гормональных исследований ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН;
Щербакова Лилия Валерьевна — ведущий научный сотрудник лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН.
Belkovets A. V. — candidate of medical sciences, senior researcher of laboratory of gastroenterology, Federal State Budgetary Institution of Internal and Preventive Medicine Siberian Branch under the Russian Academy of Medical Sciences; Kurilovich S. A. — doctor of medical sciences, professor, head of laboratory of gastroenterology, Federal State Budgetary Institution of Internal and Preventive Medicine, Siberian Branch under the Russian Academy of Medical Sciences; head of gastroenterological course, Novosibirsk State Medical University;
Reshetnikov O. V. — doctor of medical sciences, leading researcher of laboratory of gastroenterology, Federal State Budgetary Institution of Internal and Preventive Medicine, Siberian, Branch under the Russian Academy of Medical Sciences; Ragino Y. I. — doctor of medical sciences, professor, head of laboratory of clinical, biochemical and hormonal researches, Federal State Budgetary Institution of Internal and Preventive Medicine, Siberian Branch under the Russian Academy of Medical Sciences; Scherbakova L. V. — leading researcher of laboratory of population & preventive researches of therapeutic and endocrine diseases, Federal State Budgetary Institution of Internal and Preventive Medicine, Siberian Branch under the Russian Academy of Medical Sciences.
Резюме
В статье представлен анализ неинвазивной диагностики фенотипа гастрита у 1050 человек в возрасте от 18 до 80 лет, последовательно обратившихся в консультативно-диагностическое отделение поликлиники. Инструментом диагностики была «ГастроПанель», включающая комплекс биомаркеров — т.н. «серологическая биопсия» (пепсиноген I, пепсиноген II, гастрин-17 и IgG-антитела к Helicobacter Pylori). Показана высокая частота выявления разных вариантов атрофического гастрита (25 %), несущих риск рака желудка и состояний, несущих риск эрозивно-язвенных повреждений слизистой желудка (26 %). Постулируется клиническая и экономическая целесообразность неинвазивного скрининга фенотипа гастрита.
Ключевые слова: хронический гастрит, фенотип, пепсиногены, гастрин-17, антитела к Helicobacter Pylori. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 115 (3):26-30
Summary
The analysis of noninvasive diagnostics of a phenotype of gastritis among 1050 people aged from 18 till 80 years which consistently addressed to policlinic is presented in the article. The instrument of diagnostics was a «GastroPanel», including a complex of biomarkers — so-called «serological biopsy» (pepsinogen I, pepsinogen II, gastrin-17 and IgG-antibodies to Helicobacter Pylori). High frequency of different variants of atrophic gastritis (25 %) with a gastric cancer risk and conditions with a risk of erosive and ulcer damages of the stomach mucous (26 %) was shown. Clinical and economical expediency of noninvasive screening of a phenotype of gastritis is postulated.
Keywords: chronic gastritis, phenotype, pepsinogens, gastrin-17, antibodies to Helicobacter Pylori.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 115 (3):26-30
Введение
Хронический атрофический гастрит (АГ), ассоциированный с инфекцией Helicobacter pylori (H.pylori), является предраковым состоянием и играет важную роль в развитии интестинальной формы рака желудка [1]. Взаимосвязь между АГ и риском неоплазий слизистой оболочки желудка основана на том, что H.pylori инициирует воспаление и атрофические изменения, меняет процессы контроля за пролиферацией и дифференцировкой эпителиальных клеток. Сложность ранней диагностики АГ заключается в том, что на начальных этапах и в течение длительного времени он может протекать бессимптомно или иметь неяркие клинические проявления. Так, по данным эпидемиологического исследования жителей Новосибирска, среди лиц с выраженным АГ 44 % оказались асимптомными [2]. У лиц с тотальной атрофией (АГ в антральном отделе и в теле, выраженный мультифокальный АГ) независимо от присутствия или отсутствия инфекции H.pylori риск развития рака повышается в 90 раз в сравнении с риском для субъектов с нормальной слизистой оболочкой [3]. Для неинвазивной диагностики фенотипа гастрита (язвенного, ракового, аутоиммунного) разработан комплекс диагностических
Материалы и методы исследования
В анализ включены данные обследования 1050 человек в возрасте от 18 до 80 лет (средний возраст составил 48,4 ± 0,5 лет), последовательно обратившихся в консультативное отделение поликлиники НИИТПМ самостоятельно или по направлению врача для неинвазивной диагностики фенотипа гастрита. Женщины составили 68,3 %, они были несколько старше мужчин (50,5+13,4 лет и 45,3+14,2 лет, соответственно). Анализ проводили в общей группе и подгруппах 18-40, 41-60 и старше 60 лет.
Кровь забирали из локтевой вены натощак, центрифугировали при 1500 об/мин в течение 15 мин. Полученные сыворотки замораживали и хранили при -200C. Образцы сыворотки тестировали с помощью набора диагностикумов компании Biohit Plc (Helsinski, Finland) для иммуноферментного анализа (ПГ1, ПГ11, гастрина-17 и антител класса IgG к H.pylori). За верхнюю границу нормы, в соответствии с инструкцией к наборам [5], принимали уровень ПГ1 — 130 мкг/л. Фундальную атрофию определяли как выраженную, если уровень ПГ1 был ниже 30 мкг/л, концентрация ПГ11 ниже 3 мкг/л также оценивалась как низкая. Учитывали также соотношение ПГ1/ПГ11 (критерий атрофии — < 3). Выраженную антральную атрофию предполагали при уровне гастрина-17 ниже 1 пмоль/л, возможную — ниже 2 пмоль/л. Мультифокальную атрофию определяли в случае низкого ПГ1 и низкого гастрина-17. Уровень ПГ1 30-50 мкг/л считали
Результаты исследования
Антитела к H.pylori выявлены у 68,7 % обследованных, при этом антитела к CagA белку выявлены у 72,2 % инфицированных. Инфицированность Н.
тестов, так называемая «ГастроПанель» (ВюЬй:, Финляндия), с помощью которого выполняется параллельная оценка содержания в сыворотке крови пепсиногена I (ПГ1), пепсиногена II (ПГ11), их соотношения (ПГ1/ПГ11), а также концентрации гастрина-17 и 1дО антител к H.рylori. Данный комплекс тестов является «панелью биомаркеров» и позволяет оценить степень атрофии различных отделов желудка при наличии или отсутствии инфекции, вызванной H.рylori. Уменьшение всех составляющих «ГастроПанели» — свидетельство мультифокальной атрофии, а низкое содержание ПГ1 в сочетании с увеличенной концентрацией гастрина-17 предполагает наличие изолированного атрофического фундального гастрита [3]. Повышенный уровень ПГ1 свидетельствует о риске эрозивно-язвенных повреждений слизистой желудка, а высокий уровень ПГ11, как правило, ассоциирован с активным H.рylori — ассоциированным гастритом [4].
Цель исследования: Анализ показателей «ГастроПанели», полученных в текущей клинической практике, с позиций возраста, пола, Н.ру1оп-кнфек-ции и возможных рисков рака желудка (РЖ) или эрозивно-язвенных повреждений (ЭЯП).
возможно связанным с умеренной фундальной атрофией. Тест на наличие IgG антител к H.pylori считали пограничным при их уровне 34-42 EIU и положительным — при уровне > 42 EIU.
Учитывая больший вклад CаgA-позитивности в развитие неблагприятных исходов H.pylori-ин-фекции [6], дополнительно изучали наличие антител к CagA-белку H.pylori с помощью тест системы «Хелико-Бест антитела» (ЗАО Вектор-Бест, Новосибирск). В этой тест-системе в качестве антигена использован рекомбинантный CagA белок, что определяет ее высокую чувствительность и специфичность.
Программа исследования была рассмотрена и одобрена на заседании комитета по биомедицинской этике в НИИТПМ СО РАМН. Каждый обследованный подписал бланк информированного согласия на участие в исследовании.
Статистическая обработка проведена с применением программы SPSS (версия 11.0). Статистический анализ включал проверку характера распределения показателей. При наличии распределения отличного от нормального, использовался непараметрический метод Mann-Whithey. Дескриптивный анализ числовых характеристик признаков включал средние значения, стандартную ошибку. Достоверность различий между средними оценивали по критерию ANOVA, использовали также критерий Х2. Критерием статистической достоверности отличия был уровень p < 0,05.
pylori была ассоциирована с более высоким уровнем ПГ1 и ПГ11, но не с их соотношением и не с уровнем гастрина-17 (табл. 1).
Таблица 1.
Средние значения показателей «ГастроПанели» в зависимости от наличия Н. Ру1оп-инфекции
Таблица 2.
Средние значения показателей «ГастроПанели» в зависимости от СадЛ-при-надлежности.
H. руЬп - H. руЬп + Р
М ± m М ± m
Пепсиноген I (мкг/л) 83,8 ± 2,8 112,3 ± 2,3 0,0001
Пепсиноген II (мкг/л) 10,1 ± 0,5 18,8 ± 0,5 0,0001
ПГ1/ПГП 10,8 ± 0,4 9,1 ± 1,2 0,300
Гастрин-17 (пмоль/л) 10,9 ± 0,9 12,8 ± 0,6 0,086
CagA - CagA + Р
М ± m М ± m
Пепсиноген I (мкг/л) 97,9 ± 3,7 107,9 ± 2,8 0,030
Пепсиноген II (мкг/л) 12,3 ± 0,7 18,5 ± 0,7 0,0001
ПГ1/ПГП 13,3 ± 3,0 8,0 ± 0,2 0,029
Гастрин-17 (пмоль/л) 10,0 ± 0,9 12,1 ± 0,8 0,088
Таблица 3.
Средние показатели «Гастро-Панели» в разных возрастных группах.
Возрастные группы ПП ПГМ ПП/ПГП Гастрин-17
18-40 лет 104,4±56,4 15,3±14,1 13,3±55,8 9,9±13,9
41-60 лет 106,1±60,4 16,5±13,7 8,8±5,5 12,2±17,1
> 60 лет 99,3±69,5 16,4±15,2 8,8±10,3 15,9±19,9
р 0,481 0,589 0,144 0,003
Общая группа 104,3±61,1 16,1±14,1 10,1±29,9 12,3±16,9
Таблица 4.
Частота нормальных и измененных показателей «ГастроПанели» и возможные риски.
Показатели % Интерпретация
Пепсиноген I (51-130 мкг/л) 58,5% Норма, низкие риски.
Пепсиноген I (< 30 мкг/л) 7,9% Выраженная фундальная атрофия. Риск РЖ.
Пепсиноген I (30-50 мкг/л) 7,6% Возможная умеренная фундальная атрофия. Повторная оценка после эрадикационной терапии.
Пепсиноген I (>130 мкг/л) 26,0% Нет атрофии, «гиперсекреторное» состояние. Риск эрозивно-язвенных повреждений.
ПП/ПГП < 3 10,9% Фундальная атрофия. Риск РЖ.
Пепсиноген II (>16мкг/л) 39,4% Неатрофический активный гастрит.
Гастрин-17 < 1 пмол/л 9,9% Антральная атрофия. Риск РЖ.
Гастрин-17 < 2 >1 пмол/л 27,3% Возможная антральная атрофия.Оценка уровня постпрандиального гастрина-17
Рисунок 1.
Частота выявления низких показателей «ГастроПане-ли» (биомаркеров атрофии) в разных возрастных группах (%).
-ПГ1 < 30 мкг/л
- Гастрин-17 <1 пмоль/л
18-40 лет 41-60 лет >60 лет
Высокие уровни пепсиногенов также были ассоциированы с наличием антител к СадА-белку (табл. 2). В то же время, соотношение ПП/ПГП в среднем было достоверно ниже при СадА-позитивности.
Средний уровень ПГ1 оказался выше у мужчин — 110,4±62,7мкг/л, чем у женщин — 98,6±58,5 мкг/л (р=0,004). Средние уровни пепсиногенов в возрастных группах не различались. Уровень гастрина-17 прогрессивно повышался с возрастом (р<0,003), (табл. 3).
Признаки фундальной атрофии обнаружены в 7,9 % случаев. В 7,6 % случаев выявлен пограничный уровень ПГ1 от 30 до 50 мкг/л, когда можно было предполагать начальные признаки фундальной атрофии. Случаи фундальной атрофии приходятся на старшие возрастные группы. Так, низкий показатель ПГ1 выявлен в 48,5 % в возрасте 41-60 лет и в 36 % у лиц старше 60 лет. Низкий показатель ПГ11 в общей группе отмечен в 2,7 % случаев. Признаки антраль-ной атрофии (гастрин-17 ниже 1 пмоль/л) выявлены
у 9,9 % обследованных и возможной анттральной атрофии (гастрин-17 ниже 2 пмоль/л) у 27,3 %.
Средний возраст обследованных при фундаль-ной атрофии был выше, чем при антральной (как у мужчин, так и у женщин). Это подтверждает и корреляционный анализ с выявлением слабой положительной связи гастрина-17 с возрастом (г = 0,138**, р=0,0001) и отрицательной отношения ПГ1/ ПГ II с возрастом (г = -0,080*, р=0,19).
Заметный и прогрессирующий прирост частоты выявления АГ (низких показателей ПП и соотношения ПП /ПГП) начинается после 40 лет (рис.1).
Язвенный фенотип гастрита с повышенным уровнем ПП (>130 мкг/л) и наличием Н. ру1оп'-инфекции
в общей группе выявлен в 26 % случаев. Удивительно, но 28,8 % лиц старшей возрастной группы оказались также с высоким уровнем ПГ I.
Суммарно, из обследованных лиц широкого возрастного диапазона, около половины оказались в группах риска либо РЖ, либо эрозивно-язвенных повреждений желудка (табл. 4). При этом формируется группа с возможной антральной атрофией (при уровне гастрина 17 < 2 >1 пмол/л), в которой при последующем эндоскопическом и морфологическом исследовании атрофия подтверждается только в половине случаев (наши неопубликованные данные). Вероятно, у этих лиц должен быть исследован постпрандиальный гастрин-17.
Обсуждение полученных результатов
Инфекция, ассоциированная с H.pylori уже давно признана основной причиной развития АГ во всем мире. Это касается не только фундального, но и ан-трального АГ [7].
CagA-позитивность среди взрослых во всех регионах Сибири приблизительно одинакова, кроме Республики Тыва, где носительство антител к CagA-белку в 1,3-1,5 раза выше, чем среди остальных этнических групп: у коряков (46,9 %), ненцев (48,6 %), чукчей (52,6 %), тувинцев (71,4 %). У жителей Новосибирска антитела к CagA белку H.pylori выявлены у 55,5 %, существенно не отличаясь в разных возрастных группах [8].
Известно, что CagA-позитивность увеличивает риски серьезных исходов H. pylori инфекции в том числе РЖ, однако не имеет нозологической специфичности. Учитывая инфицированность населения нашего региона преимущественно в детском и подростковом возрасте, а также высокое представительство цитотоксического штамма H.pylori, логично было ожидать высокой частоты АГ в нашем исследовании, особенно в старших возрастных группах, что и было подтверждено.
Процент выявления атрофии оказался высоким для разных отделов желудка. Суммарно разные варианты АГ, предполагающие риски развития РЖ, выявлены примерно у четверти обследованных. Необходимо отметить, что при выявлении возможной умеренной атрофии (а внашем исследовании это 7,6 % — фундальная и 27,3 % — антральная) успешная эрадикация H.pylori может привести к восстановлению показателей до нормальных (предполагая возможное обратное развитие начальных атрофических изменений).
Заболеваемость РЖ повышается с возрастом, что демонстрируют данные регистра РЖ в Новосибирске [9]. Однако в мультивариантном анализе, проведённом финскими исследователями, возраст оказался не независимым фактором риска для РЖ, а только суррогатным маркером [3].
По результатам настоящего исследования заметный прирост выраженной фундальной атрофии отмечен уже в возрасте 41-60 лет, удваиваясь среди лиц старше 60 лет, что совпадает с данным популяционного регистра РЖ, где прирост случаев рака отмечается с возраста 45-50 лет [9]. Это требует проведения скрининга РЖ, начиная с этого
возраста, а при наличии отягощённого семейного анамнеза по РЖ ещё раньше.
Во всем мире, заболеваемость РЖ интестинально-го типа приблизительно в два раза выше у мужчин, чем у женщин. Возможно, это различие является следствием протективного действия эстрогенов у женщин [10]. В настоящем исследовании средние значения ПГ1 у мужчин оказались выше, а гастрина-17 ниже, по сравнению с женщинами. Однако, это могло быть связано с тем, что в нашем исследовании количество молодых мужчин было больше, чем женщин.
В последние годы утвердилось мнение о пепси-ногеновом тесте как о лучшем (для настоящего времени) неинвазивном способе выявления атрофиче-ского гастрита как предракового состояния [7,11]. Наиболее убедительно это доказано японскими учёными на основании 7-летнего проспективного исследования большой популяционной выборки (около 7 тысяч человек) [12]. Используя предложенную ранее АВСD градацию хронического АГ, построенную на оценке соотношения пепсиноге-нов I/II и наличия антител к H.pylori, исследователи показали высокую прогностическую значимость в отношении рака желудка низкого соотношения пепсиногенов I/II как при наличии антител к H. pylori, так и при их отсутствии, что наблюдается при крайне выраженной атрофии. В группах С и D (лица с соотношением пепсиногенов I/II < 3 и наличием или отсутствием антител к H.pylori) риск рака желудка оказался во много раз выше (HR=8,29 для группы D и HR=6,0 для группы С), чем в группе В (лица с нормальным соотношением пепсиногенов, но наличием антител к НР-инфекции, HR=1,1), по отношению к группе А (лица с нормальным соотношением пепсиногенов и отсутствием к H.pylori). Представленная система оценки риска РЖ подкупает своей простотой и высокой чувствительностью и специфичностью и может быть использована в первичной рискометрии рака желудка.
Наряду с тем, что текущая неинвазивная оценка состояния желудка выявляет предраковые состояния, не менее важно, что более чем у четверти обследованных выявлены состояния, несущие риски развития эрозивно-язвенных повреждений желудка. Высокий уровень ПП — свидетельство гиперсекреции «агрессивных» факторов, в т.ч соляной кислоты, в подавляющем большинстве случаев связанное с H.pylori-инфекцией. Уровень
ПГ11 в сыворотке крови указывает на «активность»
H. рylori инфекции, имеет тенденцию повышаться при активном гастрите и является дополнительным индикатором продолжающейся инфекции [4]. В настоящем исследовании уровни пепсиногенов были достоверно выше как при наличии IgG-ан-тител к H. рylori, так и антител к CagA-белку. При
Заключение
Анализ неинвазивной диагностики фенотипа гастрита в текущей клинической практике с помощью панели биомаркеров, объединенных в тест-панель («ГастроПанель») у первой тысячи пациентов разного возраста, обратившихся в поликлинику для профилактического обследования или с симптомами диспепсии, демонстрирует высокую частоту выявления фундальной и антральной атрофии, несущей риски развития РЖ, а также состояний, несущих риски эрозивно-язвенных поражений желудка и 12 п.к.
Методология открывает новые возможности в профилактике и ранней диагностике предраковых заболеваний желудка, позволяет выделить группы как высокого риска, так и пациентов с возможной умеренно выраженной фундальной атрофией, прогрессия которой может быть остановлена успешной эрадикацией H.рylori. Пациенты с выраженным АГ нуждаются в дальнейшем эндоскопическом обследовании с проведением обязательной муль-тифокальной биопсии для установления степени и стадии АГ (стратификации риска рака желудка), а также профилактических или лечебных вмешательств в зависимости от выявленных изменений. У лиц с промежуточными значениями ПГ I (31-50 мкг/л) и наличием Н.pylori-инфекции необходима эрадикационная терапия и контрольное исследование. Можно предположить, что у части пациентов
Литература
I. Sipponen P., Kekki M., Haapakoski J., Ihamaki T., Siura-la M. Gastric cancer risk in chronic atrophic gastritis: statistical calculations of cross-sectional data. Int J Cancer, 1985, vol. 35, pp.173-177.
2. Курилович С.А., Белковец А. В., Решетников О. В., Щербакова Л. В. Атрофический гастрит и дис-пептические симптомы: популяционное исследование. Дискуссионные вопросы в гастроэнтерологии. Тезисы докладов Науч. сессии ЦНИИГ, 2014, 5-6 марта. С.25
3. Sipponen P., Ranta P., Helske T. et al. Serum levels of ami-dated gastrin-17 and pepsinogen I in atrophic gastritis: an observational case-control study. Scand. J. Gastroenterol, 2002, vol. 37, pp. 785-791.
4. Di Mario F., Moussa A. M., Caruana P. et al. «Serological biopsy» in first-degree relatives of patients with gastric cancer affected by Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol, 2003, vol.38, pp.1223-7.
5. http://www.biohit.ru
6. Sande N., Nikulin M., Nilsson I. et al. Increased risk of developing atrophic gastritis in patients infected with CagA+ Helicobacter pylori. Scand J Gastroenterol, 2001, vol. 36, pp. 928-933.
7. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. // Gut, 2012/-Vol.61 (5).— P.646-664.
этом, процент лиц с высоким уровнем ПГ II (>16 мкг/л) был достаточно представительным — 39,4 %. Несомненно, эта большая группа лиц разного возраста с риском эрозивно-язвенных поражений желудка и 12 п.к. также требует профилактических мероприятий, в т. ч. эрадикацию Н. ру1от1 инфекции.
после успешной эрадикации мы обнаружим нормальные показатели пепсиногенов.
Выявление лиц с высокими уровнями пепсиногенов на фоне H.pylori инфекции и успешная эради-кация инфекта в более молодом возрасте позволит профилактировать язвенную болезнь, а в более старших возрастных группах — как язвенную болезнь, так и эрозивно-язвенные повреждения слизистой желудка, связанные с приемом ряда медикаментов (НПВП, антиагреганты, антикоагулянты и др.)
Широкое использование неинвазивной технологии показывает пути более рационального использования эндоскопической аппаратуры, когда она высвобождается за счет выявления лиц со «здоровым» желудком, а основная нагрузка с визуальной оценки состояния слизистой желудка переносится на более детальное обследование лиц с неинвазивно выявленным АГ, с обязательной морфологической оценкой степени и стадии гастрита по современной системе «OLGA» [13,14].
Высокая частота выявления патологических состояний желудка при использовании неинвазивной технологии определения фенотипа гастрита свидетельствует не только о клинической, но и экономической целесообразности её широкого внедрения в текущую клиническую практику, в том числе в виде «оппортунистического» скрининга.
8. Решетников О. В., Курилович С. А., Кротов С. А., Кро-това В. А. Хеликобактерная инфекция в Сибирских популяциях. Бюлл. СО РАМН, 2010, № 2, c. 88-93.
9. Опенко Т. Г., Решетников О. В., Курилович С. А., Симонова Г. И. Рак желудка в Новосибирске на рубеже тысячелетий (тренды заболеваемости и смертности, возможности профилактики). Вопросы онкологии, 2013,№ 6, c. 708-713.
10. Sipponen P., Ranta P., Helske T. et al. Serum levels of ami-dated gastrin-17 and pepsinogen I in atrophic gastritis: an observational case-control study. Scand J Gastroenterol, 2002, vol. 37, pp. 785-791.
11. Аgreus L., Kuipers E. J., Kupcinskas L. et al. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers // Scand. J. Gastroenterol., 2012.— Vol. 47.— P. 136-147.
12. Miki K. Gastric cancer screening by combined assay for serum anti-Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels—"ABC method». Proc. Jpn. Acad. Ser,2011, B 87, pp. 405-414.
13. Rugge M., Genta R. M., OLGA-Group. Staging gastritis: an international proposal. //Gastroenterology, 2008.— Vol.129. — P. 1807-8
14. Isajevs S., Liepniece-Karele I., Janciauskas D. et al. Gastritis staging: interobserver agreement by applying OLGA and OLGIM systems. Virchows Arch, 2014, vol. 464, n. 4, pp. 403-407.
