CC BY
139
я
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ: МНОГОЛЕТНИЙ СИБИРСКИЙ ОПЫТ ИЗУЧЕНИЯ HELICOBACTER PYLORI И АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Курилович С. А.1, 2, Решетников О. В.1
1 НИИ терапии и профилактической медицины СО РАН
2 Новосибирский государственный медицинский университет
EPIDEMIOLOGICAL STUDIES IN GASTROENTEROLOGY: LONG-TERM SIBERIAN EXPERIENCE OF HELICOBACTER PYLORI AND RELATED DISEASES
S. A. Kurilovich1, 2, O. V. Reshetnikov1
1 ¡гкШиге of Interna! and Preventive Medicine, SB of RAS;
2 Novosibirsk State Medical University, Russia
Курилович
Светлана Арсентьевна Kurilovich Svetlana A. Новосибирск, 630089, Ул. Бориса Богаткова 175 /1
E-mail:
Курилович Светлана Арсентьевна — д.м.н., профессор, зав. лабораторией гастроэнтерологии НИИ терапии и профилактической медицины СО РАН, зав. курсом гастроэнтерологии ФПК и ППВ Новосибирского Государственного медицинского университета.
Решетников Олег Вадимович — д.м.н., в.н.с. лаборатории гастроэнтерологии НИИ терапии и профилактической медицины СО РАН.
Kurilovich Svetlana Arsentyevna — DMed, PhD, professor. Chief of the Laboratory of Gastroenterology in Institute of Interna! and Preventive Medicine, SB RAMS; professor of Department of Therapy, Hematology and Transfusiology of the faculty of advanced studies and postgraduate training of doctors in Novosibirsk State Medical University
Reshetnikov Oleg Vadimovich — DMed, PhD, senior researcher of the Laboratory of Gastroenterology in Institute of Interna! and Preventive Medicine SB RAMS
Резюме
В статье представлен многолетний Сибирский опыт эпидемиологических исследований в гастроэнтерологии (кросс-секционных и проспективных). Показана высокая инфицированность Helicobacter pylori взрослого населения Сибири (75-85%) и связь инфекции с диспептической симптоматикой в различных возрастных группах, динамика инфицированности детей и подростков, высокая выявляемость CаgA-позитивных штаммов, распространенность различных фенотипов гастрита и прогностическая значимость биомаркеров атрофии в отношении рака желудка. Продемонстрирована важность эпидемиологических исследований для формирования групп риска по ряду заболеваний и разработки профилактических программ.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, CagA-позитивность, синдром диспепсии, атрофический гастрит, распространенность, факторы риска, неинвазивная диагностика, прогностическая значимость
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 115 (3):4-10
Summary
The paper presents the long-term experience of Siberian epidemiological studies in the field of gastroenterology (cross-sectional and prospective). High prevalence of Helicobacter pylori infection (75-85%) in the adult population of Siberia, and the association with dyspeptic symptoms in different age groups are shown. The dynamics of infection in children and adolescents, the high detection rates of CagA-positive strains, the prevalence of the different phenotypes of gastritis and the predictive value of gastric atrophy biomarkers in relation to gastric cancer were studied. The importance of epidemiological studies for the formation of groups at risk for a number of diseases and the development of prevention programs is demonstrated.
Keywords: Helicobacter pylori, CagA-strains, dyspepsia, atrophic gastritis, prevalence, risk factors, non-invasive diagnostics, prognostic significance
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 115 (3):4-10
Эпидемиология неинфекционных (терапевтических) заболеваний предполагает изучение их распространенности и факторов риска среди организованных и неорганизованных групп населения. Эти сведения необходимы для оценки значимости проблемы (для страны, региона, города, района), расчетов экономических и кадровых затрат, организации медицинской помощи и, главное, разработки программ профилактики изученных заболеваний. Желательно, чтобы эпидемиологическое исследование имело функции скрининга, т.е. выявления лиц с заболеваниями (желательно на ранней стадии), либо предрасположенности к нему и формирования групп вмешательства (лечения или профилактики).
Материал и методы исследования
Эпидемиологические исследования были инициированы в СССР, когда была организована программа ВОЗ «MONICA» (1983-1995 гг.), в которой участвовали 13 стран, в том числе три центра были открыты в СССР (в Москве, Таллинне и Новосибирске) [1]. Программа была направлена на изучение распространенности и факторов риска кардио-васкулярной заболеваемости и смертности. Однако в Новосибирском центре (научный руководитель — академик РАМН Ю. П. Никитин, ответственный исполнитель — ныне д.м.н. С. К. Малютина) на базе НИИ терапии СО РАМН, глобальный протокол исследования был дополнен факультативными фрагментами, в т.ч. и гастроэнтерологическим.
Эпидемиологический характер исследования предполагал формирование выборки, отвечавшей мировым стандартам такого рода исследований, в т.ч. репрезентативность (по отношению к населению всего города), случайность (компьютерная выборка по избирательным спискам), одинаковое представительство отдельных возрастных декад и лиц разного пола в каждой декаде. Отобранные лица приглашались на обследование почтовым письмом с гарантией анонимности (использования полученных результатов только в обобщенном
Первые Российские (советские) попытки эпидемиологических исследований в области гастроэнтерологии относятся к 70-м годам прошлого столетия. Они связаны с обследованиями немногочисленных, как правило, организованных групп населения и с использованием нестандар-тизованных, невалидизированных опросников. Нередко эпидемиологическими назывались исследования каких-либо проблем у пациентов, обратившихся в поликлинику или лечившихся в каком-то стационаре, что соответствовало не реальной распространенности, а лишь о частоте наблюдения изучаемого явления, которая зависит от множества субъективных и объективных факторов.
виде) и представления результатов обследования и рекомендаций лично респонденту. Каждый респондент подписывал информированное согласие на участие в программе. Из этой выборки для разных целей формировались репрезентативные подвыборки (т.е. мог быть дополнительно опрошен или обследован каждый 2-й, или 3-й, или 4-й и т.д.). Основная подвыборка для гастроэнтерологических целей составила 1539 человек в возрасте 25-64 лет (750 мужчин и 789 женщин). Отклик составил 73 %. Обследование выполнялось специально подготовленной бригадой сотрудников и использовались стандартизованные опросники (для оценки потребления алкоголя, курения, выявления стенокардии, уровня стресса, диспептических симптомов, привычек питания, физической активности и т.д.). Всем респондентам выполнено физикальное обследование, включая УЗИ органов брюшной полости и широкий спектр лабораторных исследований (липидный профиль, уровень гликемии, фермен-темии — АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ). Скрининговые маркеры гепатитов В (HBsAg), С (IgG HCV-Ab), а также Helicobacter pylori (H. pylori) выявляли серологически при помощи иммуноферментного анализа. Использовали тест-системы «Pyloriset-New
EIA-G» (Orion Diagnostica, Финляндия), «Biohit GastroPanel» (Biohit, Финляндия), «ХеликоБест-ан-титела» (Вектор-Бест, Новосибирск) [2].
Второе масштабное международное многоцентровое эпидемиологическое исследование HAPIEE [3], выполнявшееся в 2003-2005 гг (научный руководитель и ответственный исполнитель — те же, также включало гастроэнтерологический фрагмент. Программа исследования была аналогична предыдущей с расширением некоторых разделов и модификацией опросников. Сформированная выборка охватывала 10 тыс. человек. Отклик составил 76 %. Гастроэнтерологический фрагмент включал стандартизованный опрос [5, 6] на выявление диспептических симптомов (1040 человек, 492 мужчин, 548 женщин), а в дополнительной подвыборке (286 человек) в сыворотке крови был выполнен ИФА пепсиногена I, пепсиногена II, га-стрина 17 и IgG-антител к H. pylori, объединенных в комплекс тестов с торговым названием «Гастро-Панель» (Биохит, Финляндия) [4]. Возможность серологической диагностики позволила изучить распространенность атрофического гастрита, как предракового состояния, среди жителей Новосибирска, а в дальнейшем и в популяционных выборках других регионов Сибири.
Таким образом, в двух международных проектах: MONICA и HAPIEE в гастроэнтерологических разделах обследовано 2579 человек, в том числе 1242 мужчины и 1337 женщин.
Менее масштабные эпидемиологические исследования, касающиеся Н. pylori-инфекции, были выполнены в нескольких регионах Сибири (Ханты-Мансийск, Якутия, Тыва, Чукотка, Ямало-Ненецкий НО, Камчатка, Сахалин). Тестированы
случайные выборки взрослого населения обоего пола (30-150 человек). В большинстве случаев проводилось сплошное обследование всех жителей отдельного поселка. Для изучения семейной распространенности H. pylori в Новосибирске обследовано 59 семей, выбранных случайно в том же районе, где проводилось эпидемиологическое исследование. Кроме того, в рамках различных программ популяционных исследований в течение 1994-2005 гг. на наличие H. pylori были тестированы дети, поступавшие в неспециализированное педиатрическое отделение по поводу различных заболеваний в разные годы. Из них выделяли группу детей, госпитализированных в связи с состояниями, напрямую не связанными с хроническими заболеваниями органов пищеварения (острые хирургические заболевания, травмы, острая пневмония и др.). Всего обследовано 1164 детей и подростков с 1994 по 2005 гг.
Статистическая обработка проводилась с применением программ EPI-INFO 5, SPSS 13.0. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента и ANOVA (для нормального распределения признаков), использованы также непараметрический критерий Краскела-Уоллиса. Данные выражались как средние ± ошибка средней. Для оценки различий в долях использовали критерий (х2) и точный тест Фишера. Отношение шансов (OR) c доверительными интервалами (95 % CI) рассчитывали по таблице сопряженности. В необходимых случаях показатели распространенности стандартизовали по возрасту и полу. Для исключения влияния кофакторов проводили множественный логистический регрессионный анализ. Критерием статистической достоверности был уровень p = 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Helicobacter pylori-инфекция
Изучение распространенности H. pylori-инфекции было пионерским и закрыло ряд белых пятен на карте России. Оказалось, что по всей территории Сибири инфицировано не менее 75-85 % взрослого населения, как коренного, так и пришлого. Распространенность H. pylori среди неорганизованной популяции взрослого населения колебалась от 70,8 % в Якутии до 92,1 % в Тыве, а по данным наших коллег из Красноярска 92,2 % монголоидов на севере (эвены, эвенки) инфицированы H. pylori [7] (рис. 1), что в целом соответствует ситуации в т.н. развивающихся странах.
Частота выявления антител к CagA белку H. pylori также различалась среди местного населения разных регионов, варьируясь от 47-49 % у ненцев и коряков до 71 % у тувинцев [9].
Распространенность H. pylori-инфекции увеличивалась с возрастом у детей и подростков, к 25 годам достигая уровня инфицированности населения 30-64-лет. При этом доля CagA-позитивности оказалась одинаковой (около 60 %) во всех возрастных группах, в т.ч и среди детей (табл. 1).
При обследовании всех членов 59 семей оказалось, что источником инфекции для детей являются мать и старшие сибсы (рис. 2). Подтвердилось первичное предположение о циркуляции в семьях
цитотоксических штаммов: CagA-позитивности инфицированных матерей и детей совпадала (p=0,01, OR=5,3, 95 %CI= 1,2-24,6), как и у сибсов. Связи H. pylori-инфицированности и CagA- позитивности отцов с инфицированностью детей не выявлено. Большая частота инфицирования младших детей отмечена среди проживавших в неблагоустроенных квартирах (р = 0,009). Полученные данные послужили основанием рекомендации обследования на H. pylori-инфекцию матери и старших сибсов инфицированного ребенка и требования соблюдений строгих гигиенических правил в семье.
Безусловный интерес представляла популяцион-ная динамика инфицированности взрослых и детей. Сопоставление эпидемиологических и клинических фрагментов, полученных в разные годы за десятилетний период (1995-2005 гг.) показало, что распространенность H. pylori среди взрослого населения остается на постоянно высоком уровне. Достоверное снижение инфицированности получено в возрастной группе 11-16 лет (р<0,05) в эпидемиологической подвыборке (рис. 3). У госпитализированных детей отмечались незначительные колебания частоты выявления H. pylori, однако, без достоверной динамики. Причинами снижения распространенности H. pylori в популяции могут быть:
Дети (5-14)
Возрастные n H. pylori (-) H. pylori (+)
группы Всего СаgА (+) СаgА (-)
Взрослые (25-64) 175 51 124 (70,8%) 72 (58,1%) 52 (41,9%)
Подростки (14-17) 404 180 224 (55,4%) 142 (63,3%) 82 (36,7%)
107
61
46 (43%)
30 (65,2%)
16 (34,8%)
Таблица 1.
Распространенность Н. py/ori-инфицирования и СадА-позитивности в различных возрастных группах в Новосибирске
Рисунок 1.
Регионы, где изучалась распространенность H. pylori — инфекции.
Примечание: 1- Ханты-Мансийск (ханты/манси), 2 — Новосибирск (европеоиды), 3 — Тыва (тувинцы), 4 Якутия (якуты), 5 — Чукотка (чукчи и эвенки), 6-Ямало-Ненецкий НО (ненцы), 7- Камчатка (коряки), 8- Сахалин (нивхи), (9*- данные Цуканова В. В) [7, 8].
1. общее улучшение уровня жизни, включающее совершенствование системы водоснабжения, плотности проживания, использование одноразовой посуды, улучшение общего иммунитета, потребление свежих овощей и фруктов с высоким содержанием витаминов и др.;
2. широкое использование антибиотиков по разным поводам;
3. влияние образовательных программ (информация о путях передачи, рекомендации по личной профилактике и др.);
4. проведение целенаправленных профилактических мероприятий (например,вакцинация, которая пока не реализуется из-за отсутствия вакцины);
5. эрадикация H. pylori у лиц с клиническими проявлениями (например, активный гастрит, язвенная болезнь), которая теоретически способна существенно уменьшить в популяции долю наиболее вирулентных штаммов, которые и вызывают эти заболевания. Суммируясь, эти факторы смогли повлиять на положительную динамику H. pylori -инфицированности по крайней мере в одной возрастной группе.
Синдром диспепсии
«Диспепсия» достаточно давно определяется как хроническая или рецидивирующая абдоминальная боль или дискомфорт, сосредоточенные в верхней части живота» [6]. В круг диспептических симптомов входят также изжога, тошнота, отрыжка, чувство быстрого насыщения и переполнения желудка. Однако диспептическая симптоматика неспецифична и может наблюдаться как при органических, так и функциональных заболеваниях, причем критерии последних постоянно обновляются (Рим I — Рим III), что в последние годы обозначается как «Римский процесс».
В целом, в выборке жителей Новосибирска один или несколько диспептических симптомов (при характеристике «часто» или «постоянно») имели 26 % опрошенных (17,7 % мужчин и 35,5 % женщин). Частота отдельных симптомов варьировала
ь Взрослые (популяция) -*-Дети 11-16 (популяция) -*- Дети 0-5 ь Дети 6-10 -«-Дети 11-16
Рисунок 2.
Helicobacter Pylori инфициро-ванность детей в зависимости от инфицированности членов семьи
Рисунок 3.
Частота выявления H. pylori в разные годы наблюдения в различных возрастных группах (%).
Рисунок 4.
Частота рака желудка при различном «индексе атрофии».
в зависимости от возраста и пола. Совокупность диспептических симптомов позволяет оценить т.н. «индекс диспепсии» (ИД) [10]. Мы включали в ИД пять симптомов исходя из частоты их встречаемости в вышеперечисленных опросниках: боли в верхней половине живота, тошнота, отрыжка, изжога, рвота. Эти признаки кодировались по четырехбаль-ной шкале: 0 — отсутствие признака, 1 — признак отмечается редко (иногда), 2 — признак отмечается часто, 3 — признак отмечается постоянно. Таким
90
80
70
60
50
GC
40
30
20
0
Таблица 2.
Распространенность атрофического гастрита (основанная на серологической диагностике) в нескольких популяционных выборках
Популяционые выборки
Атрофия Новосибирск (европеоиды) n = 286 Якутск (европеоиды) n =81 Якутск (коренные) n =72 Якутия (коренные, сельские) n = 90
Фундальная выраженная (ПГ I < 25 мкг/л) 9,1% 12,3% 15,3 26,7%
Умеренная фундаль-ная ПГ I >25<50 мкг/л 9,5% 10,6% 14,5% 19,8%
Мультифокальная (ПГ I < 25мкг/л + гастрин-17 <1 пмол/л) 1,2% 1,0% 1,1% 1,1%
образом, полное отсутствие симптомов соответствует ИД равному нулю, а их максимальная выраженность равна 15. Индекс диспепсии у мужчин в среднем составил 2,5+0,07 баллов, у женщин — 3,4+0,08, но достоверно больший показатель отмечен только для женщин возрастной группы 35-44 лет в отличие группы 54-64 лет (p<0,05). Частота диспептических симптомов у подростков почти не отличалась от таковой у взрослых.
Факторами риска для синдрома диспепсии явились неправильный стиль питания, прием НПВП (особенно для женщин), заболевания желудка и/ или гепатобилиарной системы у родственников (особенно для мужчин) и уровень социального стресса (по шкале Ридера) для обоих полов, который был связан практически со всеми диспептиче-скими симптомами, кроме изжоги. У подростков, кроме неправильного режима питания и заболеваний у родственников, связь установлена и с курением (OR=1,96; 95 % CI 1,11-3,49)
Особый интерес представляла связь диспептических симптомов с H. pylori -инфекцией. Мы не получили её ни с одним из симптомов у взрослых, но
у инфицированных подростков (IgG анти- H. pylori +) чаще наблюдались эпигастральные боли и изжога. Однако позитивная ассоциация как у взрослых, так и у подростков, оказалась с CagA- инфекцией. Так, в группе CagA (+) диспепсия отмечена в 38,2 %, что существенно чаще, чем в группах CagA (-) (20,0 %, р = 0,034) и группах H. pylori (-) (20,4 %, р = 0,04). Риск развития диспепсии у CagA (+) лиц был в 2,5 раза выше: р = 0,011, OR = 2,5 (95 % CI 1,2-2,5). Что касается отдельных симптомов, то у CagA (+) лиц большая частота отмечена в отношении изжоги (р = 0,055, OR = 2,2; 95 % CI 0,9-5,5) и диареи (р = 0,012, OR = 2,9; 95 % CI 1,2-7,4). Необходимо заметить, что диагноз «язвенная болезнь» (по данным опроса) отмечен также значительно чаще у CagA-позитив-ных лиц: 12,9 %, против 2,0 % у CagA-негативных (р = 0,03, OR = 3,6, 95 % CI = = 1,0-14,5). Эти данные получены до Маастрихского консенсуса 2005 г., но полностью согласуются с его рекомендациями о необходимости выявления H. pylori-инфекции и её эрадикации у лиц с диспептическими симптомами в странах с высокой распространенностью H. pylori-инфекции и рака желудка [11].
Атрофический гастрит как фактор риска рака желудка
Высокая распространенность H. pylori-инфекции а также городских жителей Якутска в возрасте
и CagA (+) цитотоксических штаммов в популяции 60 лет и старше, 72 коренных и 81 пришлых лиц.
позволяли предполагать высокую частоту хро- Оказалось, что распространенность атрофического
нического H. pylori-ассоциированного гастрита, гастрита в популяциях, отличающихся этнически,
особенно атрофического (Ar), поскольку, как было по географической зоне и социально-экономи-
указано выше, инфицированность населения про- ческим условиям проживания, существенно раз-
исходила в основном в детском и подростковом нится (табл. 2). Если в новосибирской выборке
возрасте. Уточнить этот вопрос представилось частота фундальной атрофии оказалась в два-три
возможным, используя технологию неинвазивной раза выше, чем в большинстве Европейских стран
диагностики фенотипа гастрита, основанную на и CШA [13], то у сельских жителей Якутии она
И'ВД сывороточных пепсиногенов, гастрина -17 оказалась чрезвычайно высокой — почти в три
и IgG антител к H. pylori. Высокая степень кор- раза выше, чем у жителей Новосибирска в том
реляций, полученных при сопоставлении этих же возрастном диапазоне. При этом у коренных
показателей и морфологического состояния сли- жителей г. Якутска (более старшего возраста) при
зистой [12] позволяла говорить о «серологической одинаковом уровне H. pylori-инфицированности
биопсии». Низкие уровни пепсиногена I (< 25 мк- распространенность фундальной атрофии была
г/л) и соотношения ПП/ПГП < 3 соответствова- в 2 раза ниже. Таким образом, эти различия мы
ли выраженной фундальной атрофии. Низкий не могли объяснить этническими особенностями.
уровень гастрина-17 (< 2 пмоль/л) соответство- Вероятно более тяжелые социально-экономические
вал вероятной антральной атрофии, а уровень < условия отдаленного сельского района, возможно
1 пмоль/л — реальной антральной атрофии. Эти дефицитное питание, большая распространенность
биомаркеры мы изучили в эпидемиологических вредных привычек (алкоголизация, курение) вно-
подвыборках 286 жителей Новосибирска (евро- сят существенный вклад в более быстрое прогрес-
пеоидов), 90 сельских коренных жителей одного сирование H. pylori-ассоциированного гастрита
из улусов Р. Caхa (Якутия) в возрасте 45-69 лет, с формированием атрофии. Не исключено также
Биомаркеры атрофии (показатели «ГастроПанели»)
ПП (мкг/л) ПГП (мкг/л) ПП/ПГП Г-17 (пмоль/л)
Рак желудка 65,5±8,8 15,3± 1,5 3,7±0,4 12,8±2,2
Контроль 94,5±5,7 16,4±0,9 6,3±0,3 9,3±1,3
0,005
0,499
0,0001
0,158
Таблица 3.
Биомаркеры желудочной атрофии в сыворотке крови больных раком желудка и контроле (исследование «случай-контроль»)
P
Группа Параметры атрофии и H. pylori инфекции (%)
ПП < 30 мкг/л ПГП <3 мкг/л ПП/ПГП < 3 Г-17< 1 пмоль/л H. pylori IgG
Рак желудка 34,6 15,7 39,2 19,6 80,0
Контроль1 15,4 2,0 16,2 11,5 90,1
P 0,006 0,001 0,002 0,179 0,134
OR (95% CI) 2,9 (1,3-6,4) 9,0 (1,8-44,3) 3,3 (1,5-7,3) 1,8 (0,7-4,8) 0,4 (0,1-1,3)
Регрессионный анализ
OR (95% CI) NS NS 2,9 (1,0-8,0) NS NS
Таблица 4.
Частота выявления фундаль-ной атрофии в сравниваемых группах «случай-контроль»
Примечание:
р — статистическая значимость при использовании хи-квадрат теста. ОЯ — отношение шансов; С1 — доверительный интервал; N8 — различия незначимы
влияние возможно большей циркуляции азиатского штамма Н. pylori в отдаленном поселке, где традиционно проживают коренные жители Якутии и уровень миграции низкий [14].
Важным, на наш взгляд, является то, что более 40 % лиц Новосибирской подвыборки с выраженным атрофическим гастритом оказались асим-птомными, требующими активного выявления этого предракового состояния.
Довольно большую прослойку составили лица с промежуточными значениями ПГ1 (>25, но < 50 мкг/л), где на фоне НР-инфекции у части респондентов возможна умеренная фундальная атрофия с риском прогрессирования в выраженную. Однако эта группа требует повторного обследования после эрадикационной терапии, поскольку начальная атрофия может подвергаться обратному развитию.
В свою очередь, давно показано и зафиксировано в Маастрихских консенсусах III-IV [11, 15] что H. pylori является важнейшим фактором риска рака желудка, а рак желудка не возникает на здоровой слизистой, ему предшествует каскад морфологических изменений, ведущий к атрофии, метаплазии и дисплазии. Поэтому выявление высокой частоты атрофического гастрита в популяции может объяснять высокую заболеваемость раком желудка, сохраняющуюся на высоком уровне, так в Новосибирске, так и в Якутии [16].
Признанной стратегией борьбы с раком желудка является активное и массовое выявление предраковых состояний, т.е. по большому счету — атрофического гастрита. В настоящее время лучшим инструментом такого скрининга признана неинвазивная диагностика атрофического гастрита с помощью ГастроПанели, либо пепсиногенового теста, когда исследуются только пепсиногены (с последующей оценкой их соотношения) и IgG антитела против H. pylori [15, 17].
Сведения о прогностической значимости показателей, используемых для скрининга, оценивают, как правило, на основании проспективных исследований различного дизайна. Располагая в г. Новосибирске базой данных Регистра рака желудка (ведется с 1988 г.) и банком образцов крови программы HAPIEE, нам удалось выполнить ретро-проспективное исследование «случай-контроль» для
оценки прогностической значимости отдельных показателей ГастроПанели. Для этой цели проведено сопоставление данных Регистра рака желудка и Программы HAPIEE. Идентифицировано 52 случая рака желудка, выявленных в последующие 8 лет, у пациентов, прошедших обследование по программе HAPIEE и имелись в наличии образцы крови, хранившиеся при глубоком замораживании. Из той же базы к ним подобраны (в соотношении 1:2) контрольные образцы крови лиц соответствующего возраста и пола, но без указаний на рак желудка. В этих образцах проведен ИФА всех показателей ГастроПанели (пепсиногены I и II, гастрин-17 и IgG-антитела к H. pylori). Оказалось, что в группе пациентов с раком желудка средние значении ПП и соотношения ПП/ ПГП ниже, чем в контрольной группе (табл. 3).
По аналогии с индексом диспепсии, нам показалось интересным рассчитать «индекс атрофии», т.е. количество биомаркеров атрофии с низкими уровнями (низкие все 3 показателя — 3 балла, 2 показателя — 2 балла и т.д.). Оказалось, что «индекс атрофии» равный 3 баллам в группе с раком желудка выявлен у 14 %, а в контрольной группе только у 2,2 % (р=0,006). Среди лиц с «индексом атрофии» в 3 балла 77,8 % пришлось на пациентов с раком желудка и только 22,2 % — на лиц контрольной группы, р=0,03. Среди лиц с нулевым индексом атрофии доля пациентов с раком желудка составила 28,6 %, а лиц из группы контроля -71,4 %, р=0,0001 (рис.4).
Расчет позитивной и негативной прогностической ценности пепсиногена I и соотношения пепси-ногенов в отношении рака желудка поддерживает результаты, представленные на рис.4. Негативная предсказательная ценность обоих показателей (72 % и 72,8 % для ПП и ПГ I/ПГП) оказалась выше, чем позитивная (53 % и 55,5 % соответственно). Высокой оказалась специфичность тестов (84,6 % и 83,8 %), но довольно низкой — чувствительность (34,6 % и 39,2 %). В целом, выполненное ретро-проспективное исследование «случай-контроль» из всех биомаркеров атрофии показало большую прогностическую значимость в отношении рака желудка низкого соотношения ПГ I/II (табл. 4) и приемлемость использования пепсиногенового теста для популяционного и оппортунистического скрининга рака желудка в Сибири.
Заключение
Многолетние эпидемиологические исследования, направленные на изучение H. pylori-инфекции, выполненные в рамках международных проектов и в соответствии с мировыми стандартами позволили:
• показать высокую распространенность H. pylo-ri-инфекции на всей территории Сибири с инфицированием населения преимущественно в детском и подростковом возрасте, с широким представительством цитотоксического CagA-по-зитивного штамма;
• продемострировать положительную динамику ин-фицированности подростков за 10-летний период и подтвердить влияние социально-экономических факторов на распространенность инфекции;
• показать связь инфекции CagA-позитивной H. pylori-инфекции с диспептической симптоматикой и до принятия Маастрихских соглашений обосновать необходимость эрадикационной терапии у диспептических пациентов;
Литература
1. WHO MONICA Project (prepared by Stegmayr B., As-plund K., Kuulasmaa K. et al.). Stroke incidence and mortality correlated to stroke risk factors in the WHO MONICA Project. An ecological study of 18 populations. Stroke, 1997, vol. 28, pp. 1367-1374.
2. Курилович С. А., Решетников О. В. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в Западной Сибири.— Новосибирск, 2000.— 165 c.
3. Vikhireva O., Pajak A., Broda G. et al. SCORE performance in Central and Eastern Europe and former Soviet Union: MONICA and HAPIEE results. Eur Heart J, 2014, vol. 35, pp. 571-7.
4. http://www.biohit.ru
5. Решетников О. В., Курилович С. А., Bobak М. и др. Же-луд очно-кишечные симптомы у взрослого населения Новосибирска: распространенность и факторы риска. Тер архив, 2009, № 2, pp. 11-16.
6. Talley N. J., Phillips S. F., Melton J. 3d. et al. A patient questionnaire to identify bowel disease. Ann Intern Med, 1989, vol. 111, pp. 671-674.
7. Reshetnikov O. V., Haiva V. — M., Granberg C., Kuri-lovich S. A., Babin V. P. Seroprevalence of Helicobacter pylori infection in Siberia. Helicobacter, 2001, vol. 6, pp. 331-336.
8. Цуканов В. В. Helicobacter pylori и язвенная болезнь у монголоидов высоких широт: северная загадка? РЖГГиК, 2001, № 2 (Приложение № 13), Т. XI, С. 109.
9. Решетников О. В., Курилович С. А., Кротов С. А., Кро-това В. А. Хеликобактерная инфекция в Сибирских популяциях. Бюлл СО РАМН, 2010, № 2, С. 88-93.
10. Veldhuyzen van Zanten S. J., Tytgat K. M., Pollak P. T. et al. Can severity of symptoms be used as an outcome measure in trials of non-ulcer dyspepsia and Helicobacter pylori associated gastritis? J Clin Epidemiol, 1993, vol. 46, pp. 273-279.
• предположить и доказать высокую распространенность в популяциях Сибири атрофического гастрита (связанную с высоким уровнем H. pyfori-инфицированности, в.т.ч. и в с ассоциации с социально-экономическими условиями и образом жизни);
• доказать прогностическую значимость для риска рака желудка низких показателей пепсино-гена I и соотношения пепсиногенов I/II в Сибирской популяции, возможность с помощью неинвазивной диагностики (в виде пепсиноге-нового теста) формирования групп риска, т.е. сделать первый шаг к разработке рискометра рака желудка [19].
Дальнейшие научные усилия должны быть направлены на усовершенствование рискометрии рака желудка с включением дополнительных характеристик инфекта и хозяина, что также потребует ретро- или проспективных исследований.
11. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut, 2007, vol. 56, pp. 772-781.
12. Di Mario F., Moussa A. M., Caruana P. et al. «Serological biopsy» in first-degree relatives of patients with gastric cancer affected by Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol, 2003, vol. 38, pp. 1223-1227.
13. Weck M. N., Brenner H. Prevalence of chronic atrophic gastritis in different parts of the world. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2006, vol. 15, pp. 1083-1094.
14. Решетников О. В., Курилович С. А., Кротов С. А., Кро-това В. А. Неинвазивная диагностика хронического атрофического гастрита при помощи серологического исследования. Клинлабдиагн, 2007, № 11, С. 39-41.
15. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. and The European Helicobacter Study Group (EHSG). Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut, 2012, vol. 61, pp. 646-664.
16. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). / Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой // М.: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздравсо-цразвития России, 2012.
17. Agreus L., Kuipers E. J., KupcinskasL. et al. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers. Scand Journal Gastroenterol, 2012, 47: 136-147
18. Kikuchi R., Abe Y., Iijima K. et al. Low serum levels of pepsinogen and gastrin 17 are predictive of extensive gastric atrophy with high risk of early gastric cancer. Tohoku J Exp Med, 2011, vol. 223, pp. 35-44.
19. ^rilovich S. A., Belkovets A. V., Reshetnikov O. V. et al. The first steps in the development of gastric cancer ris-kometry: the Siberian retrospective case-controll study. Gastroenterology, 2014, vol. 146 (5) Suppl 1, pp. S337-338.
