CC BY
29
В.С. ПРОНИН, д.м.н., профессор, Н.А. ЧУБРОВА, Е.В. ПРОНИН, Е.И. КОТЛЯРЕВСКАЯ
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
И ЛЕЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ПРИ АКРОМЕГАЛИИ
Акромегалия является тяжелым полиорганным заболеванием, негативно влияющим на качество и продолжительность жизни пациентов. Этому способствует формирование при акромегалии патологического комплекса прогрессирующих гормональных, метаболических и системных нарушений, каждое из которых является независимым фактором риска ранней инвалидизации
и преждевременной смерти.
Ключевые слова: акромегалия, опухоль гипофиза, методы лечения акромегалии, аналоги соматостатина
Речь идет об орфанном заболевании, характеризующимся развитием полиорганной недостаточности, структурных деформаций и неопластических процессов. Патология характеризуется низким качеством жизни, ранней инвалидизацией и низкой выживаемостью. Несмотря на совершенствование методов лечения, смертность при акромегалии в 2-4 раза превышает популяционные значения. Анализ причин летальности показал, что приблизительно 30-60% пациентов умирают в результате кардиоваскулярных нарушений, 10-25% - от легочных осложнений и 9-30% - от вторичных онкологических заболеваний. По данным разных авторов, к независимым предикторам преждевременной смерти относят кардиоваскулярные нарушения; артериальную гипертензию; сахарный диабет; сохраняющиеся, несмотря на проводимое лечение, высокие уровни ГР и ИРФ-1; большую продолжительность активной стадии; пожилой возраст пациентов [1-3].
Согласно данным международных регистров, распространенность акромегалии по обращаемости колеблется от 40 до 125 пациентов на 1 млн жителей, тогда как результаты селективного скрининга увеличивают этот показатель до 480—1 034 больных/млн, свидетельствуя о более широком реальном присутствии данной патологии в популяции (табл. 1).
В среднем дебют заболевания приходится на 4-5-ю декады жизни, когда, с одной стороны, в клетках накапливается патогенный пул спонтанных и наведенных мутаций, а с другой - в организме начинают преобладать инволюционные эндокринные изменения, приводящие к развитию полиорганных дистрофических и неопластических процессов. Выделяют «агрессивное» и «мягкое» течения заболевания, обусловленные возрастом дебюта и особенностями патоморфологического строения аденомы гипофиза. Несмотря на сравнительно небольшую длительность латентного периода (5-9 лет), характерным является стабильно высокий процент больных, имеющих при выявлении заболевания макроаденомы гипофиза с интрасел-лярной и интракраниальной компрессией. Это обстоятельство указывает на специфику акромегалии, отличающуюся от других гиперпластических заболеваний гипофиза именно ускоренной клеточной пролиферацией.
В настоящее время выделены различные патоморфологи-ческие варианты опухолей, секретирующих гормон роста (соматотропином), отличающиеся по частоте встречаемости и клиническим проявлениям (табл. 2).
■ Согласно данным международных регистров, распространенность акромегалии по обращаемости колеблется от 40 до 125 пациентов на 1 млн жителей. В то же время по результатам селективного скрининга этот показатель составляет
до 480-1 034 больных/млн, что свидетельствует о более широкой распространенности данной патологии в популяции
Более чем в 98% случаев у больных акромегалией выявляется доброкачественная моноклональная аденома гипофиза, не окруженная гиперпластической тканью. Как правило, ГР-секретирующие аденомы отличаются медленным развитием и длительным скрытым периодом. В 25-45% случаев определяются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие, помимо ГР, пролактин, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, а-субъединицу. В редких случаях (менее 2%) причиной акромегалии является эктопическая опухоль, состоящая из клеток APUD-системы и имеющая эндокраниальное (опухоль глоточного и сфенои-дального синуса) или экстракраниальное (опухолевые процессы в легких, средостении, поджелудочной железе, гонадах, кишечнике) расположение. При этом опухолевые клетки продуцируют либо ГР, либо соматолиберин. Акромегалия может быть одним из компонентов генетически обусловленных синдромов (МЭН-1, МакКьюна - Олбрайта, комплекса Карни, семейных форм акромегалии) [14, 15].
Диагноз акромегалии, активность и степень тяжести заболевания устанавливаются на основании клинической картины, результатов гормонального и инструментального обследования в соответствии с современными клиническими и лабораторными критериями [16, 17].
Основными лабораторными маркерами активности заболевания являются повышенные уровни ГР и инсулиноподоб-ного ростового фактора-1 (ИРФ-1), а также отсутствие подавления уровня ГР в крови на фоне пищевой нагрузки с 75 г
глюкозы (величина минимального уровня ГР (ГР-надир) > 0,4 нг/мл). Содержание в крови ИРФ-1 отражает суточный сома-тотропиновый секреторный статус и является базовым показателем для диагностики акромегалии, а также оценки сома-тотропной функции после хирургического вмешательства, радиотерапии или на фоне медикаментозного лечения. Ниже представлены характеристики активной стадии и фаз ремиссии заболевания.
Активная стадия: характерные жалобы, наличие клинических признаков активности заболевания, базальный уровень ГР > 0,4 нг/мл, содержание ИРФ-1 в крови выше возрастно-половой нормы, ГР-надир > 1 нг/мл (>0,4 нг/мл при использовании высокочувствительного иммунометрического метода) на фоне глюкозной нагрузки.
Фаза медикаментозной ремиссии: отсутствие клинических признаков активности заболевания, базальный уровень
ГР < 2,5 нг/мл, содержание ИРФ-1 в крови соответствует воз-растно-половой норме, ГР-надир > 1 нг/мл на фоне глюкоз-ной нагрузки.
Стадия полной ремиссии: отсутствие клинических признаков активности, базальный уровень ГР < 1 нг/мл, содержание ИРФ-1 в крови соответствует возрастно-половой норме, ГР-надир < 0,4 нг/мл на фоне глюкозной нагрузки.
Для выявления аденом гипофиза и определения особенностей их распространения показано проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением. Рекомендованная напряженность магнитного поля МР-томографа более 1,5 Тл. Выделяют микроаденомы (с максимальным диаметром < 10 мм), макроаденомы (диаметром 11-39 мм) и гигантские аденомы (диаметром > 40 мм). Для динамического наблюдения более удобным представляется вычисление объема опухолевой ткани по формуле De Chiro & Nelson: А х В х С х я/6, где
Таблица 1. Эпидемиологические данные по различным национальным и муниципальным регистрам [4-13]
Распространенность (N/млн) Мужчины/ женщины (%) Возраст диагноза (годы) (М +_м) ЛП (годы) Макро-/ микроаденомы(%)
По обращаемости При активном поиске
Канада 29 - 48/52 М 43, Ж 47 7 59/41
Бельгия 21 125 51/49 М 42, Ж 46 5 69/16
Великобритания 86 - 50/50 47-50 4,5 71/29
Исландия 126 - 59/41 43,8 - -
Германия 70 1 034 46/54 41,4 ± 12,9 8,6 77/23
Италия 26 210 50/50 45,4 ± 11,6 7-10 60/40
Франция 40 130 45/55 45,7 ± 13,2 7,5 84/16
Испания 16-76 - 39/61 43,9 ± 13,5 5,6 69/26
Португалия 12,8 - 35/65 60,5 ± 14,1 5,4 ± 4,4 66/34
Греция 40-70 - 44/56 45,6 ± 14,4 6-9 51/49
Бразилия 30-50 480 40/60 46,4 ± 10,5 5-8 80/20
Норвегия 18 - 50/50 49,9 ± 13,0 5,2 82/18
Финляндия 120 - 50/50 М 45,2 ± 11,7 Ж 49,8 ± 13,0 5-7 70/30
Болгария 48 - 37/63 М 43,4 ± 12,6 Ж 43,7 ± 11,7 6-8 62/38
Республика Узбекистан 13 - 39/61 45-59 10-15 68/32
Москва 30,0 - 25/75 M 43,1 ± 13,0 Ж 48,4 ± 12,4 6(3/9) 61/39
Московская область 26,6 - 17/83 49 6(2/25) 78/22
Таблица 2. Морфо-клиническая классификация соматотропином
Варианты морфологического строения % встречаемости Клинические проявления
Соматотропиномы, состоящие из слабо гранулированных хромофобных клеток 20-30 Возникают в молодом возрасте, отличаются высокой гормональной и пролиферативной активностью, склонностью к инвазии и резистентностью к проводимому лечению
Соматотропиномы, состоящие из густо гранулированных эозинофильных клеток 20-30 Отличаются доброкачественным течением. Манифестируют у лиц старше 50 лет
Смешанные опухоли (соматопролактиномы, маммосоматотропиномы) 20-25 Отличаются ускоренным и инвазивным ростом с развитием признаков интракраниальной компрессии
Опухоли из ацидофильных стволовых клеток 2-5 Агрессивное течение, инвазивный рост. Возникают в юношеском возрасте. Проявляются гигантизмом
Плюригормональные аденомы I и II типа 2-5 Характеризуются инфильтративным ростом и рецидивирующим течением
Атипичные аденомы, гипофизарные карциномы 1,5-3 Отличаются высокой инвазивностью и ускоренным ростом
А - сагиттальный, В - фронтальный, С - аксиальный размеры гипофиза (в см). Микро- или макроаденома гипофиза регистрируется при объеме опухоли <0,52 см3 или >0,52 см3.
Лечение больных акромегалией является сложной проблемой, что связано с запоздалой диагностикой заболевания и множественностью патоморфологических вариантов опухолевого развития и необратимым характером развившихся деструктивных изменений. Основными показателями результативности лечебного пособия являются повышение качества и выживаемости больных акромегалией, что представляется невозможным без достижения и стойкого поддержания клинико-биохимической ремиссии заболевания. К составным элементам лечения относятся:
■ Ликвидация (резекция или стабилизация размеров) опухоли гипофиза.
■ Снижение содержания ГР и ИРФ-1 до безопасного уровня.
■ Уменьшение выраженности (стабилизация или обратное развитие) клинических симптомов заболевания.
■ Сохранение функциональной активности гипофиза.
■ Предупреждение рецидивов.
Оперативное вмешательство на сегодняшний день считается основным методом лечения акромегалии, позволяющим добиться скорой ремиссии заболевания. Средством выбора при удалении интраселлярных микроаденом и неинвазив-ных макроаденом является селективная аденомэктомия трансназальным транссфеноидальным доступом. При оперативном удалении микроаденомы полная биохимическая ремиссия (с нормализацией уровня ИРФ-1 в крови) наблюдается в 75-95% случаев, тогда как радикальное удаление неин-вазивной макроаденомы достигается лишь у 40-60% пациентов. Сам факт наличия опухоли больших размеров указывает на техническую сложность достижения клинико-биохимиче-ской ремиссии. В 43% случаев сохраняется продолженный рост и в 2-3% случаев - рецидивирующее течение. При инвазивных макроаденомах рекомендуется проведение резекции (не менее 75% от всего опухолевого объема) с последующим назначением лекарственной терапии. К прогностическим факторам неэффективного хирургического пособия относятся: значительные размеры опухоли, ее распространенность в кавернозные синусы и содержание ГР более 50 нг/мл.
По данным проведенного метаанализа, послеоперационная биохимическая ремиссия акромегалии (спорадический уровень ГР < 2,5 нг/мл, ГР-надир < 1 нг/мл, нормализация концентрации ИРФ-1) наблюдается при микроаденоме в 75% случаев, при макроаденоме: интраселлярной - в 74%; пара-селлярной (или в сторону сфеноидального синуса) - в 42%; с супраселлярным ростом (без зрительных нарушений) - в 45%; с супраселлярным ростом и наличием нарушений зрительных функций - в 33%; при гигантской аденоме - в 10% случаев [18, 19].
Что касается лучевой терапии, то показания к ее использованию ограничиваются неэффективностью иных методов лечения. Снижение ее популярности связано с высоким риском системных и локальных осложнений и отсроченным характером лучевого эффекта. Так, при использовании
метода стереотаксической радиохирургии (гамма-нож) нормализация уровня ИРФ-1 наблюдалась через 3, 5 и 10 лет у 45, 58 и 86% больных. Среди побочных эффектов -гипофизарная недостаточность, лучевые некрозы, зрительные нарушения, вторичные опухоли, снижение когнитивных функций [20].
■ Наиболее известным отечественным дженериком, прошедшим клинические испытания, является Октреотид-Депо
(ЗАО «Фарм-Синтез», Россия), пролонгированный эффект действия которого обеспечивается внедрением действующего вещества в лиофилизированные гранулы, состоящие из полимера DL молочной и гликолевой кислот
Согласно международным рекомендациям, медикаментозная терапия используется как дополнительное лечение при сохранении активности заболевания, несмотря на проведенное хирургическое вмешательство. Первичная фармакотерапия может быть предложена пациентам с макроаденомами, не имеющими локального масс-эффекта или имеющими плохую хирургическую перспективу (из-за экстраселлярного распространения опухоли, особенно в кавернозный синус), или тем, у которых имеются соматические противопоказания, или больным, предпочитающим медикаментозную терапию.
Линейка лекарственных препаратов, используемых при акромегалии, включает аналоги соматостатина (АС), агони-сты дофамина (АД), а также блокаторы рецепторов ГР. Все эти соединения имеют свои терапевтические ниши и показания к применению.
Аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид) хорошо зарекомендовали себя при фармакотерапии акромегалии, поскольку в случае хорошей чувствительности обладают выраженным антисекреторным и антипролиферативным действием. В отличие от нативного соматостатина, АС избирательно связываются с 2-м и 5-м подтипами соматостатино-вых рецепторов (ССР), контролирующими секрецию ГР. Причем их аффинитет к 2-му лиганду в 10 раз выше, чем к 5-му подтипу ССР. Поэтому если аденоматозные клетки экс-прессируют 2-й подтип ССР, то данная группа препаратов имеет высокую терапевтическую значимость.
Оригинальным препаратом из группы октреотид-содер-жащих пролонгированных аналогов соматостатина является Сандостатин ЛАР («Новартис Фарма», Швейцария). Пролонгация эффекта достигается путем включения активного вещества (октреотида) в микросферы, состоящие из особого поли^-лактид-когликолид-глюкозного полимера, обеспечивающего постепенное высвобождение препарата из внутримышечного депо. В последующем введенные микросферы подвергаются биодеградации путем гидролиза. При дозе препарата 10-30 мг терапевтическая концентрация Сандостатина ЛАР в крови сохраняется в течение 28 дней.
Наиболее известным отечественным дженериком, прошедшим клинические испытания, является Октреотид-Депо (ЗАО «Фарм-Синтез», Россия), пролонгированный эффект действия которого обеспечивается внедрением действующего вещества в лиофилизированные гранулы, состоящие из полимера DL молочной и гликолевой кислот. Подвергаясь биодеградации в тканях, лиофилизированные структуры медленно высвобождают активный компонент, длительно поддерживая необходимую концентрацию октреотида. После достижения терапевтической концентрации содержание октреотида в крови выходит на «плато» и держится на относительно стабильном уровне 3-4 нед. Как показала клиническая практика, Октреотид-Депо не уступает зарубежному аналогу в подавлении секреторной и пролиферативной активности ГР-продуцирующих клеток и хорошо зарекомендовал себя при лечении акромегалии в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии. В зависимости от объема опухолевой ткани и особенностей рецепторной экспрессии рекомендуемая доза препарата колеблется от 10 до 30 мг/28 дней, в/м.
Другой зарегистрированной в России оригинальной лекарственной формой пролонгированного АС является Соматулин Аутожель 120 мг (Ipsen Biotech, Франция), активным веществом которого является ланреотид. Благодаря своему химическому составу ланреотид принципиально отличается от октреотида. Введение в структуру соединения D-триптофана существенно увеличивает стабильность, а D-аланина - избирательность действия молекулы.
Соматулин Аутожель 120 мг представляет собой перенасыщенный водный раствор ланреотида и молекул воды с образованием геля. К достоинствам препарата относятся: отсутствие фармакологического носителя, большая длительностью действия (до 56 дней) за счет медленной диффузии кристаллов из п/к депо, равномерность фармакокинетиче-ского профиля с отсутствием первоначальных пиков гиперконцентрации, наличие готовой лекарственной формы, малый объем вводимого вещества и подкожный способ введения. Все это обеспечивает не только стабильный лечебный эффект, но и комфорт для пациентов. При этом простота инъекций исключает необходимость подключения квалифицированного персонала и позволяет вводить препарат в домашних условиях самостоятельно или с помощью близких, что, безусловно, увеличивает степень свободы и качество жизни больных.
Результаты клинических исследований убедительно свидетельствуют о том, что использование АС в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии способствует нормализации содержания ИРФ-1 у 67-75% больных, а также статистически значимому уменьшению размеров аденомы гипофиза примерно у 75% больных после годичного курса лечения [21-23].
В настоящее время установлено, что исходный морфологический фенотип опухоли гипофиза определяет не только характер клинико-лабораторных показателей, но и эффективность проводимого лечения, что напрямую коррелирует с показателем выживаемости. Известно, что 70%
ГР-продуцирующих опухолей гипофиза представлено сома-тотропиномами, состоящими из слабо или густо гранулированных соматотрофов, а также смешанными (ГР-про-лактин-секретирующими) аденомами, клиническое поведение которых имеет особенные черты (табл. 2). К прогностическим факторам наличия агрессивно развивающейся «слабо гранулированной» опухоли относятся: большой размер аденомы, наличие инвазии в периселлярные структуры, молодой возраст дебюта заболевания, высокое содержание ГР и ИРФ-1 в крови, а также низкая чувствительность к октреотиду. При этом отмечается низкая эффективность всех видов монотерапии. Напротив, больные с «густо гранулированной» соматотропиномой отличаются прямо противоположными характеристиками и доброкачественным течением [24, 25].
Проблема первичной резистентности к АС связана с низкой экспрессией в опухолевых клетках 2-го подтипа ССР, что характерно для низкодифференцированных (слабо гранулированных и смешанных) аденом гипофиза. Аденомы, состоящие из густо гранулированных клеток, отличаются высокой экспрессией 2-го подтипа ССР и, соответственно, хорошей чувствительностью к супрессивному действию АС. Результаты проведенного нами проспективного исследования показали, что предварительное определение рецепторной чувствительности опухолевой ткани к октреотиду позволяет прогнозировать эффективность длительного использования АС и определять адекватную лечебную стратегию [23, 26].
В настоящее время аналоги соматостатина используются как в комбинации с хирургическим вмешательством (пред-и/или послеоперационно), так и в качестве самостоятельной первичной терапии. Переносимость препаратов, как правило, хорошая. Среди потенциальных побочных эффектов: гастроинтестинальные нарушения, синдром мальабсорбции, запоры, желчнокаменная болезнь, алопеция, брадикардия.
■ Важной составляющей медицинского пособия является разработка индивидуализированной лечебной стратегии с учетом возрастной активности и клинико-морфологических особенностей опухолевого процесса, степени тяжести заболевания, а также чувствительности к лечебному воздействию
Курация больных с частичной резистентностью к АС обеспечивается по разным направлениям: путем поступательной эскалации доз октреотида (ланреотида); замены одного АС на другой; подключения к фармакотерапии АД, а также антагониста рецепторов ГР пегвисоманта; перевода больных на прием пасиреотида [27, 28].
Пасиреотид (80М230) связывается с 1, 2, 3 и 5-м подтипами ССР, демонстрируя меньший аффинитет с 2-м ССР по сравнению с октреотидом и ланреотидом, но большую аффинность с 1, 3 и 5-м ССР. Благодаря этому свойству пасиреотид оказывает значимое антисекреторное и анти-
Рисунок 1. Алгоритм лечебного пособия, рекомендованный международным консенсусным соглашением [16]
При перспективности хирургического лечения (ХЛ)
ГР-секретирующая опухоль
При противопоказаниях или
бесперспективности ХЛ
Хирургическое лечение
Лечение аналогами соматостатина (АС)
Схема первичного —► и адъювантного - - - >- лечения акромегалии - ■*■ ремиссия
пролиферативное воздействие у октреотид-резистентных больных.
При проведении мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования было доказано преимущество пасиреотида перед октреотидом ЛАР у больных с неудовлетворительным контролем акромегалии. Отмечено, что использование пасиреотида ЛАР в дозе 40-60 мг/28 дней в течение года способствовало достижению биохимического контроля у 21% больных из группы ранее плохо компенсированных пациентов при приеме максимальных доз Сандостатина ЛАР (30 мг/28 дней). Несмотря на удовлетворительную переносимость, следует отметить, что у 57,3% больных, получавших пасиреотид ЛАР, наблюдалось нарушение углеводного обмена по сравнению с 21,7% пациентов, получавших октреотид ЛАР, что снижает перспективы его широкого использования за пределами резистентной группы. В качестве гипогликемического средства рекомендуется добавление вилдаглиптина или лираглутида. В настоящее время проходят клинические испытания новые АС: допастатин (лекарственное вещество, одновременно влияющее на 2-й подтип ССР и Д2-рецепторы ДА), соматоприм (соединение связывается с 2, 4 и 5-м подтипами ССР) и октреолин (оральная форма АС) [27, 29, 30].
Из группы агонистов дофамина наиболее эффективным является каберголин, оказывающий влияние на Д2-рецепторы аденоматозных клеток, при назначении которого в дозе от 1 до 3,5 мг/нед у 60-70% больных со смешанными аденомами (сома-топролактиномами, маммосоматотропиномами) наблюдается достоверное снижение уровня ИРФ-1, а в 30-50% случаев -
его полная нормализация. Уменьшение размеров аденомы гипофиза отмечалось в 55% случаев. Кроме того, данный препарат используется в комбинированной фармакотерапии как дополнительное средство в случае частичной резистентности к АС [31, 32].
Блокатор рецепторов ГР пегвисо-мант (Сомаверт) является генно-инженерным аналогом эндогенного ГР с 9 мутациями. Соединяясь с рецептором, пегвисомант блокирует путем конкурентного ингибирования биологическое действие нативного ГР в периферических тканях и органах, способствуя терапевтическому снижению уровня ИРФ-1 в сыворотке крови. В результате проведенных клинических исследований (ACROSTADY и GPOS) было отмечено, что использование пегвисоманта в течение 12 мес. обеспечивало нормализацию уровня ИРФ-1 у 97% больных и регресс многих клинических симптомов.
Начальная доза препарата составляет 10 мг/сут, п/к, максимальная суточная доза 30 мг /сут. В настоящее время разработана пролонгированная форма препарата с частотой введения 80 мг в/м 1 раз в неделю. Отмечены положительные результаты совместного использования АС (или каберголина) и пегвисоманта, позволяющие повысить чувствительность к АС и уменьшить терапевтическую дозу обоих препаратов [33]. В настоящее время пегвисо-мант проходит регистрацию в Минздраве России.
При агрессивных и рецидивирующих вариантах опухолевого развития (при неэффективности хирургического или фармакологического контроля) используются цитостатики (темозоламид, эверолимус, препараты интерферона) [34, 35].
На рисунке 1 представлен алгоритм лечебного пособия, рекомендованный международным консенсусным соглашением [16].
Важной составляющей медицинского пособия является разработка индивидуализированной лечебной стратегии с учетом возрастной активности и клинико-морфологиче-ских особенностей опухолевого процесса, степени тяжести заболевания, а также чувствительности к лечебному воздействию. В свете новых требований особую актуальность приобретает поиск наиболее эффективных схем диагностики и лечения, существенно улучшающих прогноз заболевания. Методологической основой для поддержания современного уровня медицинской помощи больным акромегалией являются консенсусные соглашения, регламентирующие приоритетность и доказательность диагностических и лечебных мероприятий. ^^^
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
