CC BY
486
Акромегалия: современные достижения в диагностике и лечении
К.м.н. Н.Н. МОЛИТВОСЛОВОВА
Acromegaly: recent progress in diagnostics and treatment
N.N. MOLITVOSLOVOVA
ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва
Акромегалия-тяжелое нейроэндокринное заболевание, сопровождающееся развитием многообразных осложнений,
приводящих к ранней инвалидизации и сокращению продолжительности жизни. Только своевременное выявление заболевания и применение современных методов лечения позволяют добиться надежного результата и оптимизировать качество жизни больных. В настоящее время консенсусом 2010 г. определены оптимальные лабораторные тесты как с целью диагностики данного заболевания, так и мониторинга после проведения различных видов терапии. Это оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с определением уровня СТГ, а также исследование уровня общего ИРФ1. Принято решение считать, что заболевание контролируемо, если базальный или случайный уровень СТГ составляет менее 1 нг/ мл, минимальный уровень СТГ в ходе ОГТТ — менее 0,4 нг/мл и показатель ИРФ1 соответствует норме. Оптимальным методом визуализации аденомы гипофиза признана МРТ с контрастным усилением. Последние десятилетия разработаны эффективные методы лечения акромегалии, включая транссфеноидальную аденомэктомию с применением высокотехнологичного нейрохирургического оснащения, узкофокусированные методы лучевой терапии, а также современные средства медикаментозной терапии, включая длительно действующие мультилигандные аналоги соматостатина, антагонисты рецепторов гормона роста.
Ключевые слова: акромегалия, современные методы диагностики, транссфеноидальная аденомэктомия, медикаментозная терапия.
Acromegaly is a serious disease with different complications leads to reduced life expectancy and increase mortality. Only early diagnosis and modern methods of management of disease lead to remission. According to consensus on criteria for cure of acromegaly (2010) the measurement of GH and age-matched total IGF-I concentrations are the most important biochemical variables for the diagnosis of acromegaly and for monitoring progression or treatment response. The optimal disease control is now defined as IGF-I level in the age - adjusted normal range, random GH levels less than 1,0 ^g/liter and nadir GH level during OGTT less than 0,4 ^g/liter. MRI with use a contract substance is the best method of adenoma visualization. The trassphenoidal surgery with new technologies (endoscope, intraoperative blood sampling, neuronavigation, intraoperative MRI), radiosurgery, modern medical treatment (multiligand long-acting somatostatin analogs, GH receptor antagonist) are effective modalities for treatment of acromegaly, which elaborated last decades.
Key words: acromegaly, methods of diagnosis, transsphenoidal adenomectomy, medical treatment.
Акромегалия — тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста (соматотропина, СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма.
Разнообразие клинических симптомов и развивающихся осложнений данного заболевания обусловлено как непосредственным анаболическим эффектом гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИРФ1) на мышечную, хрящевую, костную ткань, так и воздействием на различные обменные процессы (стимуляция липолиза, контрин-сулярные эффекты, проявляющиеся в замедлении периферической утилизации глюкозы, активизации ее печеночной продукции и др.).
В связи с развитием многообразных осложнений акромегалия сопровождается прогрессирующей инвалидизацией, сокращением продолжительности жизни, повышенным риском смерти по отношению к общей популяции. Частота смертности больных акромегалией превышает в 4—5 раз таковую в контрольной популяции. Приблизительно 50% нелеченых больных умирают в возрасте до 50 лет. К предикторам смертности относят время от момента возникновения заболевания до постановки диагноза, возраст пациента, наличие у больного артериальной гипертензии, сахарного диабета, а также уровень СТГ в поздние сроки после проведенного лечения [1].
Был проведен ряд исследований, позволивших выявить факторы, влияющие на снижение частоты смертности при акромегалии. В частности, в исследовании A. Bates и соавт. [23] показано, что при уровне СТГ менее 2,5 мкг/л частота смертности больных акромегалией не превышает таковую в об-
© Н.Н. Молитвословова, 2011
e-mail: [email protected]
щей популяции. I. Holdaway и соавт. [4] показали, что при уровне ИРФ1, превышающего два стандартных отклонения, соотношение выявляемой и ожидаемой частоты смертности составляет 3,5. При этом в группах с более низкими стандартными отклонениями показателей ИРФ1 смертность снизилась до ожидаемой в общей популяции. Такие же результаты были получены и в отношении показателей СТГ (см. рис. 1, 2 на цв. вклейке). В исследовании J. Ауик и соавт. [5] показатель смертности у 202 пациентов с уровнем гормона роста выше 2 мкг/л сравнили с таковым у 216 пациентов с уровнем гормона роста ниже 2 мкг/л; после стандартизации по возрасту и полу отношение составило 1,55 (0,97—2,50, р=0,068). Другие исследования также подтвердили, что частота смертности при акромегалии возвращается к показателю в общей популяции при достижении полного контроля показателей СТГ и ИРФ1 [6, 7].
Таким образом, становится понятно, что только максимально раннее выявление акромегалии, обеспечение стабильного гормонального контроля благодаря применению современных методов лечения позволит гарантировать оптимальное качество жизни больных.
Современные методы диагностики акромегалии
Секреция СТГ при акромегалии имеет пульсирующий характер с колебаниями показателей от 5—10 до 50—80 нг/мл в течение 20—40 мин. При этом многократные измерения показали, что у здоровых лиц также отмечаются подобные пульсации, в частности, базальные уровни СТГ колеблются от 0,2 до 20—40 нг/мл (5—10 импульсов в день). С другой стороны, нередко можно видеть пациентов с клиническими признаками активной акромегалии, у которых в случайно взятой пробе крови уровень СТГ будет меньше 1,5 нг/мл. Наконец, существует также ряд состояний и заболеваний, при которых может быть ложное повышение уровня СТГ натощак. К ним относятся боль, стресс, инсулинозависимый сахарный диабет, хронические заболевания почек, недоедание, длительное голодание и др. Выявленные особенности секреции гормона роста позволили сделать заключение о необходимости проведения и использования дополнительных лабораторных тестов и маркеров с целью диагностики акромегалии [8, 9].
В настоящее время золотым стандартом в лабораторной диагностике акромегалии является оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ). Показано, что прием глюкозы (75 г) вызывает снижение уровня СТГ вплоть до минимально определяемых у 94% здоровых лиц, но не у больных акромегалией. При проведении теста забор крови проводится натощак, а также каждые 30 мин в течение 2—3 ч после приема глюкозы [10] . При активной стадии акромегалии тест считается положительным, если отсутствует
снижение гормона роста ниже 1 нг/мл (2,7 мЕд/л). Такая реакция отмечается у большинства больных. Более того, до 41% лиц с данным заболеванием имеют парадоксальный подъем уровня СТГ в ответ на гипергликемию (см. рис. 3 на цв. вклейке). Данный феномен объясняется повышенной экспрессией GIP-рецептора в СТГ-секретирующих аденомах гипофиза [11]. Проблема возникает, когда тест проводится у больных с минимально выраженными клиническими признаками акромегалии, базальным уровнем СТГ от 1 до 3 нг/мл. Благодаря техническому прогрессу созданы новые «суперчувствительные» методики, в частности иммунолюминометрический и флюорометрический методы с чувствительностью до 0,005 нг/мл, позволяющие поставить диагноз в случае так называемой «мягкой» акромегалии.
A. Arafat и соавт. [12] при оценке результатов ОГТТ рекомендуют учитывать такие параметры, как пол, возраст, ИМТ, соотношение талия/бедро. Авторами показано, что базальный и минимальный уровень СТГ значительно выше у женщин, чем у мужчин (р<0,001). Выявлена отрицательная корреляция возраста, ИМТ и соотношения талия/бедро с базальным и минимальным уровнем СТГ (r= —0,2, —0,3 и —0,48, _р<0,01). Множественный регрессионный анализ показал, что возраст, ИМТ и соотношение талия/бедро являются независимыми предикторами базального и минимального уровня СТГ в ходе ОГТТ. Кроме того, показано, что на результаты ОГТТ оказывают влияние половые стероиды, и для правильной интерпретации данных тест предпочтительно проводить в ранней фолликулиновой фазе.
В настоящее время показано, что применение ранее широко используемого теста с тиролибе-рином (внутривенно 500 мкг) не несет дополнительной информации в диагностике акромегалии. Тест с соматолиберином (внутривенно 100 мкг) также не является ценным как в диагностике СТГ-продуцирующих аденом, так и в диагностике эктопической продукции соматолиберина [9].
До недавнего времени в качестве «интегратора» секреции СТГ предлагалось использовать значение содержания в крови ИРФ1-связывающего белка-3, выработка которого индуцируется одновременно гормоном роста и ИРФ1. Определение уровня данного белка рекомендовалось проводить в пограничных случаях, когда имеется сочетание положительного ОГТТ в отношении подавления СТГ с минимально повышенным уровнем ИРФ1 [9].
В настоящее время установлено, что единственным показанием определения в сыворотке крови уровня соматолиберина является подозрение на его эктопическую продукцию, которое основывается на отсутствии МРТ-признаков аденомы гипофиза и выявлении объемного образования в грудной, либо брюшной полости у пациента с клинической картиной акромегалии. При данном заболевании уровни
соматолиберина превышают 300 пг/мл, тогда как во всех остальных случаях, включая и гипоталамиче-скую гиперпродукцию соматолиберина, его уровень составляет менее 50 пг/мл. В литературе [8] представлено 50 случаев акромегалии, обусловленной эктопической продукцией соматолиберина.
Определение содержания СТГ в крови, оттекающей из нижних каменистых синусов, показано в случаях, когда необходимо уточнение локализации микроаденомы ввиду отсутствия ее четких МРТ-признаков, либо в случае подозрения на гиперплазию гипофиза. Как правило, сочетают с внутривенным введением соматолиберина [9].
По мнению многих авторов [8, 9, 13, 14], наилучшим диагностическим маркером, подтверждающим хроническую гиперпродукцию СТГ, является уровень ИРФ1 в плазме крови. Такое утверждение основывается на ряде факторов: ИРФ1 в конечном итоге ответственен за большинство клинических проявлений акромегалии; уровень ИРФ1 отражает средний уровень СТГ за предшествующий день; ИРФ1 в отличие от СТГ не подвержен колебаниям в течение короткого периода времени благодаря длительному периоду полужизни; и даже незначительно повышенный уровень СТГ сопровождается высоким уровнем ИРФ1.
Таким образом, в отличие от СТГ однократное определение уровня ИРФ1 может реально использоваться для дифференциальной диагностики лиц с нормальной и патологической секрецией СТГ.
Для правильной интерпретации получаемых результатов уровня ИРФ1 необходимо помнить ряд положений: уровень ИРФ1 зависит от пола и возраста, а также от характера питания. Изменение уровня ИРФ1 (вплоть до нормального значения, соответствующего данному полу и возрасту) возникает при недостаточности питания любого происхождения, голодании, тяжелых заболеваниях печени. Кроме того, установлено, что применение оральных (но не трансдермальных) эстрогенов снижает уровень ИРФ1, поэтому, рекомендовано с осторожностью интерпретировать результаты определения уровней ИРФ1 у женщин, получающих заместительную гормональную терапию [15].
В связи с нередким расхождением результатов уровней СТГ и ИРФ1 между лабораториями различных исследовательских центров из-за использования разных методик определения содержания данных гормонов, что затрудняет интерпретацию получаемых результатов, консенсусом 2010 г. введен ряд строгих рекомендаций. В частности, для улучшения интерпретации показателей СТГ считается необходимым использование международного стандарта ВОЗ (WHO IS 98/574) с единицами измерения мкг/л. Оптимальным является определение содержания изоформы гормона роста молекулярной массой 22 кД. Для оптимизации определения концентрации ИРФ1 строго рекомендуется применение высокоочищенного рекомбинантного ИРФ1 первого международного стандарта ВОЗ (WHO IS 02/254), а также использование высокоспецифичных антител и исключение влияния связывающих белков на конечный показатель [15].
Консенсусом также принято, что исследование уровня общего ИРФ1 является достаточным для отражения состояния секреции СТГ как с целью диагностики данного заболевания, так и мониторинга после проведения различных видов терапии. Определение уровня свободного ИРФ1 или связывающих его белков, в частности ИРФ1-связывающего белка-3, не несут дополнительной клинической информации. Кроме того, консенсусом 2010 г. принято, что определение свободной кислой субъединицы, а также грелина не является предпочтительным по сравнению с ИРФ1 как в отношении диагностики, так и мониторинга акромегалии.
Эффективность лечения до недавнего времени оценивалась по определенным строгим критериям, установленным в мае 2000 г. на основании консенсуса 68 ведущих нейроэндокринологов и нейрохирургов мира [16] (табл. 1).
Однако, несмотря на то что уровни СТГ и ИРФ1 тесно коррелируют между собой, у больных в активной стадии заболевания и здоровых индивидуумов, последние годы появились работы, указывающие на высокую частоту расхождения (до 30%) между данными показателями у лиц, подвергнутых различными видами лечения. Причем чаще всего реги-
Таблица 1. Критерии ремиссии акромегалии до 2010 г.
Ремиссия Критерии
Полная Отсутствие клинических признаков активности
СТГ базальный <2,5 нг/мл
Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ<1 нг/мл (2,7 мЕд/л) Нормальный уровень ИРФ1 соответственно полу и возрасту Неполная Отсутствие клинических признаков активности
Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ>1 нг/мл (2,7 мЕд/л) или повышеный уровень ИРФ1 Отсутствие Наличие клинических признаков активности
Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ<1 нг/мл (2,7 мЕд/л) Повышеный уровень ИРФ1
стрируется сочетание нормальных показателей СТГ и повышенных уровней ИРФ1. Предположительно, выявляемые расхождения могут быть результатом недостаточного количества определений показателя СТГ, которые не отражают суточную секрецию гормона, различий в периоде полужизни гормонов, пульсирующем характере секреции, а также из-за отсутствия стандартизации (методик). Установлено также, что наличие у пациента хронического заболевания кишечника, нервной анорексии, гипотиреоза, а также декомпенсации сахарного диабета может изменять продукцию ИРФ1 [15].
Кроме того, при сопоставлении результатов нормального уровня ИРФ1 с минимальным показателем СТГ входе ОГТТ при оценке результатов аде-номэктомии I. Fukuda и соавт. [17] установили, что наибольшее количество больных (85%) имеют нормальный уровень ИРФ1 при минимальном значении СТГ в ходе ОГТТ < 0,6 нг/мл. При увеличении уровня СТГ до пределов 0,6—1,5 нг/мл количество больных с нормальным уровнем ИРФ1 уменьшается до 60%, а при СТГ в ходе ОГТТ 1,5—2,5 нг/мл падает до нуля, что явилось поводом к вынесению предложения о пересмотре критериев ремиссии акромегалии. С введением в лабораторную практику ультрачувствительных методов диагностики критерии ремиссии становятся еще более строгими в отношении показателей СТГ, что сформулировано в консенсусе 2010 г. Принято решение считать, что заболевание контролируемо, если базальный или случайный уровень СТГ составляет менее 1 нг/мл, а минимальный уровень СТГ в ходе ОГТТ — менее 0,4 нг/мл [15].
Поскольку главной причиной акромегалии (более 95%) является возникновение СТГ-продуциру-ющей аденомы гипофиза (соматотропиномы), основным в инструментальной диагностике данного заболевания является применение современных методов ее визуализации. В настоящее время разработан оптимальный метод визуализации аденомы гипофиза, которым является МРТ. В отличие от КТ возможность проведения исследования в трех взаимно перпендикулярных проекциях (сагиттальная, аксиальная и фронтальная) позволяет получить дополнительную информацию об анатомо-топографических особенностях и изменениях сел-лярной области, более точно определить степень вовлечения в процесс латероселлярных структур. Отсутствие лучевой нагрузки и возможность применения данного метода многократно особенно ценно для динамического наблюдения за опухолями гипофиза на фоне проводимого лечения. Дополнительное использование количественных МРТ-параметров позволяет проводить четкую дифференциацию между пролиферативными процессами в гипофизе и кистозными изменениями, надежно доказать «пустое» турецкое седло.
В настоящее время отделом лучевой диагностики ФГУ ЭНЦ накоплен большой опыт по визуализации аденом гипофиза. Изучение диагностических возможностей метода МРТ показало, что большое влияние на его чувствительность оказывает использование информативного алгоритма исследования [18]. Несмотря на общепризнанную точку зрения о том, что наиболее информативными являются сагиттальные и фронтальные Т1-взвешенные изображения, специалистами отделения МРТ установлено, что у пациентов с акромегалией использование сагиттальных и фронтальных Т2-взвешенных изображений в ряде случаев позволяет лучше оценить границы аденомы и ее взаимодействие с параселлярными структурами (прежде всего с кавернозными синусами), а также оценить наличие кистозной дегенерации ткани опухоли. Особенно ярко это преимущество Т2-взвешенных изображений проявляется в случаях, когда существенных различий МР-сигнала между тканью опухоли и аденогипофизом на Т1-взвешенных изображениях не выявляется. Установлено, что большое количество соматотропином характеризуется резко сниженным сигналом на Т2-взвешенных изображениях: половина микроаденом и У3 макроаденом. Таких характеристик сигнала практически не наблюдается у больных с другими типами секретирующих и несекретирующих аденом гипофиза.
Выявлено, что в случае соматотропином преобладают макроаденомы (80%) с экстраселлярным распространением (72%), преимущественно лате-роселлярным (73%). Данный тип распространения аденом за пределы турецкого седла является наиболее сложным с позиций радикального удаления опухоли. Микроаденомы в подавляющем большинстве (80%) локализуются в латеральных отделах аденоги-пофиза.
Современные методы лечения акромегалии
Хирургическое лечение. Первая операция по поводу акромегалии была проведена F. Paul в 1892 г. в Ливерпуле путем краниотомии через височную область. В 1908 г. J. Hochenegg впервые осуществил операцию транссфеноидальным доступом, и в начале 1970-х гг. G. Guiot и J. Hardy [19] утвердили транссфеноидальный доступ как основной при оперативных вмешательствах на гипофизе.
В настоящее время транссфеноидальная аденом-эктомия по-прежнему является методом выбора в лечении акромегалии. Хирургическое лечение имеет ряд преимуществ по сравнению с другими методами лечения данного заболевания. Главным из них является быстрота наступления эффекта. В случае успешной (радикальная) операции уже в раннем послеоперационном периоде отмечается нормализация ответа СТГ на введение глюкозы, а в период от нескольких недель до 2—3 мес — нормализация уровня ИРФ1 [14, 20, 21].
Аденомэктомия позволяет ликвидировать так называемые «масс-эффекты», развившиеся у пациента вследствие давления опухолевой массы: зрительные, различные неврологические нарушения, головные боли, нередко являющиеся ведущей жалобой. Более того, как показали последние исследования ведущих центров мира, оперативное вмешательство оптимизирует (усиливает) эффект последующей дополнительной терапии, в частности аналогами соматостатина, назначаемой в случае неполного удаления опухоли в силу ее значительных размеров и/или особенностей расположения [22].
Одним из главных факторов, определяющих исход оперативного вмешательства, является размер и характер распространения аденомы. Так, наличие у пациента опухоли эндоселлярной локализации позволяет достичь ремиссии в 78—88% случаев (в основном при удалении эндоселлярных микроаденом), при этом в случае экстраселлярных аденом, особенно гигантских, этот шанс практически сводится к нулю (табл. 2). К сожалению, большинство больных акромегалией в связи с поздним выявлением заболевания к моменту постановки диагноза имеют макроаденому (до 88%), с частотой экстра-селлярного распространения до 83% [23, 24]. Подробное изучение результатов МРТ показало, что вероятность рецидива резко возрастает, если размер аденомы превышает 15 мм.
На базе ФГУ ЭНЦ успешно проводятся операции на гипофизе с применением эндоскопического контроля. В настоящее время получены собственные данные по эффективности транссфеноидаль-ной аденомэктомии у 206 больных акромегалией (135 женщин и 71 мужчина). Установлено, что транссфеноидальная аденомэктомия является эффективным средством лечения акромегалии только в случае микро- и эндоселлярных макроаденом гипофиза, позволяющим достичь полной ремиссии заболевания в 73 и 52% случаев соответственно. Выявлено, что факторами, влияющими на послеоперационный прогноз, являются степень снижения СТГ и ИРФ1, выявленная сразу после операции, а также уровни СТГ/ОГТТ и ИРФ1, полученные в раннем послеоперационном периоде. Факторами неблагоприятного послеоперационного прогноза являются молодой возраст, высокая исходная гормональная активность опухоли гипофиза, объем аденомы.
Кроме того, изучение степени экспрессии маркера клеточной пролиферации Ki-67 в 52 удаленных соматотропиномах показало, что данный показатель является точным предиктором исхода оперативного вмешательства. Прогностически наименее благоприятными являются смешанные СТГ/ПРЛ-секретирующие макроаденомы гипофиза с латеро-селлярным ростом и высоким индексом пролиферации Ki-67.
По данным разных исследователей [10], частота истинного рецидива акромегалии колеблется от 0 до 8,4% с максимальным сроком возникновения от момента первой операции 10 лет. Нередко так называемый «ранний» рецидив акромегалии может быть обусловлен развитием «ребаунд-эффекта» после отмены предоперационной терапии длительно действующими аналогами соматостатина, особенно если данный вид лечения проводился длительное время. Интересно, что не более чем в 50% случаев истинного рецидива по данным МРТ визуализируется аденома гипофиза.
Установлено, что частота рецидива минимальна, если хотя бы 1 раз в послеоперационном периоде выявлено снижение СТГ ниже 2 нг/мл в ходе ОГТТ. P. Freda и соавт. [10], используя сверхчувствительную методику определения СТГ, установили, что только достижение послеоперационных уровней СТГ в ходе ОГТТ, сходных с таковыми в контрольной группе здоровых лиц, гарантирует отсутствие рецидива заболевания. Кроме того, считается, что другим надежным фактором, препятствующим рецидиву, является послеоперационная лучевая терапия.
Проблема ведения больных после первичной неудачной аденомэктомии является полностью не решенной. Повторная операция может быть успешной (радикальная), если отсутствуют признаки инвазии опухоли, что подтверждается результатами интраоперационного и последующего гистологического исследования, а также при исходном уровне СТГ не более 40 мкг/л. Частота ремиссии после повторного хирургического вмешательства составляет от 21,3 до 57,1% случаев без развития серьезных хирургических осложнений и значительных нарушений тропных функций гипофиза [10].
Значительно влияет на исход оперативного вмешательства степень технического нейрохирурги-
Таблица 2. Результаты хирургического лечения опухолей.
Вид аденомы Локализация Частота ремиссии, %
Микроаденома Интраселлярная 75
Макроаденома Интраселлярная 74
Латероселлярная 41
Супраселлярная без зрительных нарушений 45
Супраселлярная с нарушением зрения 33
Гигантская_Экстраселлярная_10_
ческого оснащения. С целью оптимизации исхода операции в практику нейрохирурга внедрены эндоскопический контроль, нейронавигация, интраопе-рационный гормональный анализ и МРТ-контроль. Применение эндоскопа позволяет производить панорамную визуализацию под широким углом зрения и мощным освещением не только полости турецкого седла, но и латероселлярных структур. Кроме того, прямой назальный доступ, применяемый для эндоскопической хирургии без парасептального рассечения, дает возможность избегать применения назальной тампонады в послеоперационном периоде [10]. Нейронавигация позволяет четко локализовать опухоль с помощью специальных указателей, производить трехмерную реконструкцию опухоли и окружающих структур, что дает возможность более точно определить ее размеры, границы и расположение по сравнению с предоперационной МРТ. Это обеспечивает более безопасный, надежный доступ к турецкому седлу даже в случаях аномалий развития и расположения сосудов, узкого входа в седло, недостаточной пневматизации параназальных синусов и потере анатомических ориентиров в ходе операции [10]. Интраоперационная МРТ является идеальным качественным прямым контрольным исследованием, позволяющим во время операции оценить объем удаленной опухоли, что особенно ценно в случае больших аденом с экстраселлярным распространением. Применение данного метода строго рекомендовано при акромегалии в случае удаления так называемых комплексных аденом [10].
Японские исследователи [24] при анализе результатов транссфеноидальной аденомэктомии у 290 больных указывают на увеличение процента послеоперационной ремиссии с 59 до 75% в целом при применении эндоскопа, нейронавигации и интра-операционной МРТ. Авторы также указывают, что необходимым условием успешной операции является удаление так называемой псевдокапсулы вместе с аденомой гипофиза. Успех дополняет проведение оперативного вмешательства опытным нейрохирургом, что не только увеличивает процент радикального удаления аденомы, но и сокращает количество осложнений в 3—4 раза.
К сожалению, несмотря на совершенствование нейрохирургической техники, широкое внедрение интраоперационного эндоскопического контроля, нейронавигации, интраоперационного МРТ и высокую квалификацию нейрохирурга, не менее 50% пациентов после проведенного нейрохирургического вмешательства требуется дополнительная терапия (медикаментозная и/или лучевая). Так, по данным V. ВопеП и соавт. [25], из 90 прооперированных пациентов только 19 человек сохраняли стойкую ремиссию заболевания при длительности наблюдения до 10 лет без дополнительной терапии, остальным (71) была назначена дополнительная терапия:
медикаментозная (40) и медикаментозная и лучевая (30). R. Cozzi и соавт., оценивая возможные преимущества эндоскопической техники, указывают, что несмотря на применение данного современного вида интраоперационного контроля, средний процент послеоперационной ремиссии был не выше 53, максимальный наблюдался в случае эндоселляр-ных аденом (69%). При удалении опухоли гипофиза с экстраселлярным распространением количество пациентов с клинико-гормональными признаками ремиссии уменьшилось до 50% (супраселлярный рост) и даже до 33% (супра-латероселлярный рост). По данным контрольной МРТ головного мозга, исчезновение аденомы гипофиза зарегистрировано лишь в 59% случаев [26].
Поскольку хирургический метод лечения акромегалии не решает в большом проценте случаев проблему достижения ремиссии заболевания, на всем протяжении истории совершенствования ведения акромегалии имели место и развивались альтернативные методы, такие как лучевой и медикаментозный.
Лучевая терапия акромегалии. Лечение акромегалии предполагает не только достижение гормонального контроля, но и контроль за опухолевой массой, поэтому в случае сохранения остаточной аденома-тозной ткани одним из способов такого контроля является проведение лучевой терапии.
Лучевая терапия акромегалии применяется с 1909 г., смыслом данной терапии являлось воздействие на область аденомы гипофиза различными видами излучения. В настоящее время такие виды лучевой терапии, как рентгенотерапия и интрасел-лярная имплантация радиоактивных изотопов Y90 и Аи198 не применяются из-за недостаточной эффективности, с одной стороны, и выраженности побочных эффектов — с другой. Нашли применение такие виды лучевой терапии, как дистанционная гамма-терапия и различные виды стереотаксиче-ской радиохирургии (узкофокусированные методы): техника линейного ускорения, протоновый пучок, гамма- и кибер-нож.
Традиционная дистанционная гамма-терапия проводится статическим, либо ротационным методом. Анализ эффективности дистанционной гамма-терапии на когортах пациентов от 45 до 411 человек с длительностью катамнеза (медиана) от 6,7 до 15 лет показывает, что достижение ремиссии заболевания происходит у 30—50% больных в сроки 5—10 лет от момента лучевой терапии и у 75% — через 15 лет после облучения [10]. Кроме отдаленности во времени лечебного эффекта, данный вид терапии обладает и другими значимыми недостатками. К ним относится возможность повреждения окружающих тканей мозга, поражения зрительных нервов и развитие пангипопитуитаризма. Гипопитуитаризм — наиболее частое позднее осложнение лучевой терапии.
Предполагается, что это является следствием поражения гипоталамуса. Все исследователи указывают на появление вновь выявленных случаев гипопиту-итаризма у значительного количества больных. Степень гипопитуитаризма положительно коррелирует с длительностью постлучевого периода: через 2—5 лет данное осложнение регистрируется у 10—29% больных, через 10 лет у 50—54% пациентов возникают новые проявления гипопитуитаризма, требующие применения заместительной гормональной терапии, а после 15 лет с момента облучения данное осложнение имеют до 60% лиц [10]. Помимо указанных осложнений возникает поражение сосудов головного мозга, что в 2—4 раза увеличивает риск инсульта. Так, в исследовании J. Ауик и соавт. [5] было произведено сравнение показателей смертности 211 больных, получивших лучевую терапию (общая доза 45—50 Грей за 30 сеансов), с показателями 206 пациентов, не получавших радиотерапию. Отношение показателей смертности (RR), стандартизированное по полу и возрасту составило 1,67 (1,1—2,56; р=0,02), что подтверждает неблагоприятный эффект лучевой терапии на продолжительность жизни. Этот эффект сохранялся независимо от уровней СТГ и ИРФ1, размера опухоли, распространения ее за пределы турецкого седла или наличия гипопитуитаризма. Полученные данные согласуются с результатами недавно проведенного крупного проспективного исследования, посвященного оценке смертности более чем у 1000 пациентов с гипопитуитаризмом. У 353 больных, получивших радиотерапию, J. Тот-Цщоп и соавт. [27] продемонстрировали 2-кратное увеличение смертности, главным образом, за счет увеличения смертности от цереброваскулярной патологии.
Есть предположения, что лучевая терапия может приводить к нейропсихологическим изменениям, нарушению когнитивных функций ЦНС: снижению памяти, депрессии и т.д. В частности, в исследовании В. ЬеситЬет и соавт. [28] с помощью специальных тестов (SRT и WCST) была проведена сравнительная оценка вербальных и исполнительных функций у пациентов после аденомэктомии (42 человека) и комбинированного лечения (аденомэк-томия и лучевая терапия — 24) сравнимых по полу, возрасту, средней продолжительности заболевания, показателям СТГ и ИРФ1. Результаты исследования показали, что дополнительная лучевая терапия приводит к снижению памяти, вербальной функции.
В настоящее время для минимизации воздействия на окружающие здоровые ткани при проведении лучевой терапии и уменьшения побочных эффектов предпочтение отдается узкофокусиро-ванным методикам (стереотаксическая радиотерапия, протонотерапия, гамма- и кибер-нож). В ряде центров проводится мегавольтовое облучение (сте-реотаксическая радиотерапия) с использованием
линейного ускорителя после тщательного расчета и иммобилизации головы пациента с помощью пластиковой маски. Используются несколько полей облучения: переднее, косое и два латеральных с целью максимальной концентрации дозы в области гипофиза и минимальной — в окружающих тканях. Обычная доза облучения составляет 45—50 Грей в виде 25 фракционных доз; ежедневная доза — 1,8 Грей в течение 5 дней в неделю в течение 5 нед. Однократная фракционная радиохирургия может быть проведена как с помощью линейного ускорителя, так и гамма-ножа. При проведении облучения с помощью гамма-ножа происходит концентрация гамма-лучей, исходящих из 201 источника, содержащих радиоактивный кобальт-60 (60Со), на узком поле. Протонотерапия проводится многопольно-конвергентным методом с 15—25 полей в левой височной области способом «напролет» в дозе 50— 80 Грей, как правило, в один сеанс [10].
Результаты применения техники линейного ускорения (стереотаксической фракционной радиотерапии) сходны с таковыми в случае дистанционной гамма-терапии. Так, в сроки наблюдения от 1,5 до 5,5 года (медиана) на группах от 7 до 96 человек (всего 904) ремиссия наступает у 10—60% больных [10]. Использование гамма-ножа позволяет достичь ремиссии акромегалии у 17—67% лиц (медиана 42) в сроки от 2 до 5 лет (медиана 4 года), что показано при катамнестическом наблюдении в целом в группе из 631 человека. Таким образом, несмотря на усовершенствование техники лучевой терапии, значимого повышения эффективности данного вида лечения не отмечено [10]. Правда, при использовании техники гамма-ножа частота осложнений уменьшается до 0,001%.
Показания к проведению лучевой терапии весьма ограничены. Лучевая терапия как первичный метод лечения применяется только при невозможности проведения аденомэктомии из-за отсутствия специализированной нейрохирургической службы, либо при категорическом отказе больного. Как дополнительный метод — при агрессивных опухолях гипофиза с инвазией в окружающие структуры, включая кавернозные синусы, височные доли; в случае неполного удаления аденомы, особенно в сочетании с неблагоприятной гистологической картиной (большое количество митозов, высокий показатель клеточной пролиферации Ю-67, аденокарци-нома) с целью подавления дальнейшей клеточной пролиферации и гиперпродукции СТГ.
Лучевая терапия показана также пациентам, резистентным к терапии аналогами соматостатина, либо когда есть серьезные противопоказания к проведению данных видов лечения [10, 14, 21].
Ввиду отдаленности во времени эффекта лучевой терапии в отношении супрессии СТГ и ИРФ1, необходима комбинация с медикаментозной тера-
пией у чувствительных пациентов. Каждые 6—12 мес показана отмена медикаментозной терапии с исследованием СТГ в ходе ОГТТ и ИРФ1 для определения возможного наступления ремиссии заболевания. В данные временные моменты также обязательно исследование степени гипопитуитаризма для своевременного назначения или коррекции заместительной гормональной терапии [14].
Особенностью состояния после проведения лучевой терапии является развитие постлучевой ги-перпролактинемии, частота которой в случае гамма-терапии в 2 раза выше, чем после проведения про-тонотерапии (соответственно у 52 и 23% больных). Назначение небольших доз агонистов дофамина (2,5—5,0 мг бромкриптина) приводит к нормализации содержания пролактина.
За период с 1979 по 2004 г. (после 2004 г. данный вид терапии при акромегалии не проводился) в ФГУ ЭНЦ протонотерапия проведена 112 больным (26 мужчин и 86 женщин) в возрасте от 27 до 64 лет. У 12 человек — повторно в связи с отсутствием ремиссии заболевания и у 7 — фракционным методом в связи с особенностями расположения аденомы. Всем больным лучевая терапия проводилась в качестве первичного метода лечения. При сроках наблюдения до 20 лет клиническое улучшение с положительной динамикой гормональных показателей отмечено у 52 (46%) больных, ремиссия заболевания — у 49 (44%). У 11 человек протонотерапия не вызвала положительной динамики ни клинических, ни гормональных показателей. Медленное развитие ремиссии обусловлено постепенным супрессивным воздействием пучка протонов на секрецию СТГ и ИРФ1.
У наших пациентов, как и по данным литературы, отмечались побочные эффекты, возникшие в различные сроки от момента лучевой терапии. В период, охватывающий 1-е сутки после облучения и 1-е месяцы, у 23 человек отмечались такие осложнения, как постлучевой отек области гипофиза — у 11 (9,5%), кровоизлияние в гипофиз — у 4 (3,6%), височная эпилепсия — у 1 (0,9%), зрительные нарушения (парез глазодвигательного нерва, преходящий птоз, частичная или полная атрофия зрительных нервов) — у 7 (6,3%). Среди поздних осложнений (через 3 года от момента протонотерапии и более): постлучевая энцефалопатия — 16 (14%) человек, гипопитуитаризм — 55 (49%), постлучевая гипер-пролактинемия — 26 (23%). Характер возникающих осложнений требовал наблюдения невропатолога, окулиста, эндокринолога, а при необходимости и соответствующего лечения.
Медикаментозное лечение акромегалии. Первые попытки применения различных фармакологических средств лечения акромегалии относятся к началу XX века. Это были препараты йода, мышьяка, стрихнина, кофеина, ртути, а также эстрогены, ко-
торые не оказывали желаемого эффекта или уменьшали проявления только клинических симптомов [29—32]. После того как в 1972 г. А. Liuzzi и соавт. [33] случайно было обнаружено парадоксальное подавление секреции СТГ препаратом L-допа, для лечения акромегалии с 1974 г. стал применяться дофаминовый агонист СВ 154 (2-бром-альфа-эргокриптин) — бромокриптин [34—36]. Однако 30-летний клинический опыт показал, что данный препарат способен вызывать нормализацию уровня СТГ менее чем у 20% пациентов и нормализацию уровня ИРФ1 менее чем у 10% больных (с учетом современных критериев ремиссии заболевания). Кроме того, лишь в единичных случаях бромокрип-тин вызывает незначительное уменьшение размера опухоли гипофиза.
Созданные позже отечественный агонист дофамина абергин, представляющий производное альфа- и бета-бромэргокриптина (ВИЛАР), а также селективный D2-дофаминовый агонист квинаголид (норпролак) по сравнению с бромокриптином обладают одновременно более выраженным эффектом в отношении супрессии СТГ, а также меньшими побочными эффектами, благодаря отсутствию стимуляции D1-дофаминовых рецепторов (в случае норпролака). Препараты вызывают нормализацию уровня СТГ и ИРФ1 не более чем у 40% больных.
Созданный в последние годы новый дофаминовый агонист каберголин (достинекс) обладает более длительным периодом действия (до 72 ч) и значительно меньшим количеством побочных эффектов, чем бромокриптин и квинаголид. В дозе от 1 до 3,5 мг (в среднем 1,75 мг) в неделю или 0,5 мг ежедневно терапия каберголином вызывает снижение уровня ИРФ1 у 47—67% больных, а его нормализацию — у 28—50%. Максимальный эффект отмечен в случае смешанных аденом гипофиза (СТГ- и пролактин-секретирующих). Ингибирующий эффект каберго-лина зависит также от степени функциональной активности аденомы, в частности, исходного уровня ИРФ1. Исследования показали, что оптимальный эффект отмечен при исходном уровне ИРФ1 не более 750 нг/мл. В отличие от бромокриптина, терапия каберголином вызывает различной степени уменьшение размера аденомы гипофиза в 16—20% случаев, а при наличии смешанной аденомы — до 50% исходного объема опухоли [37, 38].
В настоящее время препаратами первой линии в медикаментозном лечении акромегалии являются длительно действующие аналоги соматостатина. Толчком к их созданию явилось открытие в 1972 г. гипоталамического фактора, являющегося 14-ами-нокислотным циклическим пептидом, подавляющим секрецию гормона роста и названного позднее соматостатином [39]. В 1979 г. был осуществлен синтез 8-аминокислотного аналога, названного октрео-тидом, вошедшего в клиническую практику с 1984 г.
[40]. Препарат обладает высокой связывающей способностью с соматостатиновыми рецепторами подтипа 2, превышает эффективность природного со-матостатина в 45 раз (см. рис. 4 на цв. вклейке).
Крупные исследования начала 1990-х гг. на когортах до 189 больных показали способность препарата вызывать нормализацию уровня СТГ и ИРФ1 у 60 и 50% пациентов соответственно, значительно снижая секрецию данного гормона у 85—90% больных [41]. Рядом исследователей была продемонстрирована способность препарата вызывать уменьшение размеров аденомы гипофиза [42—45]. Создателям данного препарата в 1991 г. была присуждена премия Галена, являющаяся аналогом Нобелевской премии в области фармакологии.
Неудобство применения октреотида из-за частых инъекций, а также неудовлетворительные результаты длительных инфузий явились поводом к созданию препарата с более продолжительным действием. В 1993 г. был создан качественно новый препарат с лабораторным кодом BIM 23014, Somatulin P.R. (П.Р. Соматулин, Ipsen Biotech) под международным некоммерческим названием Lanreotide SR (ланреотид), годом позже — сандостатин (октрео-тид) ЛАР («Novartis Pharma»). Ланреотид представляет собой циклический октапептид, в химической структуре которого присутствие группы 3-(2-naftyl)-D-Ala вне кольца привело к более высокой избирательности по отношению к соматостатиновым рецепторам по сравнению с нативным соматостати-ном и медленному ферментному расщеплению. Содержащийся внутри кольца D-триптофан приводит к стабилизации молекулы (см. рис. 5 на цв. вклейке). Заключение лекарства в специальные микросферы из поли-DL-лактид-когликолид-глюкозного полимера обусловливает особенности фармакокинетики препарата, благодаря чему количество инъекций в отличие от сандостатина составляет не 3 инъекции в день, а всего 2—3 в месяц (30 мг внутримышечно — одна инъекция).
В случае сандостатина ЛАР активное вещество октреотид помещено, как и в соматулин, в микросферы из поли-DL-лактид-когликолид-глюкозного полимера (см. рис. 6 на цв. вклейке). Особенности фармакодинамики препарата позволяют сохранять стабильную концентрацию препарата в крови в течение 28 дней с постепенным медленным снижением последующие 14 дней.
Проведенные научные исследования убедительно доказали высокую эффективность данных препаратов. Было показано, что терапия ланреотидом и сандостатином ЛАР приводит в 47—81% случаев к полному исчезновению основных клинических симптомов заболевания. Исследования, проведенные на когортах от 8 до 107 человек, показали также способность данных препаратов вызывать нормализацию уровня ИРФ1 в 66—88% случаев [41, 46—51].
С помощью анализа Каплана—Майера выявлена прямая корреляционная зависимость длительности терапии аналогами соматостатина и степени снижения ИРФ1. Более того, не исключается, что длительная терапия сандостатином ЛАР может приводить к изменению биологической активности молекулы СТГ [47].
По мере накопления результатов клинических исследований было показано, что длительная терапия аналогами соматостатина эффективна не только в качестве дополнительного лечения к неудачному хирургическому вмешательству и/или лучевой терапии, но является высокоэффективным методом первичной терапии акромегалии. На когортах больных от 91 до 128 человек с длительностью лечения до 5 лет показана возможность достижения сходной ремиссии заболевания как при первичной, так и дополнительной терапии у 57—73% и у 51—79% соответственно [52].
Одним из значимых свойств аналогов соматоста-тина является их способность вызывать уменьшение размеров аденомы гипофиза. Антипролифератив-ный эффект опосредуется через соматостатиновые рецепторы. В зависимости от подтипа рецептора, а также ткани-мишени включается тот или иной механизм данного антипролиферативного эффекта. Так, активация 1, 2, 4 и 5 подтипов приводит к инги-бированию клеточного цикла, тогда как активация соматостатинового рецептора подтипа 3, возможно и 2, индуцирует апоптоз. Весьма вероятны также непрямые эффекты соматостатина на продукцию ростовых факторов [44]. Установлено, что у 97,8% больных терапия длительно действующими аналогами соматостатина позволяет контролировать рост опухоли гипофиза с уменьшением ее объема в среднем у 42% больных (в случае первичной терапии данный показатель увеличивается до 52%) [44]. Степень уменьшения объема опухоли достигает 85% от исходных показателей. Более того, в недавнем исследовании R. Cozzi и соавт. [53] на когорте из 67 больных с акромегалией с длительностью лечения до 9 лет показано, что длительная первичная терапия аналогами соматостатина приводит не только к гормональному контролю у большинства пациентов (70,1%), но и к значительной положительной динамике объема опухоли гипофиза. В частности, у 82,1% больных произошло уменьшение объема аденомы с исчезновением последней у 3 человек, у 5 больных сформировалось вторично «пустое» турецкое седло с незначительными остатками опухоли, а у 3 пациентов, по данным контрольной МРТ, исчезла инвазия опухоли в кавернозные синусы. Интересно также отметить, что у 64% мужчин самостоятельно исчезли клинико-гормональные признаки гипого-надизма.
В ФГУ ЭНЦ получен самый большой в России опыт по оценке эффективности и безопасности те-
рапии длительно действующими аналогами сомато-статина у 228 больных акромегалией с длительностью лечения более 3 лет, включая 36 больных, получивших терапию соматулином; 163, пролеченных сандостатином ЛАР, и 29 на терапии октреотидом-депо (фармсинтез). Полученные результаты подтвердили высокую эффективность и безопасность препаратов в качестве медикаментозной терапии акромегалии.
В случае соматулина максимальный эффект (по достижению «безопасного» уровня СТГ и нормального уровня ИРФ1) был получен через 12 мес непрерывной терапии и достиг 42,8 и 80% соответственно. У 22,2% больных было зафиксировано уменьшение объема аденомы гипофиза от 10 до 85% от исходной величины.
В результате лечения сандостатином ЛАР «безопасный» уровень СТГ был достигнут у 95 (58,3%) больных, нормальный уровень ИРФ1 — у 90 (55,2%) больных, полная ремиссия заболевания — у 70 (43%) больных. Отсутствовала достоверная разница в эффективности препарата при применении его в качестве первичной либо дополнительной терапии. В частности, статистически значимых различий в показателях уровней СТГ и ИРФ1 между группами выявлено не было: р=0,518 и р=0,762 соответственно по критерию Манна—Уитни.
Уменьшение объема опухоли гипофиза выявлено в 48% случаев (от 13 до 75% от исходных показателей). Практически у всех больных положительная динамика гормональных показателей сопровождалась значимым регрессом основных клинических симптомов заболевания.
Терапия октреотидом-депо вызвала выраженную положительную динамику основных симптомов акромегалии с уменьшением их частоты с 92 до 15,5%. Более того, у 2 пациенток произошло восстановление регулярного менструального цикла через 3 мес лечения. В конечном итоге, терапия октреотидом-депо привела к снижению уровня СТГ и ИРФ1 у 24 (82,7%) больных. Только у 5 (17,2%) больных отмечалось клинически незначимое (<30% от исходного уровня) снижение показателей СТГ и ИРФ1. Нормализация уровней СТГ/ ИРФ1 произошла у 10/14 больных (36/48%) соответственно.
В начале 2000-х гг. была создана особая форма препарата — Lanreotide Аи1о§е1 (ланреотид ауто-жель) в виде готового водного раствора в специальном шприце для глубоких подкожных инъекций в 3 концентрациях: 60, 90 и 120 мг. В зависимости от чувствительности пациента препарат применяется в дозе 60—120 мг с частотой введения 1 раз в 28—56 дней [54]. Новый препарат упрощает процедуру инъекции, сокращает их количество.
Основными условиями эффективности лечения аналогами соматостатина являются число и подтип соматостатиновых рецепторов, экспрессируемых в
аденомах, и резистентность к проводимой терапии может быть обусловлена мутациями этих рецепторов. В работе M. Pawlikovski и соавт. [55] изучались вид и степень экспрессии различных подтипов со-матостатиновых рецепторов в 20 аденомах. Выявлена значимая положительная корреляция между одновременной экспрессией изоформы А и В сома-тостатиновых рецепторов подтипа 2 (sst2A и sst2B) и ответом на введение октреотида. Обе изоформы медиируют одинаковый ответ на терапию сандостатином ЛАР как в чистых СТГ-секретирующих, так и смешанных аденомах.
В другом исследовании [56] была выявлена экспрессия высокой степени (3+) sst2A в 59,1% аденом и средней степени (2+) sst5 в 40,9% опухолей. Авторами установлена значимая корреляция степени экспрессии sst2A со степенью снижения СТГ (^=0,004), что позволило сделать заключение о необходимости определения экспрессии sst2A во всех удаленных аденомах с целью определения целесообразности и степени эффективности последующей терапии длительно действующими аналогами сома-тостатина. Исследования по визуализации гипофиза с использованием радиомеченого октреотида не выявили факторов, позволяющих спрогнозировать ответ на лечение аналогами соматостатина.
К сожалению, не менее 25% больных акромегалией не достигают клинико-гормональной ремиссии акромегалии, несмотря на проведение комбинированной терапии, включая длительно действующие аналоги соматостатина. Для дальнейшей оптимизации лечения данного заболевания были созданы новые препараты, эффективность которых доказана как в in vitro, так и in vivo исследованиях.
С начала 2000 г. в практику лечения акромегалии вошел принципиально новый препарат — пегвисо-мант (сомаверт, «Pfizer Inc.»), являющийся генно-инженерным аналогом эндогенного гормона роста с 9 мутациями, антагонистом рецепторов гормона роста. Замена глицина на аланин в положении 120 в области связывания (сайта) 2 блокирует связывание с рецептором. Одновременно 8 аминокислотных замен в области связывания (сайта) 1 значительно повышают аффинность молекулы антагониста к рецептору. Конформационные изменения, возни -кающие благодаря данной перестройке, приводят к нарушению связывания молекулы антагониста с рецептором, что в свою очередь вызывает нарушение процесса димеризации рецептора и индукции синтеза и секреции ИРФ1. Это позволяет предупредить периферические эффекты избытка СТГ на клеточном уровне вне зависимости от присутствия соматостатиновых или дофаминовых рецепторов в опухоли гипофиза [57].
В настоящее время имеются результаты эффективности пегвисоманта на большой когорте пациентов — более 450 человек (ACROSTADY и GPOS) [58].
Одним из самых важных эффектов пегвисоман-та является его способность к коррекции различных метаболических нарушений, которые всегда имеются у больных акромегалией и являются основной причиной их инвалидизации и повышенной смертности. Длительная терапия пегвисомантом вызывает значительное снижение уровня глюкозы натощак и улучшает толерантность к глюкозе [59, 60]. Более того, лечение данным препаратом улучшает периферическую и печеночную чувствительность к инсулину. Препарат приводит к ликвидации гиперинсулинемии и снижению инсулинорезистентности, являющейся фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [60, 61]. Вызывает достоверное уменьшение толщины комплекса intima-media сонных артерий, что также снижает кардиоваскулярный риск [62]. Последние исследования группы итальянских ученых показали, что терапия пегвисомантом в течение 18 мес приводит к значительному регрессу проявлений акромегалической кардиомиопатии, повышает толерантность к физическим нагрузкам. Заключение сделано на основании динамического исследования различных гемодинамических параметров с помощью радионуклидной ангиографии у пациентов в покое и после физической нагрузки [63]. Пегвисо-мант восстанавливает показатели липидного обмена, а также уровни лептина и показатели костного ремо-делирования.
Пегвисомант является эффективным медикаментозным средством терапии акромегалии. Терапия данным препаратом уже через 2 нед от момента его введения приводит к значительному регрессу клинических симптомов, снижению уровня ИРФ1 на 75% от исходного, через 3 мес — к нормализации данного показателя у 82%, а через 12 мес — до 97% пациентов при коррекции дозы препарата в процессе лечения. Дозы препарата составляют 10—40 мг в день подкожно или 40 мг внутримышечно 2 раза в неделю.
Более того, результаты исследования на когорте из 51 пациента из 30 исследовательских центров с длительностью лечения 40 нед показали, что в случае сохранения повышенных уровней ИРФ1, несмотря на максимальную дозу сандостатина ЛАР, монотерапия пегвисомантом также эффективна и безопасна, как и в комбинации с сандостатином ЛАР [64].
Изучение безопасности препарата показало, что в течение 1-го месяца лечения отмечается существенное повышение уровня СТГ в сыворотке крови, коррелирующее с дозой вводимого препарата без существенного последующего возрастания, несмотря на продолжающуюся терапию. Имеются данные о единичных случаях незначительного продолженного роста аденомы на фоне терапии данным препаратом, преимущественно у лиц, не получивших в анамнезе лучевую терапию. Есть указания на значительное повышение уровня трансаминаз (АлАТ
и АсАТ) через несколько недель терапии у ряда пациентов, при этом у большинства из них наступила спонтанная нормализация на фоне продолжающейся терапии пегвисомантом или после прекращения лечения. На фоне лечения в 7—16% случаев отмечается появление антител к СТГ в низком титре, а также антител к пегвисоманту без отрицательного влияния на степень нормализации ИРФ1. К настоящему моменту доказана безопасность терапии данным препаратом при длительности лечения 53,4 мес (медиана 21,6 мес) [65].
Совсем недавно создан препарат, представляющий собой мультилигандный аналог соматостатина, обладающий высокой связывающей способностью с 4 подтипами соматостатиновых рецепторов: sst1,2,3 и 5, названный S0M230 (пасиреотид, «Novartis Pharma»). Первые результаты у 59 больных, полученные в рамках 2-й фазы рандомизированного исследования, указывают на высокую эффективность препарата в отношении достижения клинико-гормонального контроля, а также уменьшения объема опухоли гипофиза при применении препарата в дозе 200—600 мкг подкожно 2 раза в день [66]. В настоящее время создана пролонгированная форма — пасиреотид ЛАР с частотой введения 1 раз в 28 дней в дозе 20—60 мг. В литературе представлены первые результаты лечения данной формой препарата 18 больных акромегалией в течение 3 мес в рамках 1-й фазы мультицентрического рандомизированного исследования [67]. Максимальный супрессивный эффект препарата в отношении секреции СТГ и ИРФ1 был получен при применении препарата в дозе 60 мг.
В настоящее время в стадии завершения 3-я фаза мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования по изучению сравнительной эффективности и безопасности пасиреотида ЛАР и сандостатина ЛАР. В исследование включены 359 пациентов из 116 научных центров 27 стран, включая Россию, получающих данные препараты в качестве как дополнительной (после неудачного хирургического вмешательства), так и первичной терапии [68].
Факт одновременной экспрессии в соматотро-пиномах различных подтипов соматостатиновых и D2-дофаминовых рецепторов послужил поводом к созданию молекул-«химер», содержащих одновременно аналог соматостатина и агонист дофамина, существующих под специальными лабораторными кодами (BIM 23A387, BIM 23A758, BIM 23A 760 и BIM 23A761) и получившие название «допостати-ны». В настоящее время проведены исследования in vitro, указывающие на резкое повышение активности данных препаратов по сравнению с отдельными их составляющими. Одним из механизмов такого эффекта является значительная изолированная активация D2-рецепторов с повышением их связыва-
К статье Н.Н. Молитвослововой «Акромегалия: современные достижения в диагностике и лечении»
Рис. 1. Выживаемость больных с акромегалией в зависи- Рис. 2. Выживаемость больных с акромегалией в зависимости от содержания ГР мости от содержания ИРФ-!
норма
акромегалия акромегалия
О 30 60 90 120
Рис. 3. Характер секреции СТГ в ходе ОГТТ
Рис. 5. Структура природного соматостатина и пролонгированного аналога ланреотида
Рис. 4. Структура природного соматостатина и коротко действующего аналога октреотида
Рис. 6. Микросферы сандостатина ЛАР
ющей способности, но не взаимная активация sst2 и D2-рецепторов [69]. В 2009 г. впервые опубликовано сообщение об изучении эффектов BIM 23A760 на 64 здоровых добровольцах. Показана способность препарата вызывать длительное снижение уровня пролактина и ИРФ1, но не СТГ при повторных его введениях [70].
В случае неоперабельных соматотропином резистентных к терапии аналогами соматостатина, также предлагается применение препарата, представляющего собой комбинацию длительно действующего аналога соматостатина и радиоактивного изотопа Y90. Имеется первый клинический положительный опыт у трех пациентов с акромегалией [71].
Представлены первые результаты in vitro по эффективности бета-интерферона. В частности, 11 аденом гипофиза в течение 7—14 дней были подвергнуты инкубации с данным препаратом, что привело к снижению их гормональной активности на 67% в случае изолированно СТГ-секретирующих аденом и на 71—75% в случае смешанных СТГ/ПРЛ-секретирующих опухолей [72].
Для того чтобы получить эффективный препарат с выраженной антипролиферативной активностью, произведены первые исследования in vitro по изучению действия эверолимуса (RAD001), являющегося производным рапамицина, препарата, применяемого в онкологической практике. Так, 48 ч инкубации 11 аденом с данным препаратом привели к снижению клеточной активности на 15%. Более того, показано, что данный препарат блокирует стимулирующий эффект ИРФ1, а добавление в инкубационную среду пасиреотида приводит к усилению антипролиферативного эффекта RAD001 на 23% [73].
За последние десятилетия благодаря совершенствованию нейрохирургической техники, созданию высокоэффективных медикаментозных средств достигнут явный прогресс в лечении акромегалии. Дальнейший прогресс науки приведет к получению еще более эффективных препаратов, доступных к применению у больных, что позволит в конечном итоге добиться полного контроля над заболеванием.
AMTEPATYPA
1. Holdaway I.M., Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly. Pituitary 1999;2:1:29—41.
2. BatesA.S., Van'tHoffW., Jones J.M. etal. Does treatment of acromegaly affect life expectancy? Metabolism 1995;44:Suppl 1:1—5.
3. Bates A.S., Van't HoffW., Jones J.M., Clayton R.N. An audit ofout-come of treatment in acromegaly. Q J Med 1993;86:5:293—299.
4. Holdaway I.M., Rajasoorya R.C., Gamble G.D. Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2:667— 674.
5. Ayuk J., Clayton R.N., Holder G. et al. Growth hormone and pituitary radiotherapy, but not serum insulin-like growth factor-I concentrations, predict excess mortality in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4:1613—1617.
6. Biermasz N.R, Dekker F.W., Pereira A.M. et al. Determinants of survival in treated acromegaly in a single center: predictive value of serial insulin-like growth factor I measurements. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:6:2789—2796.
7. Swearingen B., Barker F.G., Katznelson L. et al. Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:10:3419—3426.
8. Barkan A. Controversies in the diagnosis and therapy of acromeg-aly. Endocrinologist 1997;7:300—307.
9. Helen E. Turner. Clinical features, investigation and complications of acromegaly. Handbook of acromegaly. Ed. J. Wass. Bioscienti-fica Bristol UK 2001;19—28.
10. Acromegaly. A handbook of history, current therapy and future prospects. Edited by JAH WASS. BioScientifica Bristol UK 2009.
11. Lampron A., Feelders R.A., Hofland L.J. et al. Abberant Expression of Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor (DIPR) in Growth Hormone-Secreting Adenomas with Paradoxical Increase in GH Following Oral Glucose Load. ENDO 08, 90th Annual Meeting, San Francisco. Abstract book 3—739;792.
12. Arafat A.M., Mohlig M., Weickert M.O. et al. Growth hormone response during OGTT: the impact of assay method, gender and
BMI on the estimaion of reference values in patients with acromegaly and in healthy controls. 9th European Congress of Endocrinology. 2007, 28 April-2 May. Budapes Hungary Endocrine Abstracts 2007;14:0C8.1.
13. Acromegaly — pathology, diagnosis and treatment. Taylor and Francis group LLC USA 2005;73—95.
14. Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly. AACE Endocrine Pract 2004;10:3:213—225.
15. Giustina A., Chanson P., Bronstein M.D. et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:7:3141—3148.
16. Giustina A., Barkan A., Casanueva F.F. et al. Criteria for cure of acromensgaly: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2:526—529.
17. Fukuda I., Hizuka N., Kurimoto M. et al. The influences of the standardization of GH assay on the remission criteria for acro-megaly. 90th Annual Meeting. San Francisco 2008; Abstract book:2—717;578.
18. Воронцов А.В. Магнитно-резонансная томография в диагностике патологии гипоталамо-гипофизарной системы и надпочечников: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2001.
19. John A. Jane Jr., Edward R. Laws. History of acromegaly. Handbook of acromegaly. Ed. J. Wass. Bioscientifica UK Bristol 2001;3—15.
20. Melmed S., Casanueva F., Cavagnini F. et al. Consensus statement: medical management of acromegaly. Eur J Endocrinol 2005;153:737—740.
21. Melmed S., Casanueva F.F., Cavagnini F. et al. Consensus. Guidelines for acromegaly management. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:9:4054—4058.
22. Colao A., Attanasio R., Pivonello R. et al. Partial surgical removal of growth hormone-secreting pituitary tumors enhances the response to somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1:85—92.
23. Barkan A. Current management of Acromegaly. Program and Abstracts. SY10-4-1, S280.14-th International Congress of Endocrinology (ICE2010). Endocr J 2010;57:Suppl 2.
24. Kazunori A. Short and long term effects of transsphenoidal surgery on growth hormone producing pituitary adenomas: based on the experiences with 290 patients. March 2010, SY10-4-2, S280.14th International Congress of Endocrinology (ICE2010). Endocr J 2010;57:Suppl 2.
25. Bonert V.S., Carmichael J.D., Barnett P., Melmed S. 10 year treatment outcomes in 100 patients with Acromegaly. Abstract book. 90th Annual Meeting. San Francisco 2008;2—738:583.
26. Cozzi R., Lasio G., Felisati G., Attanasio R. Transphenoidal adenomectomy by endoscopic technique in Acromegaly: a singlecenter experience. Abstract book. 90th Annual Meeting. San Francisco 2008;2—741;584.
27. Tomlinson J.W., Holden N, Hills R.K. et al. Association between premature mortality and hypopituitarism. West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group. Lancet 2001;357:425—431.
28. Lecumberri B., Estrada F.J., Garsia-Uria J. et al. Evaluation ofVer-bal Memory and Executive Functions in 66 Acromegalic patients treated with or without Conventional Radiotherapy after Transsphenoidal Surgery. 90th Annual Meeting. San Fransisco 2008;2— 725.
29. Kirklin O.L., Wilder R.M. Follicular hormone administered in acromegaly. Mayo Clin Proceedings 1936;11:121—125.
30. McCullagh E.R., Beck J.C., Schaffenburg C.A. Control of diabetes and other features of acromegaly following treatment with estrogens. Diabetes 1955;4:13—23.
31. Mintz D.H., Finster J.L., Josimovich J.B. Effect of estrogen-therapy on carbohydrate metabolism in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1967;27:1321 —1327.
32. Schwartz E., Echemendia E., Schiffer M., Panariello V.A. Mechanism of estrogen action in acromegaly. J Clin Invest 1969;48:260— 270.
33. Liuzzi A., Chiodini P.G., Botalla L. et al. Inhibitory effect ofl-dopa on GH release in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab 1972;35:941 —943.
34. Liuzzi A., Chiodini P.G., Botalla L. et al. Decreased plasma growth hormone (GH) levels in acromegalics following CB 154 (2-Br-alpha ergocryptine) administration. J Clin Endocrinol Metab 1974;38:910—912.
35. Liuzzi A., Chiodini P.G., Botalla L. et al. Growth hormone (GH)-releasing activity of TRH and GH-lowering effect of dopaminer-gic drugs in acromegaly: homogeneity in the two responses. J Clin Endocrinol Metab 1974;39:871—876.
36. Thorner M.O., Chait A., Aitken M. et al. Bromocriptine treatment ofAcromegaly. Br Med J 1975;1:299—303.
37. Abs R., Verhelst J., Matter D. et al. Cabergoline In the treatment of acromegaly: A study in 64 patients. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2:374—378.
38. Jackson S.N., Fowler J., Howlett T.A. Cabergoline treatment of acromegaly: a preliminary dose finding study. Clin Endocrinol 1997;46:6:745—749.
39. Vale W., Brazeau P., Grant G. et al. Premieres observations sur le mode d'action de la somatostatine un facteur hypothalamique qui inhibe la secretion de I'hormone do auissnncc. CR Acad Sci (Paris) 1972;275:2913—2915.
40. Plewe G., Beyer J., Krause U. et al. Long-acting and selective su-pression of GH secretion by somatostatin analog SMS 201-995 in Acromegaly. Lancet 1984;2:782—787.
41. Murray R.D., Melmed S. A critical analysis of clinically available somatostatin analog formulations for therapy of Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:8:2957—2968.
42. Abe T., Ludecke D.K. Effects of preoperative octreotide treatment on different subtypes of 90 GH-secreting pituitary adenomas and
outcome in one surgical centre. Eur J Endocrinol 2001;145:137— 145.
43. Arosio M., Macchelli S., Rossi C.M. et al. Effects of treatment with octreotide in acromegalic patients — a multicenter Italian study. Eur J Endocrinol 1995;133:430—439.
44. Bevan J. Clinical review: the antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3:1856—1863.
45. Newman C.B., Melmed S., George A. et al. Octreotide as primary therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:9:3034— 3040.
46. Colao A., Pivonello R., Rosato F. et al. First-line octreotide-LAR therapy induces tumour shrinkage and controls hormone excess in patients with acromegaly: results from an open, prospective, multicentre trial. Clin Endocrinol 2006;64:342—351.
47. Cozzi R., Attanasio R., Montini M. et al. Four-year treatment with octreotide-long-acting repeatable in 110 acromegalic patients: predictive value of short-term results. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:7:3090—3098.
48. Davies P.H., Stewart S.E., Lancranjan I. et al. Long-term therapy with long acting octreotide (Sandostatin-LAR) for the management ofAcromegaly. Clin Endocrinol 1998;48:311 —316.
49. Freda Pamela U., Katznelson L., van der Lely A.J. et al. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:8:4465—4473.
50. Lancranjan I., Atkinson A. The Sandostatin LAR Group. Results of a European Multicentre study with sandostatin LAR in acro-megaly patients. Pituitary1999;1:105—114.
51. Verhelst J.A., Pedroncelli A.M., Abs R. et al. Slow-release lanreotide in the treatment of acromegaly: a study in 66 patients. Eur J Endo-crinol 2000;143:577—584.
52. Sheppard M.C. Primary medical therapy for acromegaly. Clin En-docrinol 2003;58:387—399.
53. Cozzi R, Montini M., Attanasio R. et al. Primary treatment of acromegaly with octreotide LAR: a long-term (up to nine years) prospective study of its efficacy in the control of disease activity and tumor shrinkage. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4:1397— 1403.
54. Caron P., Beckers A., Cullen D.R. et al. Efficacy ofthe new long-acting formulation of lanreotide (lanreotide Autogel) in the management of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:99:104.
55. Pawlikowski M., Pisarek H., Kunert-Radek J., Radek M. Somatostatin receptors in GH-secreting pituitary adenomas: relationship with the response to octreotide. Abstract book. 90th Annual Meeting. San Francisco 2008;2—714;577.
56. Takei M., Kajiya H., Tahara S. et al. The correlation between the expression of somatostatin receptors in pathology specimens from acromegalic patients and the percent suppression of GH levels in the octreotide suppression test. Abstract book. 90th Annual Meeting. San Francisco 2008;2—715;577.
57. Muller A.F., Kopchick J.J., Flyvbjerg A. et al. Clinical review 166. Growth Hormone Receptor Antagonists. J Clin Endocrinol Me-tab 2004;89:4:1503—1511.
58. Strasburger Ch. Use of pegvisomant in clinical practice: what can we learn from ACROSTUDY? An abstract book at the 9th European congress of endocrinology. Program Agenda 2007.
59. Jorgensen J.O. Glucose homeostasis and pegvisomant treatment — overview from published data. An abstract book at the 9th European congress of endocrinology. Program Agenda 2007.
60. Parcinson C. Pegvisomant (Somavert): the first growth hormone-receptor antagonist for the treatment of acromegaly. Eur J Hosp Pharm 2004;1:112—119.
61. Rose D.R., Clemmons D.R. Growth hormone receptor antagonist improves insulin resistance in acromegaly. Growth Horm IGF Res 2002;12:418—424.
62. MartinoM.C., AuriemmaR.S., Brevetti G. et al. Effect of GH receptor antagonist pegvisomant on cardiovascular risk and atherosclerosis in acromegalic patients resistant to somatostatin analogues. 9th European Congress of Endocrinology. Budapest Hungary Endocrine Abstracts 2007;14:0C8.2.
63. Auriemma R.S., De Martino M.C., Galdiero M. Cardiac performance after long-term treatment with Pegvisomant in patients with acromegaly: a radionuclide angiography study. 10th European congress of endocrinology, 3—7 May 2008. Berlin (Germany). Endocrine Abstracts 2008;16:0C1.5.
64. Trainer P. The use of pegvisomant as either monotherapy or combination with Octreotide LAR in patients with acromegaly uncontrolled by Octreotide LAR — results from a prospective clinical trial. Medical treatment of acromegaly: current evidence and new insights. An abstract book at the 9th European congress of endocrinology. Program Agenda 2007.
65. Neggers S., Van Aken M., Janssen J. et al. Combined treatment for acromegaly with long-acting somatostatin analogues and pegvi-somant weekly: long-term safety after 21,6 months of follow-up. HTS1.2 Abstract book. 13th Meeting of ENEA. Antalya (Turkey) 2008;85.
66. Petersenn S., Glusman J., Unger N., Mann C. The effects of pa-sireotide (SOM230) on glucose metadolism and growth hormone (GH) nadir during oral glucose tolerance test (OGTT) in 12 patients with acromegaly from a Phase II study. 9th European congress of endocrinology, 28 April-2 May 2007. Budapest (Hungary). Endocrine Abstracts 2007;14:565.
67. Petersenn S., Bollerslev J., Arafat A.M. et al. Pasireotide LAR Shows Efficacy in Patients with Acromegaly: Interim Results from a Randomized, Multicenter, Pharmacokinetic/Pharmacodynam-
ic, Phase I Study. ENDO 08, 90th Annual Meeting. San Francisco 2008;Abstract book:OR41-5:149.
68. Bronsttein M., Gu F., Shen C. Cet al. A randomized, blinded, mul-tictnter, Fhase III study to assess the efficacy, safety of pasireotide LAR versus octreotide LAR in patients with active Acromegaly. OC-6.1. 14th congress of ENEA. Liege (Belgium) 2010.
69. De Bruin C., Van DerHoek J., Waaijers M. et al. Functional characterization of somatostatin chimeric molecule BIM-23A760. HTS2.5. Abstract book. 13th Meeting of ENEA. Antalya (Turkey) 2008;91.
70. Froehlich J., Llopis M.C., Ramis J. et al. Safety, pharmacokinet-ics and pharmacodinamics after subcutaneous administration of BIM 23A760, a chimeric compound combining dohaminergic agonist and somatostatin analog, in healthy male volunteers. 91st Annual Meeting of the Endocrine Society. Washington DC (USA) 2009;3—685.
71. Kaminski G., Szalus N., Zielinski G. et al. Inoperable pituitary tumours treated with 90Y-DOTA-TATE — initial results. 9th European Congress of Endocrinology, 2007, 28 April-2 May, Budapest, Hungary Endocrine Abstracts, April 2007, Vol. 14. Abstract book. 90th Annual Meeting. San Francisco 2008.
72. Vitale G, De Herder W.W., Van Koetsveld P.M. et al. Potential role of interferon-[bet] in the treatment of human pituitary adenomas. HTS1.3. Abstract book. 13th Meeting of ENEA. Antalya (Turkey) 2008;86.
73. Zatelli M.C., Filieri C., Tagliat F. et al. Everolimus differently affect cell viability of human pituitary adenomas in vitro. OC6.2. Abstract book. 13th Meeting of ENEA. Antalya (Turkey) 2008;67.
