Лечение акромегалии октреотидом длительного действия: эффективный контроль активности заболевания и уменьшение объема опухоли Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Лечение акромегалии октреотидом длительного действия: эффективный контроль активности заболевания и уменьшение объема опухоли

Д.м.н., проф. С.А. ДОГАДИН12, М.А. ДУДИНА1*, Л.А. ЛОБЫНЦЕВА2

The treatment of acromegaly with long-acting octreotide: the effective control of disease activity and decrease of the tumour volume

S.A. DOGADIN, M.A. DUDINA, L.A. LOBYNTSEVA

1 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздравсоцразвития РФ; 2 Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница, Эндокринологический центр», Красноярск

В ретроспективное исследование с целью оценки длительного лечения акромегалии октреотидом ЛАР включены 48 больных активной акромегалией (15 мужчин и 33 женщины), 18,7% — с микроаденомой, 81,2% — с макроаденомой гипофиза (возраст 30—77 лет). Все пациенты получали октреотид ЛАР в качестве первичной или адъювантной терапии 1 раз в 28 дней в дозе 20—40 мг в течение 3 лет. В результате длительного применения октреотида ЛАР ремиссия была достигнута у 9 (100%) больных с микро- и у 9 (23%) с макроаденомой гипофиза. Снижение концентрации СТГ в пределах 1—5 нг/мл и ИРФ-I <50% от исходного отмечалось у 76,9% пациентов с макроаденомой. В исходе 3-летнего применения октреотида ЛАР клинически значимое уменьшение объема опухоли наблюдалось у 9 (100%) больных с микроаденомой и у 32 (82%) с макроаденомой гипофиза.

Ключевые слова: акромегалия, опухоль гипофиза, гормон роста, медикаментозное лечение, октреотид ЛАР.

The objective of the present retrospective study was to evaluate the results of the long-term treatment of the patients suffering from active acromegaly with octreotide. It included a total of 48 patients at the age from 30 to 77 years (15 men and 33 women) of whom 18.7% and 81.2% presented with pituitary microadenoma and macroadenoma respectively. All the patients were given long-acting octreotide either as primary or as adjuvant therapy at a dose of 20-40 mg once every 28 days for 3 years. The treatment resulted in the remission in 9 (100%) patients having pituitary microadenoma and 9 (23%) ones with macroadenoma. By the end of the 3-year treatment period the clinically significant decease of the tumour volume was documented in 9 (100%) and 32 (82%) patients presenting with microadenoma and macroadenoma, respectively.

Key words: acromegaly, pituitary tumours, growth hormone, medicamentous treatment, octreotide.

Акромегалия — тяжелое медленно прогрессирующее заболевание, наиболее частой причиной которого является гормонально-активная опухоль гипофиза, избыточно продуцирующая соматотроп-ный гормон (СТГ) [1]. Длительная неконтролируемая гиперсекреция СТГ и инсулиноподобного ростового фактора I типа (ИРФ-^ приводит к стойкой инвалидизации и уменьшению продолжительности жизни вследствие сердечно-сосудистых и церебро-васкулярных заболеваний, респираторной недостаточности, выраженных эндокринно-обменных нарушений, а также злокачественных новообразований [2]. Современные подходы к лечению акромегалии основаны на достижении безопасных уровней СТГ и ИРФ-!, уменьшении объема опухоли или так называемого «масс-эффекта», при сохранении других тропных функций аденогипофиза [3]. Поэтому лечение акромегалии должно быть максимально ранним и активным, иногда даже «агрессивным», с жестким гормональным контролем. Появление новых терапевтических технологий способствовало

принципиальной смене целевых установок лечения акромегалии с необходимостью достижения кли-нико-лабораторной ремиссии как обязательного условия повышения продолжительности и качества жизни больных. Так, целевой установкой при лечении данного заболевания является снижение уровня СТГ натощак до 0,4 нг/мл, а также подавление СТГ в ходе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) вплоть до неопределяемых уровней [4]. Согласно многоцентровым эпидемиологическим исследованиям [5, 6], именно вышеуказанный уровень СТГ оптимален как для профилактики, так и для обратного развития системных и обменных нарушений, оказывающих негативное влияние на выживаемость больных акромегалией.

В настоящее время медикаментозное лечение акромегалии длительно действующими аналогами соматостатина (АС) является не только терапией первой линии, но и успешно конкурирует с нейрохирургическим вмешательством. При высоком анестезиологическом риске, а также в случае ма-

© Коллектив авторов, 2012 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2012

*e-mail: margo85_@bk.ru

кроаденомы с инвазиеи в кавернозный синус или твердую мозговую оболочку, при наличии которой шанс достичь послеоперационной ремиссии сводится практически к нулю, предпочтительным является предоперационное лечение АС [7]. Краткосрочное лечение АС значительно уменьшает отек мягких тканей и способствует обратному развитию таких симптомов, как макроглоссия, гипертрофия носоглотки и приступы апноэ, которые усугубляют риск интубационного пособия и нейрохирургического вмешательства. В то же время для достижения значимого антисекреторного и антипролифератив-ного эффекта требуется длительное, многолетнее использование препаратов данной группы. По современным представлениям, снижение СТГ до безопасного уровня и ИРФ-1 на 50% и более от исходного, а также уменьшение объема опухоли на 30% и более в течение 1-го года лечения являются не только клинически значимыми критериями эффективности медикаментозного лечения, но и главными предикторами последующего успешного применения АС [8, 9].

Цель данного исследования — ретроспективная оценка влияния терапии октреотидом длительного действия на уровень СТГ/ИРФ-1 и размер опухоли гипофиза у больных акромегалией.

Материал и методы

В исследование включены 48 больных активной акромегалией Красноярского краевого регистра (15 мужчин и 33 женщины), в возрасте от 30 до 77 лет с продолжительностью латентного периода (период от появления первых признаков акромегалии до постановки диагноза) от 1 года до 25 лет (в среднем 5,5 года) (табл. 1). Все пациенты получали октрео-тид длительного действия (сандостатин ЛАР, «Но-вартис Фарма», Швейцария) в качестве первичной или адъювантной терапии, внутримышечно 1 раз в 28 дней непрерывно в течение 3 лет в стартовой дозе 20 мг. В группе больных с микроаденомой применение АС как терапии первой линии проводилось 3 (33,3%) пациентам, в качестве адъювантной те-

то -

90 -80 -70 -

Л

I 60 -

о ю

0 50-

&

? 40 -

1 30 -20 -10 -

0

27%

29,1%

12 мес 24 мес 36 мес

I Октреагид ЛАР 40 мг Щ Октреагид ЛАР 20 мг

Рис. 1. Изменение дозы октреотида ЛАР у больных акромегалией в процессе лечения (п=48).

рапии — 6 (66,6%), из них 4 (44,4%) после лучевого воздействия (2) и трансназальной аденомэктомии (2). Среди больных с макроаденомой монотерапию октреотидом длительного действия получали 30 (76,9%) пациентов, дополнительная терапия АС после нерадикального удаления опухоли проводилась 8 (20,5%) больным и 1 пациент имел в анамнезе предшествующую гамма-терапию с отсутствием ремиссии заболевания в течение 1 года от момента облучения. При контроле адекватности воздействия назначенной дозы на секрецию СТГ и ИРФ-1, осуществляемый с 3-месячными интервалами, доза препарата была увеличена до 40 мг в течение 1 года от начала лечения 13 больным, причем 92,8% из них с макроаденомой гипофиза (рис. 1). Диагностика активной стадии акромегалии основывалась на следующих критериях, предложенных согласительной комиссией международного гипофизарного общества и Европейской нейроэндокринологической ассоциации (2005) [9]: уровень СТГ в сыворотке натощак > 0,4 нг/мл, содержание ИРФ-1 выше возраст-

Таблииа 1. Клинико-гормональная характеристика больных акромегалией Me [С25 /С75]

Показатель

Все аденомы

Тип аденомы

микроаденомы

макроаденомы

Мужчины/женщины (абс.) Возраст, годы Латентный период, годы

Базальный СТГ, нг/мл Базальный ИРФ-1, мкг/л Объем опухоли, мм3 М±80

48 15/33 51,5 (44,0/63,0) 5,0 (2,0/10,0) 17,2 (7,6/45,2) 722,0 (507,0/884,0) 4236,7+6018,7 (4,1/34056,0)

9 1/8

51,0 (47,0/63,0) 6,0 (4,0/10,0) 14,7 (3,7/29,8) 687,5 (631,4/786,0) 111,8+139,7 (4,1/379,1)

39 16/23 52,0 (44,0/65,0) 5,0 (1,0/8,0) 18,8 (8,95/5,2) 726,2 (500,6/910,6) 5267,9+6327,1 (572,0/34056,0)

п

ной и половой нормы, а также отсутствие снижения уровня СТГ до менее 1 нг/мл при проведении ОГТТ с 75 г глюкозы. Содержание СТГ и ИРФ-I в сыворотке определяли методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов СТГ — ELISA (DBC, Канада) и ИРФ-I-ELISA (IDS, США) в гормональной лаборатории эндокринологического центра краевой клинической больницы. Забор крови проводился натощак, а также на 30, 60 и 120 мин после приема 75 г глюкозы. Эффективность лечения оценивалась путем сравнения гормональных показателей и размеров опухоли исходно и через 12, 24 и 36 мес лечения октреотидом длительного действия. Успешным считалось достижение лабораторной ремиссии заболевания (уровень базального СТГ менее 0,4 нг/мл и ИРФ-I в пределах соответствующих возрасту и полу референсных значений). Неполная лабораторная ремиссия диагностировалась при снижение базального СТГ от 0,5 до 1,0 нг/мл и ИРФ-I более чем на 50% от исходного. Базальный уровень СТГ в пределах 1,0—5,0 нг/мл и уменьшение ИРФ-I менее чем на 50% от исходного расценивали как частичный ответ, а концентрация СТГ более 5,0 нг/мл натощак и снижение ИРФ-I менее чем на 50% — как недостаточный ответ на лечение октреотидом ЛАР [10]. Состояние опухоли гипофиза оценивали по данным МРТ с рентгеноконтрастным усилением йогексолом (омнипаком, «Никомед», Ирландия); при этом учитывали характер распространения и максимальный размер соматотропиномы в сагиттальной, фронтальной и аксиальной плоскостях. При максимальном линейном размере опухоли 1 см и менее диагностировали микроаденому, а более 1 см — макроаденому. Объем опухоли гипофиза определялся по формуле G. Di Chiro и K. Nelson [11]. Для оценки антипролиферативного действия АС сравнивали объем соматотропиномы исходно и через 12 мес лечения, в последующем при сопоставлении данных МРТ-контроля через 12 и 24 мес, затем через 24 и 36 мес лечения. Клинически значимым считалось уменьшение объема опухоли на 30% и более.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 7.0 («StatSoft Inc.», США). Проверка количественных

данных на нормальность распределения проводилась с помощью теста Шапиро—Уилкса. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала между 25-м и 75-м процентилями (Ме [С25—С75]), а также в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений от среднего (М±SD) в случае количественных признаков. Сопоставление признаков на разных этапах динамического наблюдения проводилось с использованием непараметрического дисперсионного анализа по Фридмену. При сравнении двух связанных групп использовался критерий Вилкоксона. Для оценки значимости различий частот в зависимых группах использовался критерий х2 МакНемара. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы был принят равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Важными показателями эффективности длительной терапии АС являются число больных с полной ремиссией заболевания и клинически значимым снижением гормональных показателей, а также срок наступления медикаментозной ремиссии. Следует отметить, что в нашем исследовании положительная лабораторная динамика была отмечена уже после первого года лечения АС и значительно прогрессировала по мере продолжения терапии, сопровождаясь достоверным снижением гормональных показателей. Доля больных с целевыми уровнями СТГ и ИРФ-1 увеличивалась с продолжительностью лечения (табл. 2). Так, через 24 и 36 мес применения препарата количество больных с лабораторной ремиссией заболевания увеличилось до 20,8 и 37,5% соответственно, причем у 2 (11,1%) больных с микроаденомой лабораторная ремиссия отмечена уже через 1 год от начала лечения. В этой же группе антисекреторный эффект АС проявлялся не только в течение 1-го года лечения, но и далее по мере увеличения времени от момента первой инъекции препарата. Исследование показало, что 1/3 пациентов с недостаточным лабораторным ответом на терапию АС имели макроаденому гипофиза и получали сравнительно высокую дозу октреотида длительного

Таблииа 2. Исходы 3-летнего лечения октреотидом ЛАР (абс., %)

Показатель

Микроаденомы (n=9)

Макроаденомы (n=39)

2 мес

4 мес

6 мес

2 мес

4 мес

6 мес

Все аденомы (n=48)

Лабораторная ремиссия* 1 (11) 2 (22) 9(100) 0 6 (15) 9 (23) 2 (4) 11 (21) 18 (37)

Неполная лабораторная

ремиссия** 0 1 (11) 0 1 (2,5) 3 (8) 0 1 (2) 5 (10) 0

Частичный ответ*** 8 (89) 6 (67) 0 22 (56) 21 (54) 30 (77) 30 (62) 31 (64) 30 (62)

В том числе:

СТГ<2,5 нг/мл 2 (25) 0 0 2 (9) 5 (24) 9 (30) 5 (16) 6 (19) 9 (30)

Недостаточный ответ 0 0 0 16(41) 9 (23) 0 16 (33) 9 (18) 0

Примечание. * СТГ<0,4 нг/мл, ИРФ-1 в пределах возрастной и половой нормы ф. Ме1шед и соавт. [3]); **СТГ 0,5—1,0 нг/мл, снижение ИРФ-1 >50% от исходного (I. НоИ^^у и соавт. [5]); *** СТГ 1,0—5,0 нг/мл, снижение ИРФ-1 <50% от исходного (А. Со1ао и соавт. [8]).

действия (40 мг) последние два года лечения. Вместе с тем при 3-летнем лечении АС лабораторная ремиссия была достигнута у всех больных с микроаденомой и у 9 (23%) — с макроаденомой. Через 36 мес лечения количество больных с недостаточным снижением гормональных показателей составило ноль за счет увеличения процента пациентов с неполной медикаментозной ремиссией, но положительным лабораторным ответом на лечение АС. Следует отметить, что в свете строгих современных требований к лечению акромегалии даже такой положительный ответ на лечение АС, как достижение низко-нормального уровня СТГ (0,5—1,0 нг/мл) и снижение ИРФ-I >50% от исходного, расценивается как частичный, поскольку не приводит к полной ремиссии заболевания [12]. Более детальный анализ обследуемых групп показал, что у 8 (26,6%) больных с неполным лабораторным ответом на лечение АС концентрация базального СТГ составила менее 2,5 нг/мл, что, по данным ряда авторов [4, 5, 13], гарантирует снижение риска смертности больных акромегалией до таковой в общей популяции.

Наиболее интересной представлялась оценка эффективности октреотида длительного действия в зависимости от размера опухоли гипофиза. Было выявлено, что при сходной продолжительности лечения число больных, достигших ремиссии заболевания, было выше в группе пациентов с максимальным линейным размером опухолевой ткани 1 см и менее, что может указывать на большую чувствительность к терапии АС больных с микроаденомой гипофиза (табл. 3). При выяснении эффективности октреотида длительного действия в сочетании с другими методами лечения оказалось, что у больных с макроаденомой монотерапия АС привела к достижению ремиссии заболевания лишь в 10% случаев, а применение октреотида длительного действия в послеоперационном периоде и после лучевого воздействия оказалось эффективным у 62,5 и 100% больных соответственно. При микроаденомах ок-треотид длительного действия был эффективен как в качестве первичной терапии, так и в дополнении к другим методам лечения. Согласно нашим данным, длительная терапия АС приводит к значительному уменьшению размеров опухоли гипофиза (рис. 2, 3). По результатам контрольной МРТ головного мозга, клинически значимое уменьшение объема опухоле-

Рис. 2. Динамика уменьшения объема микроаденом на фоне лечения октреотидом ЛАР (п=9).

Рис. 3. Динамика уменьшения объема макроаденом на фоне лечения октреотидом ЛАР (п=39).

вой ткани имели все пациенты с микроаденомой, причем у большинства из них степень уменьшения объема аденомы колебалась от 93,7 до 97,8%. Как свидетельствуют динамические определения объема опухоли, такой же эффект наблюдается и у больных с макроаденомой: длительная терапия АС способствовала уменьшению объема опухоли на 30—97%. Через 24 мес применения препарата у всех больных этой группы было достигнуто клинически значимое уменьшение размеров опухоли (^<0,01), но дальнейшее уменьшение ее размеров выявлено только у 32 (82%) больных. Применение АС при макроаденомах в последний год лечения достоверно увеличивало число больных с клинически значимым уменьшением объема опухоли (р<0,001). У 7 (17,9%) больных с макроаденомой гипофиза не происходило уменьшение объема опухоли в течение последнего года применения препарата; ее линейные размеры оставались прежними. Необходимо отметить, что у больных с СТГ-продуцирующей макроаденомой гипофиза антипролиферативный эффект октреотида

Таблица 3. Эффективность длительной терапии акромегалии октреотидом ЛАР

_Микроаденомы (п=9)_Макроаденомы (п=39)_Все аденомы (п=48)

Вид лечения количество ремиссия через количество ремиссия через количество ремиссия через

_(п)_3 года, абс., %_(п)_3 года, абс., %_(п)_3 года, абс., %

Монотеорапия АС 3 3 (100) 30 3 (10) 33 6 (18)

Хирургическое лечение + АС* 2 2 (100) 8 5 (62,5) 10 5 (50)

Лучевая терапия + АС** 4 4 (100) 1 1 (100) 5 1 (20)

Всего_9_9 (100)_39_9 (23)_48_12 (25)

Примечание. * — первая инъекция через месяц после операции; ** — первая инъекция через 0,5—1 год после лучевой терапии.

длительного действия развивается медленнее, чем у больных с микроаденомой. Это может быть связано с количеством и подтипом соматостатиновых рецепторов, экспрессируемых в соматотропиномах, а также с мутацией этих рецепторов в процессе лечения АС [14, 15]. Однако в случае лечения такого тяжелого заболевания, как акромегалия, даже незначительная положительная динамика в виде уменьшения гормональных показателей и объема опухолевой ткани при применении АС является существенной для дальнейшего более радикального, нейрохирургического лечения.

Таким образом, длительное лечение акромегалии депонированной формой октреотида в качестве первичной и адъювантной терапии эффективно снижает уровень СТГ и ИРФ-I, а также способствует клинически значимому уменьшению объема опухоли, особенно у больных с микроаденомой гипофиза.

Выводы

1. В результате 3-летнего применения октреоти-да длительного действия безопасный уровень СТГ

и полная нормализация концентрации ИРФ-1 достигнуты у всех пациентов с микроаденомой и у 23% больных с макроаденомой гипофиза.

2. У 76,9% пациентов с макроаденомой гипофиза зафиксировано снижение базального СТГ до 1—5 нг/мл (в том числе СТГ <2,5 нг/мл у 26,6% больных) и уменьшение ИРФ-1 на 50% и более от исходного уровня.

3. Уменьшение объема опухоли на 30% и более от исходной величины в процессе 3-летнего лечения АС наблюдалось у 100 и 82% больных с микро- и макроаденомой соответственно.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.А. Дога-

дин

Сбор и обработка материала — М.А. Дудина, Л.А. Лобынцева

Статистическая обработка данных — М.А. Дуди-

на

Написание текста — М.А. Дудина, Л.А. Лобын-цева

Редактирование — С.А. Догадин

ЛИТЕРАТУРА

1. Молитвословова Н.Н. Акромегалия: современные достижения в диагностике и лечении. Пробл эндокринол 2011; 1: 46—57.

2. Пронин В.С., Агаджанян С.Э., Гитель Е.П., Молитвословова Н.Н., Марова Е.И., Алексеева Т.М. Особенности клинического течения акромегалии и лечебной тактики в зависимости от возраста пациентов при начале заболевания. Пробл эндокринол 2006; 52: 3: 33—40.

3. Melmed S., Colao A., Barkan A., Melmed S., Colao A., Barkan A., Molitch M., Grossman A.B., Kleinberg D., Clemmons D., Chanson P., Laws E., Schlechte J., Vance M.L., Ho K., Giustina A. Guidelines for Acromegaly Management: An Update. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 5: 1509—1517.

4. Holdway I.M., Bolland M.J., Gamble G.D. A metaanalysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. Eur J Endocrinol 2008; 159: 89—95.

5. Holdway I.M., Rajasoorya R.C., Gamble G.D. Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2: 667—674.

6. Kauppinen-Makelin R., Sane T., Reunanen A., Valimaki M.J., Ni-skanen L., Markkanen H., Loyttyniemi E., Ebeling T., Jaatinen P., Laine H. A nationwide survey of mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4081—4086.

7. Melmed S., Casanueva F., Cavagnini F., Chanson P., Frohman I., Grossman A., Ho K., KleinbergD., Lamberts S., Laws E., Lombardi G., Vance M.L., Von Werder K., Wass J., Giustina A. Guidelines for Acromegaly Management. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 9: 4054—4058.

8. Colao A., Pivonello R., Auriemma R.S., Briganti F., Galdiero M., Tortora F., Caranci F., Cirillo S., Lombardi G. Predictors of tumor

shrinkage after primary therapy with somatostatin analogs in acromegaly: a prospective study in 99 patients. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 6: 2112—2118.

9. MelmedS, Casanueva F.F., CavagniniF., Chanson P., Frohman L. A., GaillardR., Ghigo E., Ho K., Jaquet P., KleinbergD., Lamberts S., Laws E., Lombardi G., Sheppard M.C., Thorner M., Vance M.L., Wass J., Giustina A. Consensus statement: medical management of acromegaly. Eur J Endocrinol 2005; 153: 737—740.

10. Besser G.M., Burman P., Daly A.F. Predictors and rates of treatment resistant tumor growth in acromegaly. Eur J Endocrinol 2005; 153: 2: 187—193.

11. Di Chiro G., Nelson K.B. The volume of the sella turcica. Am J Radiol 1962; 87: 989—1008.

12. Colao A., Ferone D., Marzullo P., Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis and management. Endocrinol Rev 2004; 25: 102—152.

13. Bates A.S., Van't HoffW., Jones J.M. Clayton R.N. An audit of outcome of treatment in acromegaly. Q J Med 1993; 86: 293—299.

14. Colao A., Auriemma R.S., Lombardi G., Pivonello R. Resistance to somatostatin analogs in acromegaly. Endocrinol Rev 2011; 32: 2: 247—271.

15. Colao A., Pivonello R., Rosato F., Tita P., De Menis E., Barreca A., Ferrara R., Mainini F., Arosio M., Lombardi G. First-line octreo-tide-LAR therapy induces tumor shrinkage and controls hormone excess in patients with acromegaly: results from an open, prospective, multicentre trial. Clin Endocrinol (Oxford) 2006; 64: 342— 351.