Эпидемиологическое исследование пепсиногена i в различных этногеографических популяциях Сибири Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

therapeutic gaet roen terology

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕПСИНОГЕНА I В РАЗЛИЧНЫХ ЭТНОГЕОГРАФИЧЕСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ СИБИРИ

Решетников О. В.1, Курилович С. А.1, Кротов С. А.2, Кротова В. А.2, Татаринова О. В.3, Абрамова К. П.4

1 ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН, Новосибирск

2 ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск

3 Якутский научный центр комплексных медицинских проблем СО РАМН

4 Республиканская больница № 3, Якутск

Решетников Олег Вадимович, д. м. н., в. н. с. лаборатории гастроэнтерологии ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН

630089, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Тел. 8 (383) 201-24-93

Факс 8 (383) 264-25-16

E-mail: [email protected]

РЕЗЮМЕ

Хронический атрофический гастрит и Helicobacter pylori являются факторами риска рака желудка. Обследованы случайные выборки населения Сибири разной этнической принадлежности (европеоидной и монголоидной) в возрасте 45 - 80 лет. У 507 человек в крови определены уровень пеп-синогена I (критерием выраженной атрофии служил уровень ПГ1 < 25 нг/мл) и антитела к H. pylori. У городского европеоидного населения Сибири частота атрофического гастрита составила 9,1 - 12,3%, а у монголоидного населения Якутии — 15,3 - 26,7%. Частота выявления атрофии увеличивалась с возрастом. Высокая распространенность атрофического гастрита и инфицирования H. pylori может отчасти объяснить высокие показатели заболеваемости раком желудка в изученных популяциях. Ключевые слова: атрофический гастрит; пепсиноген I; Helicobacter pylori; популяция; распространенность

SUMMARY

Both chronic atrophic gastritis and Helicobacter pylori are risk factors for gastric cancer. We examined random samples of the Siberia populations of different ethnicity (Caucasian and Asian) aged 45 - 80 years. 507 people have been tested for blood level of pepsinogen I (criterion of atrophy was PGI level <25 ng/ml) and antibodies to H. pylori. In urban Caucasoid population of Siberia, frequency of atrophic gastritis was 9.1 - 12.3%, and in the Mongoloid population of Yakutia 15.3 - 26.7%. The prevalence of atrophy increased with age. The high prevalence of atrophic gastritis and infection with H. pylori may partially explain the high incidence of gastric cancer in the populations studied.

Keywords: atrophic gastritis; pepsinogen I; Helicobacter pylori; population; prevalence

Рак желудка (РЖ) — одна из наиболее частых локализаций злокачественных новообразований. По уровню заболеваемости РЖ Россия занимает одно из ведущих мест среди других стран мира [1]. Несмотря на многолетнее систематическое снижение заболеваемости РЖ и смертности от него, в России ежегодно регистрируется более 50 тыс.

новых случаев рака желудка, что формирует сложнейшую медико-социальную проблему.

Для жителей различных регионов России характерны отличающиеся бытовые уклады, рационы питания, распространенность вредных привычек, доступность и качество медицинской помощи, степень реализации репродуктивного потенциала,

m

интенсивность влияния естественных канцерогенных факторов и антропогенных агентов, загрязняющих водный, почвенный и воздушный бассейны, активность миграции, генофонд, специфические спектры наиболее распространенных инфекционных и неинфекционных заболеваний. При этом заболеваемость РЖ значительно выше в регионах, где основную часть населения составляют лица аборигенного происхождения.

В северных регионах у коренного населения сложились прочные национально-пищевые традиции, что способствовало высокой заболеваемости раком пищевода и желудка.

Так, в 2009 году стандартизованная заболеваемость новообразованиями желудка на 100 тыс. населения составила в Новосибирской области и Республике Саха (Якутия) соответственно 18,5 и 19,6; у мужчин — 29,0 и 30,6, у женщин — 12,1 и 12,6. При этом показатели заболеваемости онкологической патологией пищевода отмечались с меньшей частотой в Новосибирской области, чем в Якутии: оба пола — 3,1 и 7,2, у мужчин — 6,8 и 11,9, а у женщин — 0,6 и 3,9. Общая смертность от новообразований пищевода также была в 2 раза выше в Якутии, чем Новосибирской области и в среднем по России [2].

Хронический атрофический гастрит (ХАГ) считается предшественником РЖ [3]. Как показали детальные исследования Correa, формирование инте-стинального РЖ закономерно протекает через ряд последовательных дискретных морфологических стадий: поверхностный гастрит, атрофический гастрит, метаплазия кишечного типа, прогрессирующая дисплазия и рак in situ, завершающийся ин-вазивным раком. Указанный процесс охватывает обычно период в 20 - 30 лет [4].

Распространенность ХАГ существенно различается в разных регионах планеты, что обусловлено социально-экономическими факторами, особенностями питания, этнической принадлежностью и др. В последнее время эпидемиологические исследования проводятся с использованием определения сывороточного уровня пепсиногенов (ПГ), низкие уровни которых служат надежным маркером атрофии слизистой оболочки желудка [5 - 6].

Пепсиногены — функционально неактивные белки — предшественники фермента пепсина, который образуется из них в присутствии соляной кислоты желудочного сока. В организме человека синтезируются два профермента пепсина: пепси-ноген I (ПГ1) и пепсиноген II (ПГП). Они различаются молекулярной массой, последовательностью аминокислот, физической конформацией молекул, антигенными детерминантами. ПГ1 продуцируется главными клетками желез дна и тела желудка, секреция его в 3 - 4 раза выше, чем ПГП, а его уровень в крови достоверно отражает морфофункци-ональное состояние слизистой оболочки желудка.

В России частота ХАГ в общей популяции неизвестна. Исследования, касающиеся определения

уровня сывороточных пепсиногенов, проводились лишь в небольших селективных группах пациентов с диспептическими жалобами без сравнения с контрольной группой здоровых лиц [7]. Это, а также высокие уровни инфицированности населения Н. pylori и заболеваемости раком желудка диктуют необходимость своевременного выявления предраковых состояний и проведения профилактических мероприятий как на популяционном уровне, так и на уровне индивидуальной работы с населением.

Целью популяционного исследования было изучение распространенности атрофического гастрита у населения Сибири разной этнической принадлежности (европеоидной и монголоидной) с использованием основного биомаркера атрофии слизистой желудка ПГ1.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленной задачи обследованы разные группы жителей Западной и Восточной Сибири: население мегаполиса (Новосибирск), расположенного в Западной Сибири и представляющего преимущественно европеоидов; население Якутска, представленного как пришлыми жителями преимущественно славянской национальности, так и коренными жителями, преимущественно якутами. Кроме того, исследование включало сельское коренное население отдаленных населенных пунктов Якутии.

Среди этих групп населения сформированы случайные выборки взрослого населения в возрасте 45 - 90 лет, которые были приглашены для профилактического обследования.

Всего было обследовано 507 человек, из них 237 мужчин (46,7%) и 270 женщин.

Обследованные составили 4 группы (табл. 1): Жители Новосибирска, пришлые и коренные жители Якутска и коренное население Горного улуса (района) в двух поселках, расположенных в 220 - 250 км к северо-западу от Якутска.

Кровь забирали из локтевой вены натощак, центрифугировали при 1500 об/мин в течение 15 мин. Полученные сыворотки замораживали и хранили при -20 °C. Для тестирования образцов сыворотки использовали набор диагностикумов компании Biohit (Хельсинки, Финляндия), основанный на им-муноферментном анализе. Определяли уровень ПГ1 (критерием выраженной атрофии был уровень ПГ1 < 25 нг/мл), уровень гастрина-17, а также антитела к H. pylori. Кроме того, для выявления цито-токсичных штаммов H. pylori (экспрессирующих CagA-белок) применяли тест системы «ХеликоБест-антитела» («Вектор-Бест», Новосибирск). При разработке этого диагностикума был использован реком-бинантный белок CagA H. pylori на основе штаммов, выделенных у жителей Новосибирска.

Программа исследования была рассмотрена и одобрена на заседаниях локального комитета по биомедицинской этике в НИИ терапии СО РАМН

и Якутском научном центре комплексных медицинских проблем СО РАМН. Каждый обследованный подписал бланк информированного согласия на участие в исследовании.

Статистическая обработка проведена с применением программы SPSS 9.0. Достоверность различий между средними оценивали по критерию ANOVA, использовали также критерий %2 и регрессионный анализ. Критерием статистической достоверности был уровень p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средняя концентрация ПГ1 во всей группе обследованных составила 90,5 ± 2,5 нг/мл (диапазон 4 - 384 нг/мл). Этот показатель различался между группами (102,7; 99,9; 83,7 и 51,8 нг/мл), будучи самым низким у сельских коренных жителей Якутии (р < 0,05).

Низкий уровень ПГ1 < 25 нг/мл (показатель выраженной атрофии слизистой оболочки тела желудка) выявлен у 69 человек (13,6%). Его частота также различалась между группами, и была существенно выше у монголоидов по сравнению с европеоидами (21,6% и 9,9%, p < 0,001). У мужчин европеоидного происхождения атрофия слизистой оболочки тела желудка выявлялась несколько реже, чем у женщин, кроме лиц последней группы (табл. 2).

Низкий уровень ПГ1 был заметно связан с возрастом обследованных: атрофия отмечалась в 7,4% у лиц в возрасте до 60 лет, в 10,5% — в возрасте 61 - 70 лет и в 16,5% — в возрасте старше 70 лет (р = 0,03).

Наряду с этим вызывают интерес и данные о повышении уровня ПГ1. Высокий уровень ПГ1 может быть маркером кислотно-пептической агрессии, что повышает риск гастроэзофагеального рефлюкса и язвенной болезни. Высокий уровень ПГ1 наблюдается не только при повышенной секреции желудочного сока и сопутствующем увеличении массы главных желез, но и при синдроме Золлингера — Эллисона, дуоденальных язвах [8].

Среди обследованных групп высокий уровень ПГ1 (> 130 нг/мл) отмечался гораздо чаще в 1-й и 2-й группах европеоидов (29,9 и 32,1%) по сравнению с 3-й и 4-й группами монголоидов (16,7% и 4,4%) (p < 0,001).

Инфицирование H. pylori с использованием европейской («Биохит») тест-системы выявлено у 68% обследованных, по группам показатели составили 81,4, 69,1, 43,1, 47,8%, то есть у коренных жителей IgG антитела к H. pylori выявлялись существенно реже. Однако наши предыдущие исследования выявили низкую чувствительность европейских ИФА тест-систем в выявлении H. pylori у якутов [9] при сравнении с морфологическим исследованием био-птатов, в которых инфект выявлялся в полтора раза чаще. При этом иммуноферментные тест-системы, разработанные в Новосибирске с использованием антигена H. pylori, полученного от местного европеоидного населения, обнаружили практически

одинаковые показатели инфицированности при сравнении ИФА с морфологическим исследованием. Следовательно, тестирование антител к H. pylori при помощи «европейских» тест-систем в неевропеоидных популяциях России может значительно недооценивать истинную инфицированность населения.

При оценке показателей ИФА без учета низкой чувствительности у коренных европейской тест-системы атрофический гастрит в целом отмечался чаще у H. pylori-негативных лиц по сравнению с H. pylori-позитивными (24,1 и 8,7% соответственно, р < 0,001), причем эта тенденция была сходной в разных группах. Объяснением этому может служить как показанная нами низкая чувствительность использованных диагно-стикумов для выявления H. pylori-инфекции, так и частота выраженной атрофии с минимальной H. pylori-контаминацией.

Распространенность CagA-содержащих штаммов H. pylori существенно не различалась между обследованными популяциями, находясь в диапазоне 72,2 - 87,8%, что подтверждает наши предыдущие предположения.

При наличии антител к CagA белку атрофия тела желудка была выявлена в 14,6%, в отсутствие этих антител — в 10,6% (р = 0,15). При этом отмечены этнические различия: если у европеоидов атрофия отмечалась несколько реже у CagA-инфицированных (у 9,1% против 11,8% у CagA-негативных, р = 0,30), то у якутов, напротив, существенно чаще (25,2% против 6,5%, р = 0,015).

Для выявления факторов, независимо ассоциированных с низким уровнем ПГ1, далее был проведен логистический регрессионный анализ с внесением в параметры модели таких переменных, как пол, возраст, этническая принадлежность, уровень гастри-на-17 и инфицирование H. pylori. Оказалось, что атрофия была независимо ассоциирована с якутской национальностью (отношение шансов 2,9, 95%-ные доверительные интервалы 1,7 - 4,9,р < 0,001) и высоким уровнем гастрина-17 (отношение шансов 9,9, 95%-ные доверительные интервалы 3,0 - 32,3,р < 0,001).

В выполненных в мире исследованиях в основном используются два подхода к оценке распространенности атрофического гастрита в популяции. Первый из них — проведение эндоскопии с забором биоптатов и гистологическим исследованием. Это сопряжено с дороговизной, трудоемкостью и, главное, инвазивностью исследования, что снижает комплаентность. Кроме того, используются разные классификации атрофии, а заключение гистолога является в значительной мере субъективным. В качестве другого подхода может служить определение в крови уровня ПГ1 и II. Однако и здесь существуют различные модификации радиоиммунного и им-муноферментного анализа (IRMA, immunoradio-metric assay; CLIA, chemiluminescent immunoassay; EIA, enzyme immunoassay; CLEIA chemiluminescent

Б >■

о

So

l_ ° О s

oe

и о НУ

№ n

О

и га

L Б

га

ü ш

J S I-0 ш с га а ш i-

enzyme immunoassay; LIA, latex immunoassay; ELISA, enzyme-linked immunoassay). Критерии атрофии существенно отличаются: например, разные исследователи используют верхний пороговый уровень ПГ1, равный 17, 20, 25, 30 и даже 50 и 70 нг/мл.

В настоящем исследовании в качестве критерия атрофии был выбран уровень ПГ1 < 25 нг/мл, рекомендованный производителем «Гастропанели» (кроме того, этот показатель был использован в большинстве популяционных исследований, проведенных в различных регионах мира) [10 - 11]. На рисунке представлены данные, использующие тот же критерий для выявления распространенности фундаль-ного гастрита в разных странах.

К сожалению, в разных регионах Российской Федерации имеются лишь единичные публикации, касающиеся тестирования селективных групп населения, а именно пациентов, обратившихся за медицинской помощью и явившихся на прием к гастроэнтерологу [7]. В Архангельске недавно проведено обследование 100 взрослых лиц от 25 до 64 лет, родившихся и проживающих на Севере [12]. Содержание ПГ1 составило в среднем 100,2 ± 5,3 нг/мл с колебаниями от 0,25 до 314,10 нг/мл, что соответствует нашим данным. К сожалению, авторы не описывают полностью дизайн исследования, но можно полагать, что большинство испытуемых относятся к европеоидам.

Таким образом, у городского европеоидного населения Западной и Восточной Сибири часто -та атрофического гастрита превышает показатели, полученные в странах Западной Европы и США. У монголоидного населения Якутии этот показатель выше, чем у азиатов Восточной Азии.

В ряде серологических исследований, так же как и в нашем, обнаружена несколько большая частота атрофического гастрита у женщин, что отчасти может быть связано с различиями в массе тела между полами и соответственно в меньшей массе париетальных клеток у женщин. Однако эта закономерность отмечена и в эндоскопических исследованиях [13].

Большая частота выявления атрофического гастрита у лиц якутской национальности соответствует общемировой тенденции: у представителей стран Восточной Азии (Япония, Китай) частота

Таблица 1

атрофии гораздо выше, чем у европеоидного населения Европы. Кроме этнических особенностей, вклад в развитие атрофии у якутов, несомненно, вносят сложные климатические условия и особенности питания и образа жизни. Сложились прочные национально-пищевые традиции, что способствовало высокой заболеваемости раком пищевода и желудка. В сельской местности Якутии отмечается дефицит свежих продуктов: овощей, фруктов, морепродуктов, ассортимент которых весьма ограничен или вообще недоступен подавляющему большинству селян.

Атрофический гастрит в целом отмечался примерно с равной частотой у H. pylori-негативных и H. pylori-позитивных лиц. Основным объяснением этого, вероятно, является крайне высокая инфи-цированность населения России, что не позволяет вычленить роль хеликобактерий изолированно. Кроме того, прогрессирование гастрита сопровождается появлением очагов кишечной метаплазии, которые непригодны для существования микроорганизма, а снижение кислотной продукции создает неблагоприятные условия для его выживания, что приводит к самопроизвольной элиминации H. pylori. Так, при 10-летнем наблюдении за пациентами с выраженным атрофическим гастритом в конце исследования уровень ПГ1 оставался на прежнем уровне, при этом у 23% прежде выявленные антитела к H. pylori уже не определялись [14]. Понятно, что H. pylori является далеко не единственной причиной развития атрофии желудочной слизистой, особенно у аборигенного населения северных регионов Сибири, у которого традиционные обычаи питания гораздо важнее современных постулатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В популяционном исследовании в разных регионах и этнических группах населения Сибири обнаружена высокая доля лиц с низким уровнем пепсиногена, свидетельствующая о широкой распространенности атрофического гастрита, что наряду со значительным уровнем инфицирования цитотоксическими штаммами H. pylori может отчасти объяснить высокие показатели заболеваемости раком желудка в Сибири.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП

Группа обследованых Географическое положение N Мужчины (%) Средний возраст (лет) Этнос Уровень урбанизации

1 Новосибирск 264 48,1 59,4 Премущественно европеоиды Мегаполис

2 Якутск 81 34,6 70,8 Пришлые (премущественно европеоиды Город

3 Якутск 72 44,4 72,2 Якуты Город

4 Якутия 90 55,6 52,5 Якуты Поселки

Таблица 2

ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ НИЗКОГО УРОВНЯ ПГ1 (< 25 НГ/МЛ) (%)

Группа обследованных Мужчины Женщины Всего Всего среди европеоидов и монголоидов

1 5,5 12,4 9,1 9,9*

2 7,1 15,1 12,3

3 12,5 17,5 15,3 21,6*

4 36,0 15,0 26,7

* p < 0,001

10 стран Европы США (3%) (5%)

Финляндия(5%)

Новосибирск(9%)

Якутия (15-27%)

Япония (10-17%)

Б >■

о

So

l_ 2 О К

<s

OJi

U о

ну

№ о

а

и га

L Б

га

й <и J S I-0 <и с га а ш

I-

Сопоставлениераспространенности атрофического гастрита (уровень ПГ1 < 25 нг/мл) в популяционных исследованиях у лиц в возрасте 50 - 70 лет

Авторы выражают признательность сотруднику ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН профессору С. К. Малютиной за организацию популяционного исследования в Новосибирске (НАР1ЕЕ).

ЛИТЕРАТУРА

1. CrewK. D. Epidemiology of gastric cancer / K. D. Crew, A. I. Neugut // World. J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12. — P. 354 - 362.

2. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. — М.: ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена Минздрав-соцразвития России», 2011. — 260 с.

3. Sipponen P. Gastric cancer risk in chronic atrophic gastritis: statistical calculations of cross-sectional data / P. Sipponen, M. Kekki, J. Haapakoski et al. // Int. J. Cancer. — 1985. — Vol. 35. — P. 173 - 177.

4. Correa P. The new era of cancer epidemiology / P. Correa // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. — 1991. — Vol. 1. — P. 5 - 11.

5. Sipponen P. Importance of atrophic gastritis in diagnostics and prevention of gastric cancer: application of plasma biomarkers / P. Sipponen, D. Y. Graham // Scand. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 42. — P. 2 - 10.

6. Agreus L. Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers / L. Agreus, E. J. Kuipers, L. Kup-cinskas et al. // Scand. J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 47. — P. 136 -147.

7. Pasechnikov V. D. Invasive and non-invasive diagnosis of Helicobacter pylori-associated atrophic gastritis: a comparative study / V. D. Pasechnikov, S. Z. Chukov, S. M. Kotelevets et al. // Scand. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 40. — P. 297 - 301.

8. Bardhan K. D. Reflux revisited: advancing the role of pepsin / K. D. Bardhan, V. Strugala, P. W. Dettmar // Int. J. Otolaryngol. — 2012. — N 646901.

9. Решетников О. В. Распространенность атрофического гастрита в разных популяциях Сибири по данным серологического исследования / О. В. Решетников, С. А. Курилович, С. А. Кротов и др. // Клин. мед. — 2008. — № 7. — С. 35 - 38.

10. Week M.N. Prevalence of chronic atrophic gastritis in different parts of the world / M. N. Weck, H. Brenner // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. — 2006. — Vol. 15. — P. 1083 - 1094.

11. Webb P. M. The epidemiology of low serum pepsinogen A levels and an international association with gastric cancer rates / P. M. Webb,

K. J. Hengels, H. Moller // Gastroenterology. — 1994. — Vol. 107. — P. 1335 - 1344.

12. МеньшиковаЕ. А. Иммунологическая реактивность и содержание гастрина-17, пепсиногенов в периферической крови у жителей Севера / Е. А. Меньшикова, Л. К. Добродеева, О. В. Кривоногова // Экология человека. — 2009. — № 7. — С. 11 - 14.

13. Weck M. N. Epidemiology of chronic atrophic gastritis: population-based study among 9444 older adults from Germany / M. N. Weck, C. Stegmaier, D. Rothenbacher, H. Brenner // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 26. — P. 879 - 887.

14. Kokkola A. Spontaneous disappearance of Helicobacter pylori antibodies in patients with advanced atrophic corpus gastritis / A. Kokkola, T. U. Kosunen, P. Puolakkainen et al. // APMIS. — 2003. — Vol. 111. — P. 619 - 624.