CC BY
301
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Болезнь Пьера Мари. История и современность
Аметов А.С., Пронин В.С.
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
Обзор посвящен 130-летию регистрации новой нозологической единицы - акромегалии, что, благодаря ее автору П. Мари, не только способствовало определению физиологической и патологической роли гипофиза в жизнедеятельности организма, но и создало условия для разработки эффективных методов диагностики и лечения ранее неизлечимого заболевания. Проведен исторический анализ научных представлений об этиопатогенезе акромегалии, клинико-патоморфологических характеристиках аденом, се-кретирующих гормон роста, сценариях клинического течения заболевания. Рассмотрены оперативные и консервативные способы лечения акромегалии, а также показания к их проведению. Представлены сравнительные характеристики современных лекарственных препаратов и оптимальные схемы медикаментозной терапии с учетом особенностей рецепторной экспрессии, выраженности гормональной и проли-феративной активности аденоматозных клеток. Включены современные международные рекомендации по лабораторно-инструментальной диагностике акромегалии и алгоритмам лечебного пособия.
Ключевые слова:
акромегалия, болезнь Пьера Мари, гормон роста
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 11-25.
Статья поступила в редакцию: 19.01.2017. Принята в печать: 10.02.2017.
Pierre Marie's Disease. Past and present
AmetovA.S., Pronin l/.S.
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow
The review is devoted to memorable date - 130-year registration of new medical entity - acromegaly, which is, due to its author P. Marie, not only promoted determination of physiological and pathological role of hypophysis in life activities, but also created conditions for development of efficient methods of diagnosis and treatment for previously incurable disease. The historical analysis of scientific understanding of acromegaly's etiopathogenesis, clinical and pathomorphological characteristics of growth hormone-secreting adenomas, scenarios of clinical course of the disease is performed. Surgical and therapeutic methods of treatment for acromegaly and indications for them are discussed. Comparative characteristics of modern drugs and optimal regimens of drug therapy consistent with receptor expression patterns, intensity of hormonal and proliferative activity of adenomatous cells are represented. Current international guidelines for laboratory and instrumental diagnosis of acromegaly and treatment algorithms are included.
Keywords:
acromegaly, Pierre Marie's disease, growth hormone
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (1): 11-25.
Received: 19.01.2017. Accepted: 10.02.2017.
Путь познания причин патологического ускоренного роста человека был достаточно сложен и в зависимости от уровня развития общества включал мистический, утилитарный и клинический этапы. При этом больной представлялся то в виде таинственного великана
или полубога, способного благодаря своим внушительным размерам тела и физической мощи совершать героические деяния, недоступные простым смертным, то в качестве экзотического явления, семейного уродца, способного поражать и потешать толпу. И только после того как в результате
Рис. 1. Пьер Мари (1853-1940)
множественных клинических наблюдений было показано, что запредельные антропометрические показатели не только не являются признаками мифического здоровья, а, напротив, сопровождаются витальными осложнениями и малым сроком дожития, это состояние стали рассматривать сугубо как неизлечимую внутреннюю болезнь. Первое клиническое сообщение об особой форме скелетных нарушений было сделано в 1864 г. итальянским невропатологом и психиатром Andrea Verga. Автор назвал ее prosopectasia (от греч. prosopon - лицо, ectasis - увеличение, дословно - увеличение лицевого скелета) [1]. В 1866 г. немецкий невропатолог Nicola Friedreich именовал сходную патологию как общий гиперостоз [2]. В 1869 г. итальянский врач-психиатр Чезаре Ломброзо охарактеризовал ее как макросомию [3]. Однако исторической датой рождения новой нозологической единицы считается 1886 г., когда французский невропатолог Пьер Мари (Pierre Marie; рис. 1) в опубликованной в журнале «Revue de Medicale de Liege» научной статье представил сравнительный анализ собственных и более ранних врачебных наблюдений, в ходе которого отметил поражающее сходство клинической симптоматики и специфики органных нарушений, отличающее данную патологию от уже известных заболеваний («микседемы, болезни Педжета и леонтиаза костей, описанным Вирховым»). Согласно автору, болезнь «начинается коварно, в подростковом или взрослом возрасте. Ведущее проявление - пахи-
акрия - чрезмерный рост выступающих частей тела; особенно велики нос, нижняя челюсть, надбровные дуги, губы, уши, ладони и ступни (перчатки и обувь становятся малы);увеличен также язык» (рис. 2).
Предложенное П. Мари название болезни органично вытекало из ее характерных соматических проявлений: «заболевание, характеризующееся гипертрофией рук, ног и лица, мы предлагаем назвать акромегалия...» (от греч. akros -конечность и megalos - большой, дословно - увеличение конечностей). В отличие от предшествующих воззрений, П. Мари полагал, что заболевание не ограничивается исключительно скелетными нарушениями, а проявляется тотальным умножением клеточной массы организма с поступательным увеличением размеров конечностей, мягких тканей и внутренних органов. Среди вероятных причин данной патологии автор рассматривал ревматизм, поражение симпатической нервной системы или врожденную семейную аномалию в анатомическом развитии тела [4].
Несмотря на то что у представленного П. Мари больного при вскрытии была выявлена «овоидная опухоль гипофиза размером с небольшое куриное яйцо. мягкой консистенции, которая определенно связана с основанием мозга через воронку гипоталамуса», гипофизарная этиология акромегалии первоначально не упоминалась, поскольку автор придерживался мнения, что гипертрофия гипофиза является лишь составной частью генерализованного процесса органомегалии, наблюдаемой при данном заболевании [5]. В совместной с G. Marinesco работе, опубликованной в 1891 г., авторы отмечали: «Постоянная гипертрофия гипофиза, как видно из всех новых клинических случаев, по-видимому, является установленным фактом в патологии акромегалии, но до сих пор никто не может уделить этому органу пристального внимания, поскольку мы ничего не знаем о его функции в норме» [6]. Необходимо отметить, что в то время в научной среде доминировало представление о супрессивном влиянии гипофиза на рост и развитие человека, и потому П. Мари расценивал возникновение акромегалии как результат необратимой гипофункции гипофиза. Согласно его предположению, гипертрофия и последующее разрушение гипофиза прекращали его тоническое инги-бирующее воздействие на организм, способствуя поступательному и бесконтрольному увеличению всех частей тела. Что же касается возможной связи между акромегалией и гигантизмом, П. Мари решительно отвергал ее наличие, считая гигантизм крайним проявлением физиологической нормы: «... те случаи, которые описаны как врожденная акромегалия, должны быть исключены из группы настоящих заболеваний»; «причина акромегалии пока не известна» [7].
Существовавшая этиологическая неясность выделенной П. Мари особой клинической формы патологического роста, равно как и международный авторитет автора, стала стимулом для объединения усилий многих научных школ, направленных на поиски вероятных причин данного заболевания. Уже первые результаты исследований вступили в противоречие с официальным представлением о функциональном предназначении гипофиза и заложили основу для развития нейроэндокринологии. В 1887 г. польский физиолог O. Minkowski впервые высказал предположение о наличии
причинно-следственной связи между акромегалией и увеличением гипофиза [8]. Позднее, в 1892 г., R. MassaLongo предположил, что акромегалия является следствием гиперфункции гипофиза, и доказал единую природу акромегалии и гигантизма [9]. В 1900 г. немецкий гистолог C. Benda обнаружил, что опухоль происходит из эозинофильных клеток аденогипофиза [10].
На участие гипофиза в регуляции роста и развития организма впервые в 1909 г. указал американский нейрохирург H. Cushing, обозначив акромегалию как проявление гиперпитуитаризма [11]. В 1912 г. австрийский физиолог B. Aschner доказал, что проведенная гипофизэктомия приостанавливает продолженный рост тела экспериментальных животных. Согласно его утверждению, «одна из многих теорий, предложенных для объяснения природы акромегалии, та, что относится к гиперфункции или, вернее, дисфункции гипофиза, имеет наибольшую привлекательность. Противоположная теория (Мари и Маринеско) о гипофункции гипофиза как причины акромегалии не может быть утверждена ввиду наших собственных результатов экспериментов» [12].
Таким образом, благодаря П. Мари отдельные клинические наблюдения приобрели особый нозологический формат, придав дополнительный импульс для дальнейшего развития медицинской науки. Впервые эпизодически встречающиеся среди населения соматические аномалии стали предметом для научного анализа и лечебного пособия, а данное заболевание среди мирового сообщества стало именоваться болезнью Пьера Мари, отдавая должное ее первооткрывателю. В последующем, поскольку авторству П. Мари принадлежало несколько отдельных нозологии [акромегалия, наследственная мозжечковая атаксия, хронический полиартрит с тяжелыми нейротрофическими поражениями костей и мягких тканей (синдром Мари-Лери), гипертрофическая остеоартропатия (синдром Мари-Бам-бергера)], данная патология стала упоминаться исключительно как акромегалия.
Последующая разработка теории гиперфункции гипофиза сопровождалась множеством фундаментальных открытий, посвященных комплексному изучению физиологии и патологии гипофиза, организации и принципам функционирования соматотропной функции, молекулярным и генетическим механизмам туморогенеза. В результате 130-летнего многотрудного этапа накопления знаний ученым удалось не только расшифровать формулу болезни и прояснить ведущие патогенетические механизмы, лежа-
Рис. 2. Изображение больного акромегалией
щие в основе акромегалии и гипофизарного гигантизма, но и вплотную подойти к алгоритмам ранней диагностики и эффективного лечения этого заболевания. Ниже перечислены основные результаты научного поиска, а также современные международные рекомендации по диагностике и лечению акромегалии.
1. Выявлены основные носители и определена мор-фофункциональная организация соматотропной функции (табл. 1).
2. Определены основные этиологические факторы, способствующие развитию спорадической и наследственной форм акромегалии.
Накопленная к сегодняшнему дню научная информация свидетельствует, что акромегалия не является монозаболеванием, а представляет клинический синдром, вызванный длительным нефизиологическим усилением соматотропной функции, приводящим к диспропорциональному увеличению размеров лицевого скелета, конечностей, мягких тканей и внутренних органов, а также к развитию сочетанных системных и обменных нарушений. Среди известных причин заболевания:
Таблица 1. Этапы изучения соматотропной функции
I Дата, год 1 События 1
1921 Впервые выявлена способность гипофиза стимулировать рост и развитие животных [13]
1944 Из бычьего гипофиза выделен гормон роста (ГР) в форме очищенного белка [14]
1957 Открыты гормоны-посредники - факторы сульфации (соматомедины), позднее переименованные в инсулиноподоб-ные факторы роста 1 (ИФР-1) и 2 (ИФР-2) [15]
1973 Выделен и изучен ГР-ингибирующий гормон (соматостатин) [16]
1982 Выделен и очищен рилизинг-гормон, стимулирующий секрецию ГР (соматолиберин) [17, 18]
1990-2005 Открыты и изучены различные нейрогормональные и пептидные регуляторы секреции ГР, которые завершили картину многоуровневого морфофункционального построения соматотропной функции [19-21]
■ ГР-продуцирующая опухоль гипофиза (типичная, атипичная аденома, гипофизарная карцинома).
■ Эктопическая секреция ГР:
• эндокраниальная (кармана Ратке, задней глотки, сфеноидального или парафарингеального синуса) или экстракраниальная (поджелудочной железы, легких, средостения и другой локализации) опухоль.
■ Эктопическая секреция соматолиберина:
• эндокраниальная (гамартома, глиома, хористома, ганглиоцитома) или экстракраниальная (карцино-ид поджелудочной железы, бронхов, желудочно-кишечного тракта) опухоль.
■ Генетические синдромы [синдром Мак-Кьюна-Ол-брайта, синдром Вермера (синдром МЭН-1), комплекс Карни, изолированная семейная акромегалия, X-LAG-синдром (Х-сцепленный акрогигантизм)].
■ Длительный прием супрафизиологических доз препаратов ГР и ИФР-1 (ятрогенная акромегалия) [22, 23].
Более чем в 95% случаев причиной акромегалии является доброкачественная моноклональная ГР-секретирующая опухоль аденогипофиза (соматотропинома), вызывающая активизацию оси ГР-ИФР-1 и генерализованное ускорение пролиферативной и секреторной клеточной активности. Это способствует образованию в организме характерного полиорганного симптомокомплекса, фенотипически проявляющегося гипофизарным гигантизмом или акромегалией, в зависимости от того, когда - до или после завершения пубертата - болезнь манифестирует. В редких случаях (<2%) причиной акромегалии является эктопическая опухоль, состоящая из клеток APUD-системы и имеющая эндокра-ниальное (опухоль глоточного и сфеноидального синуса) или экстракраниальное (опухолевые процессы в легких, средостении, поджелудочной железе, гонадах, кишечнике) расположение. При этом опухолевые клетки продуцируют либо ГР, либо соматолиберин.
В 3-5% случаев наблюдаются генетические аномалии.
В основе синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта лежит соматическая мутация гена вМЛ51, локализованного на хромосоме 20q13.2, которая способствует активизации а-субъединицы Gs-белкa. Примерно у 20% больных с этим синдромом наблюдается избыточная продукция ГР, из них у 1/3 пациентов обнаруживается опухоль гипофиза.
При синдроме Вермера (МЭН-1) неопластическое перерождение клеток нейроэндокринной системы происходит в результате наследственно обусловленного поражения гена супрессора опухолевого роста и/или мутации протоонко-гена, возникших задолго до миграции эктодермальных клеток в соответствующие ткани. Генетический дефект (отсутствие или повреждение аллеля) расположен в перицентри-ческой области длинного плеча хромосомы 1^13. Полагают, что этот локус кодирует образование ключевого энзима -фосфолипида СЬ 3 ^СЬ 33), являющегося переносчиком сигнала на медиаторный G-протеин мембраны нейроэндокринной клетки. Этот участок называют геном МЕМ-1. Снижение экспрессии или исчезновение супрессорного гена Р^Ь 33 приводят к нарушению контролируемого деления нейро-эндокринных клеток, высокому коэффициенту пролиферации и агрессивному росту опухоли.
Описаны случаи наследуемой формы акромегалии, являющиеся составным элементом комплекса Карни - аутосомно-доминантного заболевания с мультицентричным ростом опухолей. Это достаточно редкое состояние в 70% случаев имеет семейную предрасположенность и возникает в результате мутации гена 1а регуляторной субъединицы протеинкиназы А типа I (PRKAR1A), локус которого располагается на хромосомах 17q22-24 и 2p16. Как и при синдроме МЭН-1, мутации гена PRKAR1A не ассоциированы со спорадическим развитием аденом гипофиза. Аденомы гипофиза (как правило, сома-тотропиномы) при комплексе Карни развиваются примерно в 10-20% случаев и могут проявляться как гигантизмом, так и акромегалией.
Изолированные семейные формы гипофизарного гигантизма и акромегалии регистрируются при выявлении в семье 2 или более случаев акромегалии или гигантизма при отсутствии признаков МЭН-1 или комплекса Карни. Причиной высокого риска развития аденом гипофиза является наличие врожденных мутаций одного из взаимодействующих с рецептором белков - aryl hydrocarbonreceptor interacting protein (AIP). В отличие от случаев спорадической акромегалии семейная форма акромегалии дебютирует в молодом возрасте (у 50% больных заболевание регистрируется в детском и юношеском возрасте), характеризуется доминирующим проявлением у мужчин и ускоренным ростом аденомы. Практически у всех пациентов при диагностике заболевания регистрировались макро- или гигантские аденомы гипофиза с экстраселлярным распространением. В 80% случаев выявляются «чистые» соматотропиномы. Характерны экстрасел-лярный инвазивный рост, склонность к рецидивированию и резистентность к лечению [включая аналоги соматостати-на (АС) и агонисты дофамина (АДа)].
X-LAG-синдром (Х-сцепленный акрогигантизм). В дополнение к мутациям и делециям бесконтрольная дупликация локуса GPR101 может приводить к развитию смешанных ГР, пролактинсекретирующих аденом с развитием Х-сцепленного акрогигантизма (X-LAG-синдром) [24-27].
Все вышеперечисленное подтверждает синдромальный характер акромегалии и, следовательно, необходимость проведения дифференциально-диагностического поиска (с подключением генетического исследования) и дифференцированного медицинского пособия.
3. Созданы национальные регистры больных акромегалией и изучены эпидемиологические особенности заболевания.
О сравнительной редкости заболевания свидетельствует тот факт, что за период с 1550 по 1930 г. Аткинсон (Atkinson) собрал из литературы лишь 1319 случаев акромегалии [28]. Причинами являлись недостаточные знания о предмете и отсутствие совершенных методов диагностики и активного поиска. В настоящее время число больных акромегалией в мире по самым скромным подсчетам составляет около полумиллиона человек.
Поскольку акромегалия и гипофизарный гигантизм входят в разряд орфанных заболеваний, возможность получения более точных данных о распространенности данной патологии, об особенностях клинического развития и эффективности лечебного пособия появилась благодаря
мировой практике создания и поддержания национальных и региональных регистров. Такая повсеместно распространенная форма регистрации и динамического наблюдения за больными акромегалией позволила не только проводить сравнительный анализ заболеваемости и оценку патогенного участия генетических, экологических и географических факторов в развитии патологии, но и осуществлять проспективные международные клинические исследования по оценке эффективности различных методов лечения.
Согласно современным эпидемиологическим данным, заболеваемость акромегалией составляет 3-4 новых случая на 1 млн жителей в год, тогда как распространенность по обращаемости колеблется от 40 до 125 пациентов на 1 млн жителей. Эти показатели существенно повышаются с возрастом, составляя в старшей возрастной группе 11 новых случаев на 1 млн и 182 случая на 1 млн соответственно [29-31]. Однако регистрация пациентов по обращаемости не соответствует реальной эпидемиологической ситуации. Согласно результатам направленного массового или селективного скрининга, реальная распространенность акромегалии колеблется от 480 до 1034 больных на 1 млн, свидетельствуя о том, что значительная масса еще недиагностированных пациентов остаются лишенными специализированной помощи [32, 33].
Как правило, дебют заболевания приходится на 1У-У декады жизни, когда, с одной стороны, в клетках накапливается патогенный пул спонтанных и наведенных мутаций, а с другой - в организме начинают преобладать инволюционные изменения, приводящие к развитию полиорганных дистрофических и неопластических процессов. Дополнительный вклад в этиопатогенез акромегалии привносят плохие экологические условия проживания [34]. В среднем акромегалия диагностируется довольно поздно, спустя 7-10 лет от начала заболевания, когда у пациентов уже присутствуют характерные системные или обменные нарушения. При отсутствии адекватного лечения и развитии осложнений смертность в 2,5-3 раза превышает популяционные значения, что подчеркивает остроту существующей проблемы [35, 36].
4. Выявлены клинико-патоморфологические особенности ГР-секретирующих аденом гипофиза, а также маркеры агрессивного опухолевого роста.
Более 100 лет (с 1900 г.) для гистологической характеристики аденом гипофиза использовалась цитологическая классификация немецкого гистолога С. Вепс1а, согласно которой все клетки гипофиза подразделялись на эозинофиль-ные (ацидофильные), продуцирующие ГР или пролактин, базофильные (секретирующие АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ) и хромо-фобные, лишенные секреторной активности. Позднее выяснилось, что не все ацидофильные опухоли продуцируют ГР и не все ГР-продуцирующие опухоли состоят из ацидофильных клеток. Более чем половина хромофобных опухолей являются гормонально-активными, секретируя в различных вариациях ГР, пролактин, АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ.
В 2004 г. была предложена новая классификация ВОЗ, основанная на комбинации гистологических, иммуногисто-химических, электронно-микроскопических и клинических данных, что позволяет идентифицировать различные типы клеток и выявлять корреляцию между морфологическим составом и клиническими характеристиками опухолевой
ткани. Согласно данной классификации, гипофизарные аденомы подразделяются на типичные, атипичные и гипофизарные карциномы. Атипичные аденомы отличаются высоким пролиферативным индексом Ю-67 (>3%), повышенным содержанием белка р53. Гипофизарные карцинома и аденома характеризуются быстрым развитием масс-эффекта, интра-краниальной компрессией, наличием цереброспинальных и/или системных метастазов [23].
В настоящее время выделены различные клинико-пато-морфологические варианты соматотропином, что объясняется особенностями эмбрионального становления соматотро-фов, проявляющимися множественностью промежуточных стадий клеточного развития с повышенным риском возникновения генетической или гуморальной аномалии (табл. 2).
Соматотропиномы, состоящие из густогранулиро-ванных эозинофильных клеток, обладают дифференцированной цитоархитектоникой, сохранившей свою видовую специализацию. Они составляют примерно 40-50% от всех ГР-секретирующих опухолей. Причиной их образования является точечная мутация гена, кодирующего синтез а-субъединицы рецепторного G-белкa, с образованием дзр-онкогена, под воздействием которого происходит патологическое замещение аминокислотных остатков в 20-м или 227-м положении белковой молекулы. Следствием экспрессии онкогена дер является стабилизация активной конфор-мации G-белкa аденилатциклазы с последующим усилением внутриклеточной продукции цАМФ и соответствующим увеличением гормональной и пролиферативной активности. Итогом активизирующей мутации является формирование моноклональной опухоли, состоящей из густогранулиро-ванных клеток с хорошо развитым секреторным аппаратом. Митозы выявляются очень редко, пролиферативный индекс составляет <3%. Согласно клиническим наблюдениям, д5р-экспрессирующие аденомы, как правило, небольшого размера, отличаются медленным неинвазивным ростом, обладают чувствительностью к тиролиберину, соматостатину и дофамину. При иммуногистохимическом исследовании в аденоматозных клетках отмечается экспрессия 2-го подтипа соматостатиновых рецепторов (ССР).
Соматотропиномы, состоящие из слабогранулиро-ванных хромофобных клеток, также относятся к чистым соматотропиномам. Они обладают скудной цитоплазмой с небольшим количеством электронно-плотных гранул диаметром 80-200 нм и перигранулярной ареолой. Ядра часто плеоморфные и богаты хроматином. В цитоплазме содержатся фиброзные тела - парануклеарные сферические зоны с выраженной экспрессией кератина. Обычно такие опухоли возникают в юном и молодом возрасте, диагностируются уже на стадии макроаденомы, отличаются повышенной суммарной гормональной секрецией, пролиферацией, ин-вазивным и рецидивирующим течением, а также резистентностью к лечению. Опухоли проявляют низкую чувствительность к октреотиду, что связано с отсутствием экспрессии 2-го подтипа ССР в аденоматозных клетках.
Примерно 25% ГР-секретирующих опухолей обладают способностью параллельно продуцировать и пролактин. К таким смешанным опухолям относятся соматопролакти-номы и маммосоматотропиномы.
Таблица 2. Клинико-патоморфологическая классификация соматотропином
I Варианты морфологического строения I % встречаемости 1 Клинические проявления 1
Соматотропиномы, состоящие из густограну- 40- ■50 Отличаются доброкачественным течением. Манифестируют
лированных эозинофильных клеток у лиц старше 50 лет
Соматотропиномы, состоящие из слабограну- 20- ■30 Возникают в молодом возрасте, отличаются высокой
лированных хромофобных клеток гормональной и пролиферативной активностью, склонностью к инвазии и резистентностью к проводимому лечению
Смешанные опухоли (соматопролактиномы, 15- 20 Отличаются ускоренным и инвазивным ростом с развитием
маммосоматотропиномы) признаков интракраниальной компрессии
Опухоли из ацидофильных стволовых клеток 2- 5 Агрессивное течение, инвазивный рост. Возникают в юношеском возрасте. Проявляются гигантизмом
Плюригормональные аденомы I и II типа 2- 5 Характеризуются инфильтративным ростом и рецидивирующим течением
Атипичные аденомы, гипофизарные 1,5 -3 Отличаются высокой инвазивностью и быстрым ростом
карциномы
Соматопролактиномы - биморфные, бигормональ-ные ГР-пролактинсекретирующие аденомы, состоящие из сомато- и пролактотрофов, способных к сочетанной секреции ГР и пролактина.
Маммосоматотропиномы. В отличие от биморфных опухолей мономорфные ГР-пролактинсекретирующие опухоли состоят из ацидофильных клеток среднего или большого размера, похожих на клетки густогранулированной аденомы. Опухоль образуется из маммосоматотропных клеток, возникших на более ранней эволюционной стадии и способных одновременно продуцировать оба гормона. Клетки опухоли отличаются выраженной иммунореактив-ностью ГР и слабой - пролактина. Ультраструктура клеток очень схожа со структурой густогранулированных клеток, хотя размеры секреторных гранул больше. Клинически ГР-пролактинсекретирующие аденомы проявляются акромегалией или гигантизмом, а также симптомами гиперпро-лактинемического гипогонадизма. Смешанные аденомы отличаются инвазивным ростом и резистентностью к лечению.
Маркеры агрессивного опухолевого роста
За истекший период определены различные категории опухолевых предикторов, свидетельствующих о характере опухолевого процесса, которые подразделяются на клинические, клеточно-специфичные маркеры и стромальные структуры.
К клиническим прогностическим факторам агрессивно развивающейся опухоли относятся большой размер аденомы, наличие инвазии в периселлярные структуры, молодой возраст дебюта заболевания, высокое содержание ГР и ИФР-1 в крови, а также низкая чувствительность к октреотиду. При этом отмечается низкая эффективность всех видов монотерапии и наклонность к продолженному росту. В группу клеточно-специфических маркеров входят такие показатели, как клеточный тип аденомы, склонность к инвазии, представленность маркеров клеточной пролиферации (наличие клеточной атипии, митотическая активность, содержание Ki-67 и топоизомеразы IIa), белки р27 и р53, белок, ингибирующий активность RAF-киназы,
выраженность апоптоза, уровень фракции S-фазы, тип представленных в клетках соматостатиновых рецепторов, а также специфика хромосомных аберраций. Среди стромальных предикторов инвазивного роста опухолевой ткани выделяют активность тканевого ангиогенеза, содержание фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), металлопротеаз и мукосубстанций. Основным индуктором ангиогенного роста является ФРЭС, экспрессия которого положительно коррелирует с выраженностью клеточной пролиферации. У молодых пациентов экспрессия ФРЭС в опухолевой ткани намного выше, чем в опухолях больных пожилого возраста [37, 38].
5. Определены основные клинические сценарии развития акромегалии.
В группе больных с ГР-секретирующими опухолями аденогипофиза можно выделить несколько морфоклини-ческих вариантов течения заболевания, зависящих от степени дифференцировки аденоматозных клеток, которые условно можно обозначить как «агрессивная» и «мягкая» формы заболевания.
«Агрессивная» форма заболевания наблюдается при соматотропиномах, состоящих из редкогранулированных клеток, смешанных и атипичных опухолях. Дебют возникает ранее 35 лет, прослеживается связь с генетическими нарушениями. Отмечаются быстрое развитие клинической картины и выраженные соматические изменения. Опухоль отличается ускоренным ростом с быстрым выходом за пределы турецкого седла и развитием интраселлярной и ин-тракраниальной компрессии. Характерен инвазивный рост и склонность к рецидивированию. Низкая экспрессия 2-го подтипа ССР отражается в слабой чувствительности к синтетическим АС (октреотиду и ланреотиду). Сочетанное повышение уровня пролактина указывает на наличие смешанной (ГР-пролактинсекретирующей) опухоли. Лечение, как правило, оперативное. При нерадикальной аденомэктомии или при отсутствии хирургической перспективы обсуждается возможность использования медикаментозной (пасиреотид, кабер-голин, пегвисомант, эверолимус, темозоламид) или лучевой терапии. Стратегия вторичной терапии определяется на основании данных электронно-микроскопического и иммунно-гистохимического исследования удаленного материала [39].
«Мягкая» форма (микромегалия) наблюдается при дифференцированных соматотропиномах, состоящих из густогранулированных клеток. Она отличается поздним возрастом дебюта (>45 лет), меньшей гормональной и про-лиферативной активностью. В связи со слабовыраженны-ми внешними проявлениями данная форма характеризуется запоздалой диагностикой и наличием полиорганных и обменных осложнений. Опухоль отличается медленным интраселлярным ростом без признаков инвазии и склонности к рецидивированию. Характерна хорошая чувствительность к АС I генерации [40].
6. Разработаны высокочувствительные методы гормональной и лучевой диагностики, позволяющие на ранних этапах выявлять наличие опухоли и контролировать эффективность лечебных мероприятий.
В настоящее время повсеместно внедрены современные методы определения концентрации ГР и гормона-посредника - ИФР-1, содержание которого отражает суточный соматотропиновый секреторный статус и является базовым показателем для диагностики акромегалии, а также оценки соматотропной функции после хирургического вмешательства, радиотерапии или на фоне медикаментозного лечения. Согласно рекомендациям международного консенсуса, определение содержания ИФР-1, а также величины ГР-надира (наименьшего содержания ГР в пробах крови, взятых с 30-минутными интервалами в течение 2 ч после приема 75 г глюкозы) является достаточно информативным показателем для подтверждения (или исключения) активной стадии акромегалии, а также оценки эффективности проводимого лечения. Величина ГР-надира >1 нг/мл (радиоиммунологический метод) и >0,4 нг/мл (при использовании высокочувствительного иммунолюминометрического метода) указывает на секреторную автономность опухоли. Физиологическое увеличение уровня ИФР-1 (превышающее возрастную норму) наблюдается во время беременности и в отсроченном пубертатном развитии. Патологическое снижение отмечается при плохо контролируемом сахарном диабете, недостаточном питании, заболеваниях печени и почек. С помощью этих показателей определяется степень биохимической активности акромегалии. Выделяют активную стадию и стадию контроля, под которой понимается стойкая нормализация секреции ГР, обусловленная хирургическим, фармакологическим, лучевым или комбинированным лечебным пособием [41-43] (табл. 3).
Инструментальные исследования
Для выявления аденом гипофиза и определения особенностей их распространения показано проведение МРТ головного мозга с гипофизом. Обязательным является контрастное усиление с введением парамагнитных контрастирующих веществ (гадопентетовая кислота, гадодиамид), которые с разной скоростью накапливаются в здоровой и опухолевоизмененной ткани. Рекомендованная напряженность магнитного поля МР-томографа более 1,5 Тл. Толщина среза в 2 мм является оптимальной для визуализации различных структур гипоталамо-гипофизарной области, позволяя обнаружить микроаденомы размером 2-3 мм. Как правило, соматотропиномы локализуются в латеральных отделах аденогипофиза. Чаще всего аденомы выглядят гипо-или гиперинтенсивными образованиями по отношению к ткани гипофиза на Т1- или Т2-взвешенных изображениях соответственно. По максимальному диаметру выделяют микроаденомы (<10 мм), макроаденомы (диаметром 11-39 мм) и гигантские аденомы (>40 мм).
В последнее время появилась возможность с помощью МРТ косвенно судить о патоморфологическом строении опухолевой ткани. Результаты проспективного клинико-инстру-ментального исследования показали, что гипоинтенсивные аденомы на Т2-взвешенных изображениях характеризуются хорошей чувствительностью к антисекреторному и антипро-лиферативному действию АС I генерации, что характерно для густогранулированных аденом. Напротив, изо- или гиперинтенсивные опухоли на Т2-взвешенных изображениях отличались резистентностью к действию АС I генерации, что характерно для слабогранулированных соматотропином [44].
Офтальмологическое исследование включает осмотр глазного дна и проведение периметрии, что позволяет выявить наличие хиазмального синдрома и патологию дисков зрительных нервов.
7. Определены целевые задачи, методы и наиболее эффективные алгоритмы лечебного пособия.
Лечение акромегалии имеет более чем вековую историю, наполненную активным поиском наиболее эффективных методов и лекарственных препаратов, в итоге позволивших клиницистам перейти от беспомощного созерцания и паллиативной помощи к радикальному излечению заболевания. Средства, используемые при лечении акромегалии на различных временных этапах, зеркально отражали су-
Таблица 3. Консенсусные критерии активности акромегалии [9]
1 Стадии 1 Критерии стадий I Рекомендуемое пособие I
Активная Спорадический уровень ГР >1 нг/мл Более активное лечение или смена терапии
Надир ГР при ОГТТ >0,4 нг/мл Мониторирование и активное лечение осложнений
Повышенное содержание ИФР-1 Ежегодный контроль МРТ
Клиническая активность заболевания
Контроля Спорадический уровень ГР <1 нг/мл Продолжение лечения, обсуждение возможности снижения
акромегалии Надир ГР при ОГТТ <0,4 нг/мл дозы АС
Уровень ИФР-1 соответствует возрастно-половой Периодическое, но менее частое проведение МРТ (каждые
норме 2-3 года)
Примечание. АС - аналоги соматостатина; ГР - гормон роста; ОГТТ - оральный глюкозотолерантный тест; ИФР-1 - инсулино-подобный фактор роста-1; МРТ - магнитно-резонансная томография.
ществовавший уровень знаний о природе болезни. Многие ранее распространенные способы лечения в дальнейшем претерпели серьезное переосмысление и сохранились лишь в исторической галерее. Принципиально изменились и цели лечения. Если первоначально речь шла лишь о временном облегчении страданий у заведомо безнадежного пациента, в наши дни главным направлением лечебного пособия являются ликвидация (или блокирование) источника избыточной продукции ГР, снижение секреции ГР и ИФР-1 до безопасного уровня, максимально возможное устранение клинических симптомов и признаков заболевания, повышение качества жизни пациентов и профилактика рецидивов [45].
Методы лечения
Исторически сформировались 3 основных метода лечения акромегалии: лучевой, хирургический и медикаментозный, приоритетность использования которых по мере уточнения этиологии заболевания и появления новых медицинских технологий со временем менялась.
Лучевая терапия
С 1908 г. для лечения акромегалии использовалось облучение межуточно-гипофизарной области (рентгенотерапия, телегамматерапия), эффективность которого оценивалась по состоянию полей зрения, выраженности головных болей и симптомов заболевания. Помимо внешнего больным проводилось внутреннее облучение гипофиза посредством введения в полость турецкого седла активных радиоизотопов: радиоактивного золота или иттрия-90. Однако этот метод не получил широкого распространения из-за своей инвазивности и наличия осложнений.
В настоящее время, согласно международным рекомендациям, в связи с отсроченным эффектом наступления ремиссии и высоким риском развития осложнений лучевую терапию используют при неэффективности оперативного и/или медикаментозного лечения. При проведении стере-отаксической радиохирургии (гамма-нож, кибер-нож) нормализация уровня ИФР-1 наблюдается через 3, 5 и 10 лет у 45, 58 и 86% больных соответственно. Нередко резистентным больным назначают повторные курсы облучения, что существенно повышает риск побочных нарушений. Среди осложнений - гипофизарная недостаточность, лучевые некрозы, зрительные нарушения, вторичные опухоли, снижение когнитивных функций, а также риск цереброваскулярной смертности. В свете сказанного, лучевая терапия является лишь третьей линией лечебного пособия и рекомендуется при наличии агрессивных опухолей [43].
Хирургическое лечение
Начальный путь хирургического лечения больных акромегалией был достаточно драматичен, что во многом объяснялось трудностью оперативного доступа и сложной техникой операций на опухоли, расположенной в центре основания черепа. Хирургическое вмешательство использовалось крайне редко из-за высокой травматичности транскраниального доступа. Смертность оперированных
больных иногда доходила до 80%. Поэтому практиковалась выжидательная тактика. Операция проводилась на последнем этапе болезни, как жест отчаяния при признаках внутрикраниальной компрессии, проявляющейся выраженной краниалгией или прогрессирующей потерей зрения. Транссфеноидальный путь объединял подход к гипофизу через нос, рот и через орбиту. За 100-летний период хирургической практики было опробовано великое множество различных технологических решений, что позволило усовершенствовать этот подход и вывести метод хирургического лечения на передний план лечения больных с акромегалией. В 1970-х гг. при операциях стал применяться микроскоп, что позволило проводить только селективную аденомэктомию, сохраняя нормальные функции гипофиза. Внедрение эндоскопического видеомониторинга предоставило хирургу возможность дифференцировать опухоль от нормальной ткани гипофиза и определять характер взаимоотношений аденомы с окружающими структурами.
На сегодняшний день оперативное вмешательство является приоритетным методом лечения акромегалии. Средством выбора при удалении интраселлярных микроаденом и неинвазивных макроаденом является селективная аденом-эктомия трансназальным транссфеноидальным доступом. В случае радикального удаления опухоли у больных акромегалией очень быстро наступает нормализация уровней ГР и ИФР-1, что сопровождается существенным улучшением их самочувствия и регрессом клинических проявлений заболевания. При оперативном удалении микроаденомы полная биохимическая ремиссия наблюдается в 75-80% случаев, тогда как радикальное удаление неинвазивной макроаденомы достигается лишь у 40-60% пациентов. К прогностическим факторам неэффективного хирургического пособия относятся значительные размеры опухоли, ее распространенность в кавернозные синусы и содержание ГР более 50 нг/мл [46-48].
Медикаментозная терапия
Медикаментозное лечение на первых этапах носило преимущественно паллиативный характер, было направлено на уменьшение головных и суставных болей и улучшение общего самочувствия. Использовались различные гидротерапевтические процедуры (ванны, разные формы душа), электротерапия в виде световых ванн, диатермия и т.п. В ряде случаев в качестве «общестимулирующего, тонизирующего» средства применяли лизато-, гравидо-терапию, йод, стрихнин и кофеин. Однако, по признанию самих врачей, эти средства не оказывали никакого влияния на течение болезненного процесса, не ограничивали рост опухоли и не улучшали зрительных функций. Специфическая консервативная терапия использовалась в случаях сифилитического поражения гипофиза. Она состояла из ряда ртутных, висмутовых соединений в сочетании с органопрепаратами [13].
В настоящее время в арсенале эндокринологов имеются лекарственные препараты, оказывающие избирательное антисекреторное и антипролиферативное действие на опухолевые клетки. Среди них агонисты дофамина (АДа),
АС и блокаторы рецепторов ГР. Все эти соединения имеют свои терапевтические ниши и используются в качестве моно- (или комбинированной) терапии [49].
Из группы АДа наиболее эффективным является селективный стимулятор D2-дофaминовых рецепторов - каберго-лин, обладающий продолжительным периодом действия (до 72 ч) и значительно меньшим количеством побочных эффектов. При назначении препарата в дозе от 1 до 3,5 мг в неделю у 60-70% больных наблюдается достоверное снижение уровня ИФР-1, а в 30-50% случаев его полная нормализация. Наибольшая эффективность препарата наблюдается при наличии смешанных аденом гипофиза (соматопро-лактином, маммосоматотропином), а также в комбинации с АС [41, 43].
С 1973 г. в клинической практике при лечении больных акромегалией стали активно использоваться синтетические АС - октреотид и ланреотид, которые, в отличие от нативного соматостатина, избирательно связываются с 2-м и 5-м подтипами ССР, контролирующими секрецию ГР. Причем их аффинитет к 2-му лиганду в 10 раз выше, чем к 5-му подтипу ССР. Клетки ГР-секретирующих аденом гипофиза также преимущественно экспрессируют 2-й и 5-й подтипы ССР, аффинность к которым может отличаться в различных морфологических типах опухолей. АС оказыва-еют выраженное антисекреторное и антипролиферативное действие, способствуя скорому достижению клинико-биохи-мической ремиссии и уменьшению объема опухолевой ткани у чувствительных к препарату больных [50, 51].
К настоящему времени в России зарегистрированы следующие препараты из группы АС:
А. Октреотид-содержащие препараты:
1. Препараты короткого действия для подкожного введения - Сандостатин («Новартис Фарма», Швейцария), Ок-треотид (ЗАО «Фармсинтез», РФ) ампулы по 50 и 100 мкг, Октреотид (ЗАО «Ф-синтез», РФ) ампулы по 50, 100, 300 мкг.
2. Препараты продленного действия для внутримышечного введения - Сандостатин ЛАР («Новартис Фарма», Швейцария), Октреотид-Депо (ЗАО «Фармсинтез», РФ), Октреотид-Лонг ФС (ЗАО «Ф-синтез», РФ) в дозировках 10, 20 и 30 мг/28 дней.
Б. Ланреотид-содержащий препарат:
Соматулин Аутожель («^епВ^есИ», Франция) 120 мг/ 4-8 нед, подкожно.
Эти лекарственные средства относятся к группе АС I генерации. Пролонгированное действие октреотид-содержащих препаратов (Сандостатин ЛАР, Октреотид-Депо, Октреотид-Лонг) достигается путем включения активного вещества (ок-треотида) в микросферы (лиофилизированные гранулы), состоящие из особого поли^-лактид-когликолид-глюкозного полимера, обеспечивающего постепенное высвобождение препарата из внутримышечного депо. В последующем введенные микросферы подвергаются биодеградации путем гидролиза. Октреотид длительного высвобождения назначают внутримышечно в начальной дозе 20 мг/28 дней. При необходимости дозу увеличивают до 30 мг или уменьшают до 10 мг с прежней частотой введения.
Соматулин Аутожель 120 мг представляет собой перенасыщенный водный раствор ланреотида и молекул воды
с образованием геля. К достоинствам препарата относятся отсутствие фармакологического носителя, большая длительность действия (до 56 дней) за счет медленной диффузии кристаллов из подкожного депо, равномерность фармако-кинетического профиля с отсутствием первоначальных пиков гиперконцентрации, наличие готовой лекарственной формы, малый объем вводимого вещества и подкожный способ введения.
В настоящий момент убедительно доказано, что использование АС в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии способствует нормализации содержания ИФР-1 у 67-75% больных, а также статистически значимому уменьшению размеров аденомы гипофиза. В многоцентровом международном проспективном исследовании Рпта^ было продемонстрировано уменьшение объема опухоли на 20% и более у 75% пациентов при применении Соматулина Аутожель, а также быстрое и устойчивое снижение уровней ГР и ИФР-1 на 71% и 57% соответственно от исходного уровня [50]. Полученные результаты легли в основу международных и российских клинических рекомендаций, где АС предлагаются в качестве первичной медикаментозной терапии у пациентов с макроаденомами гипофиза, не имеющими локального масс-эффекта, или при отсутствии хирургической перспективы. В ряде случаев рекомендуется использование АС в качестве предоперационной подготовки для улучшения соматического статуса больного и снижения риска периоперационных осложнений [42, 51].
Среди перспективных направлений медикаментозной терапии следует упомянуть внедрение в клиническую практику пасиреотида - АС II генерации, оказывающего более широкое воздействие на ССР. Пасиреотид ^0М230) является мультирецепторным АС путем инкорпорации 4 синтетических и 2 нативных аминокислот в оригинальную цикло-гексапептидную структуру. Препарат связывается с 1, 2, 3 и 5-м подтипами ССР. При сравнении с октреотидом пасиреотид обладает в 40, 30 и 5 раз более высокой связывающей способностью с 5, 1 и 3-м подтипами и в 2,5 раза меньшей с 2-м подтипом ССР. Благодаря этому пасиреотид оказывает значимое антисекреторное и антипролиферативное воздействие у октреотид-резистентных больных. Отмечено, что использование Пасиреотида ЛАР в дозе 40-60 мг/28 дней в течение года способствовало достижению биохимического контроля у 21% больных из группы ранее плохо компенсированных пациентов при приеме максимальных доз Сандоста-тина ЛАР (30 мг/28 дней) [52].
В настоящее время проходят клинические испытания новых АС: Допастатин (лекарственное вещество, одновременно влияющее на 2-й подтип ССР и D2-рецепторы ДА), Ок-треолин (оральная форма АС), Соматоприм (мультире-цепторный АС, связывающийся с 2, 4 и 5-м подтипом ССР), импланты с октреотидом (длительно действующие лекарственные формы) [51].
Блокатор рецепторов гормона роста
С 2000 г. линейка лекарственных препаратов была дополнена новым препаратом - Пегвисомант (Сомаверт), который является генно-инженерным аналогом эндогенного
Рис. 3. Лечебный алгоритм при акромегалии
Расшифровку аббревиатур см. в тексте.
ГР с 9 мутациями. Благодаря произведенным аминокислотным заменам препарат путем конкурентного ингибирования блокирует биологическое действие нативного ГР в периферических тканях и органах, способствуя терапевтическому снижению уровня ИФР-1 в крови и профилактике осложнений. В результате проведенных клинических исследований (ACROSTADY и GPOS) было отмечено, что использование Пег-висоманта в течение 12 мес обеспечивало нормализацию уровня ИФР-1 у 97% больных и регресс многих клинических симптомов. Отмечены положительные результаты совместного использования АС (или Каберголина) и Пегвисоманта, позволяющие повысить чувствительность к АС и уменьшить терапевтическую дозу обоих препаратов. Начальная доза препарата составляет 10 мг/сут, подкожно, максимальная суточная доза - 30 мг/сут. В настоящее время разработана пролонгированная форма препарата с частотой введения 80 мг внутримышечно 1 раз в неделю [53].
При агрессивных и рецидивирующих вариантах опухолевого развития (при неэффективности хирургического или фармакологического контроля) используются цитостатики (темозоламид, эверолимус, препараты интерферона) [54]. Ниже представлен международный алгоритм лечебного пособия при акромегалии [42] (рис. 3).
Таким образом, в результате длительного многотрудного этапа накопления знаний о физиологии и патологии гипофиза, принципах регуляции соматотропной функции ученым удалось не только прояснить патогенетические механизмы, лежащие в основе акромегалии и гипофизар-ного гигантизма, но и вплотную подойти к адекватному лечению этого заболевания. У современного врача есть все возможности для ранней диагностики, эффективного лечения и динамического контроля, что позволяет существенно повысить качество и продолжительность жизни пациентов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-maiL: а[email protected]
Пронин Вячеслав Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-maiL: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Verga A. Caso singolare di prosopectasia // Rendiconti (Reale 2. Friedreich N. Hyperostose des gesamten Skeletts // [Virchows]
Istituto 1st Lombardo di Scienze e Lettere. Classe di Scienze Matematiche e Archiv fur pathologische Anatomie und Physiologie und fur klinische Naturali). 1864. Vol. 1. P. 111-117. Medizin. 1868. Vol. 43. P. 83-87.
^Ч 1 ч*
#ГУЛЯТЬ #с-СТЬ®и^7;оелна;ценна^изиь
#опухоль гипофиза wn
©Сом ату л и н Аутожел ь®
ланреотид
Показан для длительного лечения пациентов с акромегалией,;и
1. Melmed S., Cook D., Schopohl J. et al. Rapid and sustained reduction of serum growth hormone and Insulln-IIke growth factor-1 In patients with acromegaly receiving lanreotlde Autogel® therapy: a randomized, placebo-controlled, multlcenter study with a 52 week open extension. Pituitary. 2010; 13(1): 18-28.2. Caron P.H., Cogne M., Ralngeard I. etal. Effectiveness andtolerablllty of 3-year lanreotlde Autogel® treatment In patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2006; 64(2): 209-214.3. Caron RH., Beckers A., Cullen D.R. et al, Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (Lanreotide Autogel®) In the management of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(1): 99-104.
S
Информация для медицинских специалистов предоставляется в соответствии с пп. 4 ст. 74 ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» для ознакомления пациента о наличии в обращении аналогичных лекарственных препаратов. Если Вы хотите сообщить о нежелательных явлениях, жалобе на препарат, направляйте, пожалуйста, свои претензии лечащему врачу, в регуляторные органы или в Московское представительство компании «Ипсен Фарма»: 109147, г. Москва, ул. Таганская, 19,тел: +7 (8) 495 258-54-00, факс: +7 (8) 495 258-54-01, [email protected]. В нерабочие часы круглосуточные телефоны: 8 (916) 999-30-28 (для приёма сообщений о нежелательных явлениях и претензиях на качество препарата Inncvalson lor palterri care компании Ипсен); 8 (800) 700-40-25 (служба медицинской информации по препаратам компании для специалистов здравоохранения).
3. GuiLLemin R., Acromegaly, day one and now, 120 years later // NeuroendocrinoLogy. 2006. VoL. 83. P. 136-138.
4. Marie P. Sur deux cas d'acromegaLie: hypertrophie singuLiere, non congenitaLe, des extremites superieures, inferieures et cephaLiqies // Revue MedicaLe de Liege. 1886. VoL. 6. P. 297-333.
5. de Herder W.W. The Hystory of acromegaLy // NeuroendocrinoLogy. 2016. VoL. 103, N 1. P. 7-17.
6. Marie P., Marinesco G. Sur L'anatomie pathoLogique de L'acrome-gaLie // Arch. Med. Exp. Path. 1891. VoL. 3. P. 539.
7. Souza-Leite J.D. A Thesis on AcromegaLy - Maries MaLadie; thesis // BuLL. Sydenham Soc. London, 1890. P. 36.
8. Minkowski O. Uber einen FaLL von AcromegaLie // BerL. KLin. Wochenschr. 1887. VoL. 21. P. 371-374.
9. MassaLongo R. SuLL'acromegaLia // Riforma Medica. 1892. VoL. 8. P. 74-77.
10. Benda C. Beitrage zur normaLen und pathoLogischen HistoLogie der menschLichen Hypophysis cerebri // KLin. Wochenschr. 1900. VoL. 52. P. 1205-1210.
11. Cushing H. The hypophysis cerebri: cLinicaL aspects of hyperpituitarism and of hypopituitarism // JAMA. 1909. VoL. 53. P. 249-255.
12. Aschner B. Uber die Funktion der Hypophyse // PfLugers Arch. PhysioL. 1912. VoL. 146. P. 1-146.
13. Evans H.M., Long J.A. The effect of the anterior Lobe of the pituitary administered intra-peritoneaLLy upon growth, maturity and oestrus cycLe of the rat // Anat. Rec. 1921. VoL. 21. P. 62.
14. Li C.H., Evans H.M. The isoLation of pituitary growth hormone // Science. 1944. VoL. 99. P. 183-185.
15. Daughaday W.H., SaLmon W.D., ALexander F. SuLfation factor activity of sera from patients with pituitary disorders // J. CLin. EndocronoL. Metab. 1959. VoL. 19. P.743-758.
16. Brazeau P., VaLe W., Burgus R. et aL. HypothaLamic poLypeptide that inhibits, the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone // Science. 1973. VoL. 179. P. 77-79.
17. Rivier J., Spiess J., Thorner M., VaLe W. Characterisation of a growth hormone reLeasing factor from a human pancreatic isLet tumour // Nature. 1982. VoL. 300. P. 276-278.
18. GuiLLemin R., Brazeau P., BohLen P. et aL. Growth hormone-reLeasing factor from a human pancreatic tumor that caused acromegaLy // Science. 1982. VoL. 21. P. 585-587.
19. MuLLer T.T., Nistico G. Brain Messengers and the Pituitary. New York : Academic, 1989.
20. Ghigo E., Benso A., BrogLio F. GhreLin. Boston : KLuwer Academic PubLishers, 2004. 257 p.
21. ViLar L., ViLar C.F., Lyra R. et aL. AcromegaLy: cLinicaL features at diagnosis // Pituitary. 2016. Nov 3.
22. Dineen R., Stewart P.M., SherLock M. AcromegaLy // QJM. 2016. Feb 12.
23. Rostomyan L., Beckers A. Screening for genetic causes of growth hormone hypersecretion // Growth Horm. IGF Res. 2016. VoL. 30-31. P. 52-57.
24. Matsumoto R., Izawa M., Fukuoka H. et aL. Genetic and cLinicaL characteristics of Japanese patients with sporadic somatotropinoma // Endocr. J. 2016. VoL. 63, N 11. P. 953-963.
25. Hannah-Shmouni F., TriveLLin G., Stratakis C.A. Genetics of gigantism and acromegaLy // Growth Horm. IGF Res. 2016. VoL. 30-31. P. 37-41.
26. Beckers A., Lodish M.B., TriveLLin G. et aL. X-Linked acrogigantism syndrome: cLinicaL profiLe and therapeutic responses // Endocr. ReLat. Cancer. 2015. VoL. 22, N 3. P. 353-367.
27. Tanimoto K., Hizuka N., Fukuda I. et al. The influence of age in the GH-JGF1 axis in patients with acromegaly // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 159. P. 375-379.
28. Бейпин И. А. Акромегалия. Минск : Изд-во и тип. Акад. наук БССР, 1935. 246 с.
29. Lavrentaki A., Paluzzi A., Wass J.A. et al. Epidemiology of acromegaly: review of population studies // Pituitary. 2016. Oct 14.
30. Burton T., Le Nestour E., Neary M. et al. Incidence and prevalence of acromegaly in a large US health plan database // Pituitary. 2016. Vol. 19, N 3. P. 262-267.
31. Rosario P.W. Frequency of acromegaly in adults with diabetes or glucose intolerance and estimated prevalence in the general population // Pituitary. 2011. Vol. 14. P. 217-221.
32. Schneider H.J., Sievers C., Sailer B. et al. High prevalence of biochemical acromegaly in primary care patients with elevated IGF-1 levels // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2008. Vol. 69, N 3. P. 432-435.
33. Cannavo S., Ferrau F., Ragonese V. et al. Increased prevalence of acromegaly in a highly polluted area // Eur. J. Endocrinol. 2010. Vol. 163, N 4. P. 509-513.
34. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M. et al. Mortality in acromegaly: a metaanalysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 61-67.
35. Varadhan L., Reulen R.C., Brown M. The role of cumulative growth hormone exposure in determining mortality and morbidity in acromegaly: a single centre study // Pituitary 2016. Vol. 19, N 3. P. 251-261.
36. Syro L.V., Rotondo F., Serna C.A. et al. Pathology of GH-producing pituitary adenomas and GH cell hyperplasia of the pituitary // Pituitary. 2016. Sep 1.
37. Sarkar S., Chacko A.G., Chacko G. An analysis of granulation patterns, MIB-1 proliferation indices and p53 expression in 101 patients with acromegaly // Acta Neurochir. (Wien). 2014. Vol. 156, N 12. P. 22212230.
38. Donoho D.A., Bose N., Zada G., Carmichael J.D. Management of aggressive growth hormone secreting pituitary adenomas // Pituitary. 2016. Dec 16.
39. Butz L.B., Sullivan S.E., Chandler W.F., Barcan A.L. «Micromegaly»: an update on the prevalence of acromegaly with apparently normal GH secretion in the modern era // Pituitary. 2016. Vol. 19, N 6. P. 547-551.
40. Melmed S. et al. Guidelines for acromegaly management: an update // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 1509-1517.
41. Christofides E.A. Clinical importance of achieving biochemical control with medical therapy in adult patients with acromegaly // Patient Prefer. Adherence. 2016. Vol. 13, N 10. P. 1217-1225.
42. Katznelson L., Laws E.R. Jr., Melmed S. et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 11. P. 3933-3951.
43. Potorac I., Petrossians P., Daly A.F. T2-weighted MRI signal predicts hormone and tumor responses to somatostatin analogs in acromegaly // Endocr. Relat. Cancer. 2016. Vol. 23, N 11. P. 871-881.
44. Frara S., Maffezzoni F., Mazzioti G., Giustina A. Criteria for medical management of acromegaly // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2016. Vol. 138. P. 63-83.
45. Buchfelder M., Schlaffer S.M. The surgical treatment of acromegaly // Pituitary. 2016 Jan.
46. Phan K., Xu J., Reddy R. et al. Endoscopic endonasal versus microsurgical transphenoidal approach for growth hormone-secreting pituitary adenomas - systematic review and meta-analysis // Word Neurosurg. 2016. P. 1878-1887.
47. Starnoni D., Daniel R.T., Marino L. et al. Surgical treatment of acromegaly according to the 2010 remission criteria: systematic review and meta-analysis // Acta Neurochir. (Wien). 2016. Vol. 158, N 11. P. 2109-2121.
48. Maffezzoni F., Formenti A.M., Mazziotti G. et al. Current and future medical treatments for patients with acromegaly // Expert Opin. Pharmacother. 2016. Vol. 12. P. 1631-1642.
49. Broder M.S., Chang E., Ludlam W.H. et al. Patterns of pharmacologic treatment in US patients with acromegaly // Curr. Med. Res. Opin. 2016. Vol. 32, N 5. P. 799-805.
50. Caron P.J. et al. Tumor Shrinkage with lanreotide Autogel 120 mg as primary therapy in acromegaly: results of a prospective multicenter
REFERENCES
1. Verga A. Caso singolare di prosopectasia. Rendiconti (Reale Istituto 1st Lombardo di Scienze e Lettere. Classe di Scienze Matematiche e Naturali). 1864; 1: 111-17.
2. Friedreich N. Hyperostose des gesamten Skeletts. [Virchows] Archiv fur pathologische Anatomie und Physiologie und fur klinische Medizin. 1868; 43: 83-7.
3. Guillemin R. Acromegaly, day one and now, 120 years later. Neuro-endocrinology. 2006; 83: 136-8.
4. Marie P. Sur deux cas d'acromegalie: hypertrophie singuliere, non congenitale, des extremites superieures, inferieures et cephaliqies. Revue Medicale de Liege. 1886; 6: 297-333.
5. de Herder W.W. The hystory of acromegaly. Neuroendocrinology. 2016; 103 (1): 7-17.
6. Marie P., Marinesco G. Sur l'anatomie pathologique de l'acromegalie. Arch Med Exp Path. 1891; 3: 539.
7. Souza-Leite J.D. A thesis on acromegaly - maries maladie; thesis. In: Bull Sydenham Soc. London, 1890: 36.
8. Minkowski O. Uber einen fall von acromegalie. Berl Klin Wochen-schr. 1887; 21: 371-4.
9. Massalongo R. Sull'acromegalia. Riforma Medica. 1892; Vol. 8: 74-7.
10. Benda C. Beitrage zur normalen und pathologischen histology der menschlichen hypophysis cerebri. Klin Wochenschr. 1900; 52: 1205-10.
11. Cushing H. The hypophysis cerebri: clinical aspects of hyperpituitarism and of hypopituitarism. JAMA. 1909; 53: 249-55.
12. Aschner B. Uber die funktion der hypophyse. Pflugers Arch Physiol. 1912; 146: 1-146.
13. Evans H.M., Long J.A. The effect of the anterior lobe of the pituitary administered intra-peritoneally upon growth, maturity and oestrus cycle of the rat. Anat Rec. 1921; 21: 62.
14. Li C.H., Evans H.M. The isolation of pituitary growth hormone. Science. 1944; 99: 183-5.
15. Daughaday W.H., Salmon W.D., Alexander F. Sulfation factor activity of sera from patients with pituitary disorders. J Clin Endocrinol Metab. 1959; 19: 743-58.
16. Brazeau P., Vale W., Burgus R., et al. Hypothalamic polypeptide that inhibits, the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone. Science. 1973; 179: 77-9.
17. Rivier J., Spiess J., Thorner M., Vale W. Characterisation of a growth hormone releasing factor from a human pancreatic islet tumour. Nature. 1982; 300: 276-8.
clinical trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 20014 Apr. Vol. 99, N 4. P. 12821290.
51. Paragliola R.M., Corsello S.M., Salvatori R. Somatostatin receptor ligands in acromegaly: clinical response and factors predicting resistance // Pituitary. 2016. Oct 24.
52. Cuevas-Ramos D., Fleseriu M. Pasireotide: a novel treatment for patients with acromegaly // Drug Des. Devel. Ther. 2016. Vol. 10. P. 227-239.
53. Tritos N.A., Chanson P., Jimenez C. et al. Effectiveness of first-line pegvisomant monotherapy in acromegaly: an ACROSTUDY analysis // Eur. J. Endocrinol. 2017. Vol. 176, N 2. P. 213-220.
54. Shanik M.H. Limitation of current approaches for the treatment of acromegaly // Endocr. Pract. 2016. Vol. 22, N 2. P. 210-219.
18. Guillemin R., Brazeau P., Bohlen P., et al. Growth hormone-releasing factor from a human pancreatic tumor that caused acromegaly. Science. 1982; 21: 585-7.
19. Muller T.T., Nistico G. Brain messengers and the pituitary. New York: Academic, 1989.
20. Ghigo E., Benso A., Broglio F. Ghrelin. Boston: Kluwer Academic Publishers, 2004: 257 p.
21. Vilar L., Vilar C.F., Lyra R., et al. Acromegaly: clinical features at diagnosis. Pituitary. 2016. Nov 3.
22. Dineen R., Stewart P.M., Sherlock M. Acromegaly. QJM. 2016. Feb 12.
23. Rostomyan L., Beckers A. Screening for genetic causes of growth hormone hypersecretion. Growth Horm IGF Res. 2016; 30-31: 52-7.
24. Matsumoto R., Izawa M., Fukuoka H., et al. Genetic and clinical characteristics of Japanese patients with sporadic somatotropinoma. Endocr J. 2016; 63 (11): 953-63.
25. Hannah-Shmouni F., Trivellin G., Stratakis C.A. Genetics of gigan-tism and acromegaly. Growth Horm IGF Res. 2016; 30-31: 37-41.
26. Beckers A., Lodish M.B., Trivellin G., et al. X-linked acrogigantism syndrome: clinical profile and therapeutic responses. Endocr Relat Cancer. 2015; 22 (3): 353-67.
27. Tanimoto K., Hizuka N., Fukuda I., et al. The influence of age in the GH-JGF1 axis in patients with acromegaly. Eur J Endocrinol. 2008; 159: 375-9.
28. Beilin I.A. Acromegaly. Minsk: Academy of Science publisher house. 1935. 246 p. (in Russian)
29. Lavrentaki A., Paluzzi A., Wass J.A., et al. Epidemiology of acro-megaly: review of population studies. Pituitary. 2016. Oct 14.
30. Burton T., Le Nestour E., Neary M., et al. Incidence and prevalence of acromegaly in a large US health plan database. Pituitary. 2016; 19 (3): 262-7.
31. Rosario P.W. Frequency of acromegaly in adults with diabetes or glucose intolerance and estimated prevalence in the general population. Pituitary. 2011; 14: 217-21.
32. Schneider H.J., Sievers C., Saller B., et al. High prevalence of biochemical acromegaly in primary care patients with elevated IGF-1 levels. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69 (3): 432-5.
33. Cannavo S., Ferrau F., Ragonese V., et al. Increased prevalence of acromegaly in a highly polluted area. Eur J Endocrinol. 2010; 163 (4): 509-13.
34. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M., et al. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 61-7.
35. Varadhan L., Reulen R.C., Brown M. The role of cumulative growth hormone exposure in determining mortality and morbidity in acromegaly: a single centre study. Pituitary. 2016; 19 (3): 251-61.
36. Syro L.V., Rotondo F., Serna C.A., et al. Pathology of GH-pro-ducing pituitary adenomas and GH cell hyperplasia of the pituitary. Pituitary. 2016. Sep 1.
37. Sarkar S., Chacko A.G., Chacko G. An analysis of granulation patterns, MIB-1 proliferation indices and p53 expression in 101 patients with acromegaly. Acta Neurochir (Wien). 2014; 156 (12): 2221-30.
38. Donoho D.A., Bose N., Zada G., Carmichael J.D. Management of aggressive growth hormone secreting pituitary adenomas. Pituitary. 2016. Dec 16.
39. Butz L.B., Sullivan S.E., Chandler W.F., Barcan A.L. «Micromegaly»: an update on the prevalence of acromegaly with apparently normal GH secretion in the modern era. Pituitary. 2016; 19 (6): 547-51.
40. Melmed S., et al. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1509-17.
41. Christofides E.A. Clinical importance of achieving biochemical control with medical therapy in adult patients with acromegaly. Patient Prefer Adherence. 2016; 13 (10): 1217-25.
42. Katznelson L., Laws E.R. Jr., Melmed S., et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99 (11): 3933-51.
43. Potorac I., Petrossians P., Daly A.F. T2-weighted MRI signal predicts hormone and tumor responses to somatostatin analogs in acromegaly. Endocr Relat Cancer. 2016; 23 (11): 871-81.
44. Frara S., Maffezzoni F., Mazzioti G., Giustina A. Criteria for medical management of acromegaly. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016; 138: 63-83.
45. Buchfelder M., Schlaffer S.M. The surgical treatment of acromegaly. Pituitary. 2016 Jan.
46. Phan K., Xu J., Reddy R., et al. Endoscopic endonasal versus microsurgical transphenoidal approach for growth hormone-secreting pituitary adenomas - systematic review and meta-analysis. Word Neurosurg. 2016: 1878-87.
47. Starnoni D., Daniel R.T., Marino L., et al. Surgical treatment of acromegaly according to the 2010 remission criteria: systematic review and meta-analysis. Acta Neurochir (Wien). 2016; 158 (11): 2109-21.
48. Maffezzoni F., Formenti A.M., Mazziotti G., et al. Current and future medical treatments for patients with acromegaly. Expert Opin Pharmaco-ther. 2016; 12: 1631-42.
49. Broder M.S., Chang E., Ludlam W.H., et al. Patterns of pharmacologic treatment in US patients with acromegaly. Curr Med Res Opin. 2016; 32 (5): 799-805.
50. Caron P.J. et al. Tumor Shrinkage with lanreotide Autogel 120 mg as primary therapy in acromegaly: results of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 20014; 99 (4): 1282-90.
51. Paragliola R.M., Corsello S.M., Salvatori R. Somatostatin receptor ligands in acromegaly: clinical response and factors predicting resistance. Pituitary. 2016. Oct 24.
52. Cuevas-Ramos D., Fleseriu M. Pasireotide: a novel treatment for patients with acromegaly. Drug Des Devel Ther. 2016; 10: 227-39.
53. Tritos N.A., Chanson P., Jimenez C., et al. Effectiveness of firstline pegvisomant monotherapy in acromegaly: an ACROSTUDY analysis. Eur J Endocrinol. 2017; 176 (2): 213-20.
54. Shanik M.H. Limitation of current approaches for the treatment of acromegaly. Endocr Pract. 2016; 22 (2): 210-9.
