CC BY
36
Л.М. Семенюк, М.е. Яроцький, Т.1. Дашук
РАННЯ ПРЕГРАВ1ДАРНА П1ДГОТОВКА Ж1НОК 13 НЕВИНОШУВАННЯМ ВАГ1ТНОСТ1 НА ТЛ1 ГШЕРАНДРОГЕНП
Украгнський науково-практичний центр ендокринног хгрурги, трансплантаци ендокринних органгв I тканин МОЗ Украгни, Кигв
ВСТУП
Регуляц!я народжуваност! й охорона здо-ров'я матер! та дитини е одними з пр!оритет-них завдань сучасноТ медицини. У структур! репродуктивних втрат звичне невиношування ваг!тност! складае близько 25%. Частота пере-ривання ваг!тност! у I триместр! становить 5070%, у II - 18-20%, у III - 7-30%. К!льк!сть по-вторних втрат ваг!тност! п!сля першого пере-ривання складае 13-17%, п!сля другого - 3645% [1-3]. Частота невиношування ваг!тност! у ж!нок ¡з г!перандроген!ею складае 21-48% [6, 8]. 1з кожним наступним перериванням ваг!т-ност! на тл! пперандрогени ступ!нь гормональ-них порушень стае тяжчим, ! в 25-30% випадк!в до невиношування ваг!тност! додаеться вторин-на непл!дн!сть [4-6].
Одним ¡з пров!дних чинник!в патолог!чного переб!гу ваг!тност! е широко розповсюджен! ¡нфекц!йно-запальн! захворювання орган!в малого таза у ж!нок репродуктивного в!ку. 1н-фекц!йний чинник у патогенез! передчасного переривання ваг!тност! на тл! пперандрогени за-слуговуе на особливу увагу через наявн!сть фун-кц!ональноТ !стм!ко-церв!кальноТ недостатност! у третини пац!енток !з дом!нуванням андроге-н!в, що провокуе висх!дне !нф!кування ваг!наль-ною флорою церв!кального каналу та порожни-ни матки [8-10].
Тривалий час ваг!нальн!й м!крофлор! не надавали великого значення, але нараз! немае сумн!ву, що серед м!кроорган!зм!в, як! потрап-ляють у матку з нижче розташованих в!дд!л!в репродуктивного тракту, переважае умовно патогенна м!крофлора, а дисбаланс ваг!нального середовища розглядаеться як основна причина ускладнення гестац!йного процесу та внут-р!шньоутробного !нф!кування плода [6, 8]. Най-б!льш розповсюдженим порушенням ваг!наль-ноТ м!крофлори е дисб!оз, частота якого серед ваг!тних складае 10-20%, ! характеризуемся в!н вираженим зниженням к!лькост! нормальноТ м!к-
рофлори та переважанням зм!шаноТ, яка скла-даеться з анаеробних умовно патогенних бак-тер!й. Та все ж розглядати дисб!отичн! зм!ни як чинник внутр!шньоутробного !нф!кування лише на р!вн! ваг!ни неможливо, адже сл!д приймати до уваги т!сний взаемозв'язок ваг!нального та кишкового б!оценоз!в [4].
Бактер!Т кишечника синтезують для орган!з-му велику к!льк!сть м!кронутр!ент!в, серед яких в!там!ни, жирн! кислоти, ам!нокислоти, б!огенн! ам!ни, пептиди тощо, як! в!д!грають важливу роль у метабол!зм! статевих гормон!в (естроген!в, прогестерону, андроген!в), викликаючи Тх де-кон'югац!ю, ароматизац!ю, еп!меризац!ю, в!днов-лення кето- та г!дроксигруп. В умовах дисб!озу процеси метабол!зму та !нактивац!Т порушують-ся, що призводить до гормонального дисбалансу !, як насл!док, до виникнення ускладнень пере-б!гу ваг!тност! [4, 10].
Кишкова флора п!двищуе активн!сть !мунноТ системи за рахунок стимуляц!Т фагоцитозу, про-дукц!Т секреторного !муноглобул!ну А, !нтерфе-рон!в, циток!н!в р!зних клас!в, бере безпосеред-ню участь у детоксикац!йних процесах [4]. Змен-шення к!лькост! лакто- та б!ф!добактер!й обу-мовлюе зниження активност! як м!сцевого, так ! системного !мун!тету. Це пов'язано з! зниженням продукц!Т секреторного !муноглобул!ну А та розмноженням грибк!в, як! пригн!чують актив-н!сть !мун!тету, в тому числ! ! завдяки здатност! розщеплювати !муноглобул!н А на поверхн! сли-зових [4, 8].
Останн!м часом дедал! б!льшу увагу в аку-шерськ!й практиц! прид!ляють грибков!й !нфек-ц!Т. В!домо, що Candida spp. е компонентом сим-б!отичноТ для людини м!крофлори. У норм! основним м!сцем локал!зац!Т Candida в орган!з-м! е кишечник, але частка грибк!в у ньому дуже мала. Зростання колон!й др!жджових гриб!в кон-тролюеться р!зними чинниками, зокрема складом кишкового б!отопу, функц!онуванням ендо-кринноТ системи, роботою р!зних ланок !мунноТ
Кл!н!чна ендокринолог!я та ендокринна х!рург!я 3(44) 2013
51
системи. На тл1 BariTHOCTi вщбуваються значн змши гормонального балансу, накопичення rлiкоrену в епiтелiaльниx клiтинax через iмуно-супресорну дiю високого рiвня прогестерону та присутностi у сироватц кровi чинника iмуносуп-ресií, зв'язаного з rлобулiнaми. У результaтi створюються умови для нaдмiрноrо росту та реaлiзaцií пaтоrенниx властивостей умовно патогенного компонента мiкрофлори кишечника - rрибiв роду Candida, виникае так званий кандидозний дисбюз. Первинно кандидоз ло-кaлiзуeться у шлунково-кишковому тракту а по-тiм розповсюджуеться на mmi дiлянки, зокрема на слизовi оболонки rенiтaлiй [4, 6, 8].
Метою даного дослiдження була розробка пiдxодiв до нормaлiзaцií мiкробiолоriчноrо складу кишкового та вariнaльноrо бiоценозiв пщ час преrрaвiдaрноí пiдrотовки жiнок iз пперандро-rенieю та репродуктивними втратами в анамне-зi. Рання прегравщарна пiдrотовкa покликана ак-тивувати системи детоксикаци орraнiзму жiнки по заюнченн невдaлоrо rрaвiдaрноrо перiоду.
МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ
Проведено клiнiко-лaборaторне обстеження 150 жЫок iз домiнувaнням aндроrенiв i репродуктивними втратами в aнaмнезi (вiк - вiд 20 до 40 роюв) протягом 2011-2013 роюв на бaзi вщ-дiлу ендокринно!' riнеколоrií Укрaíнськоrо науко-во-прaктичноrо центру ендокринно)' xiрурrií, трaнсплaнтaцií ендокринниx оргашв i тканин МОЗ Укрaíни та riнеколоriчноrо вiддiлення Kиíвськоí мiськоí кл^чно( лiкaрнi №18. Обстеження включало оцнку моноrрaми, морфоло-riчноrо статусу (прсудне число за шкалою Феримана-Голвея), rормонaльнi дослiдження (тестостерон, 17-ОП, ДГЕА-С, пролактин, про-rестерон, естрaдiол), УЗД оргашв малого таза. Для оцшки кшькюного та якiсноrо складу вапнального та кишкового бiотопiв використо-вували мiкроскопiю уроrенiтaльниx мaзкiв iз за-барвленням за Грамом, бaктерiaльнi поави вariнaльниx видiлень i фекaлiй на середовищi Сабуро та Ендо, кров'яному агарк
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Середшй вiк пaцieнток складав 25,4±1,2 року, вк менaрxе - 14,6±0,5 року. Порушення мен-струaльноí функци за типом олirоменореí вщ-значено у 26,4% випадюв. Середня кшькють вariтностей на кожну жiнку склала 2,3 (всього 345). Пологами завершилися 240 вariтностей
(69,5%), причому передчасними - 130. Оцнка морфотипу продемонструвала переважання па^енток iз riпостенiчною будовою тша над нор-мостенiчними. Кл^чш ознаки домiнувaння ан-дроrенiв рiзниx стaдiй були присутнi в у^ об-стежениx: дермaтопaтií мали 83 пащентки (55,3%), riпертриxоз - 111 (74%). Середшй по-казник прсудного числа склав 16,8±1,4. Наднир-кову riперaндроrенiю виявлено у 35 обстеже-ниx (23,3%), яечникову - у 72 (48,0%), змшану -у 43 (28,7%). УЗД ознаки xронiчноrо ендомет-риту мали 102 жЫки (68,0%).
Невiдповiднiсть структури ендометрго дню менструального циклу виявлено у 52 па^енток (34,6%). Ознаки функцюнально( ютмко-церви кaльноí недостaтностi мали 46 обстежениx (30,6%), причому iз ниx не мали живиx дтей 21 (45,6%).
За результатами дослiдження бiоценозу кишечника у па^енток iз вапнальним кандидозом виявлено дисбiотичнi змiни: зменшення нормо-бiоти (Bifidumbacterium, Lactobacillus менше вiд 100 млн. КУО/r), у 48,0% випадюв вiдзнaчено зменшення загально( кiлькостi кишковоí палич-ки та збшьшення кiлькостi E. сoli з незначно вираженими патогенними властивостями (4,8%). Гемолiзуючу кишкову паличку виявлено у 5,0% випадюв, золотистий стaфiлокок - у 23,3%; збшьшення кшькост rрибiв роду Candida - у 100% спостережень. З умовно-патогенно( фло-ри найчастше виявляли Enterobacter aerogenos, Klebsiela, Proteus mirabilis - у 34,6% випадюв.
За результатами якiсноrо та кшьюсного ана-лiзу кишкового й вапнального бютотв у па^ен-ток iз домiнувaнням aндроrенiв виявлено переважання високиx титрiв rрибiв роду Candida (у 123 жЫок - 82%) у склaдi пixвовоrо мкроцено-зу в титрax понад 105 КУО/мл i збiльшення юль-кост колонiй дрiжджоподiбниx rрибiв у кaлi у 100% випaдкiв.
Виявлено корелятивний взаемозв'язок дис-бiотичниx стaнiв кишечника та пixви. Вирaженi лaборaторнi змни супроводжувалися синдромом кишковоí диспепсп (загальна слaбкiсть, метеоризм, aбдомiнaльний дискомфорт) у 15 па^енток (10,0%), рясними бшими видшен-нями зi стaтевиx шляxiв (23,4%), свербежем, пе-чнням, подразненням у дiлянцi пixви та зовшш-нix стaтевиx орraнiв (11,2%), посиленням свербежу пщ час сну або водниx процедур (3,2%).
Л^вання проводили за програмою 4R (Remove, Replace, Repopulate, Repair) [4].
Remove. Цю частину л!кувальноТ программ спрямовано на видалення тих етюлопчних чин-ник1в, як призводять до патологи шлунково-киш-кового тракту.
Для пригычення умовно-патогенноТ флори кишечника використовували рослинний препарат з антибактер!альною д1ею берберин, що входить до складу рослинного комплексу Can-diBactinBR, по 1 капсул! 3 рази на день протя-гом 10 дыв. За колоызаци кишечника клостри-д!альною флорою призначали препарат ентерол (по 1-2 капсули 1-2 рази на добу протягом 10 дыв), який мютить Saccharomices bouladii. Для знищення грибюв призначали орунгал (200 мг 1 раз на добу протягом 3 дыв).
Replace. Цей етап включае вщновлення або зам!щення секреторноТ активност залоз, яю беруть участь у процес травлення. Недостатня секреторна активнють шлунка, пщшлунково'Т залози може бути як причиною, так i наслщком патолопчного процесу в кишечнику.
У раз! постмного зниження кислотоутворю-вальноТ функц!Т шлунка проводили замюну терап!ю або шлунковим соком, або комб!нова-ними препаратами пепсину та солянокислого бе-таТну. У випадках зниження секреторноТ актив-ност! шлунка вживання р!дини рекомендували перед прийманням Тж Виключали з рацюну солодк! напоТ, оск!льки легкозасвоюван! вугле-води можуть ще б!льше пригычувати власну кислотн!сть. Для пол!пшення функцп пщшлун-ковоТ залози використовували рослины препа-рати, що м!стять протеази, лтазу, ам!лазу та не пригычують функц!ю п!дшлунковоТ залози.
Repopulate. Для вщновлення нормальноТ флори кишечника використовували сучасы штами лактобактер!й Lactobacillus acidophilus NCFM (Ultra Flora Plus). Ц! бактери мають здатнють активно пригн!чувати р!ст патогенноТ та умовно патоген-ноТ флори, знижувати активн!сть Р-глюкуроыда-зи, перешкоджати розвитку кишкового кандидо-зу. Б!ф!добактери у пробютиюв Ultra Flora Plus представлено у вигляд! Bifidobacterium lactis!, Тх загальна к!льк!сть сягае 7,5 мтьярд!в живих бак-тер!й у капсул! (по 1 -2 капсули на день за 30 хви-лин перед Тдою протягом 1 мюяця).
Необхщною умовою усп!шного заселення кишечника дружньоТ кишковою м!крофлорою е приймання пребютиюв. До них в!дносять ком-поненти Тж!, як! не пщдаються перетравлюван-ню у тонк!й кишц! та справляють позитивний вплив на життед!яльнють представник!в нор-
мальноТ флори у кишечнику. Пребютики як "Тжа" для бактер!й виступають у рол! субстрату для синтезу кишковою флорою бюлопчно активних сполук, що регулюють важлив! ф!зюлопчы про-цеси в оргаызмк До Тж!, багатоТ пребютиками, належать: топ!намбур, цикор!й, цибуля, часник, банан, нешл!фований рис, пом!дори, шпинат, овес, ячмнь, нас!ння льону, пшениця, бобов!. Ц! продукти рекомендовано регулярно вживати впродовж усього перюду заселення кишечника дружн!ми бактер!ями.
Пюля проведення перерахованих вище за-ход!в необх!дно активувати процеси детоксика-ц!Т орган!зму. Для цього використовуеться б!функц!ональний модулятор детоксикаци - препарат Adva Clear, ефект якого пов'язано з! зни-женням активност! цитохром!в Р450 у раз! Тх надм!рноТ активност! та пщвищенням активнос-т! фермент!в II фази детоксикаци.
Repair. Останн!м компонентом програми 4R е стимулювання репаративних процес!в у тонк!й кишц!. Чинником стимуляци репаративних про-цес!в для ентероцит!в е глютам!н. Пац!ентам призначали L-глютамiн по 1 капсул! 2 рази на день впродовж 3 тижыв. ГлютамЫ знижуе гостроту запального процесу в кишковм ст!нц! завдяки гальмуванню секреци р!зних хемок!н!в еытел!аль-ними кл!тинами. Сьогодн! в!домо про зниження оксидативного стресу пщ впливом глютамину в слизовм кишечника, стимуляци юназ, пов'язаних !з позакл!тинними сигналами (ERK), проте'Тнюна-зи D (PKD) ! фосфатидил-!нозитол-3-к!нази (Р1ЗК), як!, у свою чергу, в!д!грають важливу роль у кл!-тинному рост! та прол!ферац!Т.
Стимулятором регенерац!Т слизовоТ кишечника е кор!нь солодки. Ми використовували препарат Licorice plus, - екстракт кореня солодки, - одна таблетка якого мютить 40,5 мг глщири-зиновоТ кислоти та шдмський женьшень, що справляе сильну адаптогенну дш, по 2 таблетки 2 рази на день протягом 3 мюяц!в. Препарат позитивно впливае на р!вень прогестерону завдяки дм на тканинну концентрацю кортизолу та сприяе вщновленню нормальноТ секрец!Т ЛГ ! ФСГ, нормал!зац!Т менструального циклу. Приймання кореня солодки приводить до зниження р!вня тестостерону завдяки здатност! блокува-ти ферменти - 17-пдрокортикостероТ'д-депдро-геназу, яка перетворюе андростенд!он на тестостерон, ! 17-20-л!азу, яка перетворюе 17-г!дроксипрегненолон ! 17-г!дроксипрогестерон на ДГЕА та андростендион.
Кл!н!чна ендокринолог!я та ендокринна х!рурпя 3(44) 2013
53
Тривалють програми ранньо( преrрaвiдaрноí пiдrотовки складае вiд 1 до 3 мюящв.
Eфективнiсть проведеного лiкувaння оцню-вали мкроскотчними та мiкробiолоriчними дослiдженнями через 3 мюящ по зaкiнченнi те-рaпií. У мaзкax i бактерюлопчному посiвi вап-нaльниx видiлень у 90% обстежениx жiнок нитки мщелго та дрiжджовi клiтини не виявлялися, вщ-значалося вiроriдне збiльшення кшькост лакто-бацил (понад 106 КУО/мл), зменшення рiвня умовно пaтоrенноí флори. За результатами до-слiдження кишкового бiотопу у 92% обстеже-ниx не виявлено порушень мiкробiоценозу, вщзначався достaтнiй рiвень бiфiдо- i лактобак-терiй, гриби роду Candida виявлялись у допус-тимиx мiнiмaльниx концентрaцiяx. Kлiнiчно вiдзнaчaлися полiпшення загального стану, зник-нення симптомiв кишковоí диспепсп, зменшення або цiлковитa лквщащя вariнaльниx видiлень, riперемií або набряклост пixви, печiння та свербежу. У 52 (34,6%) па^енток зафксовано вд новлення овуляторниx менструaльниx ци^в i нормaлiзaцiю рiвня aндроrенiв.
ВИСНОВКИ
1. Програма 4R - це науково обфунтований комплекс лiкувaльно-профiлaктичниx зaxодiв, спрямовaниx на видалення збудника запального процесу ШКТ i вiдновлення нормaльноí фун-кцií шлунково-кишкового тракту, необxiдноí для пiдтримки здоров'я людини й устшно( реaлiзa-ци репродуктивноí функцií.
2. У жнок зi звичним невиношуванням вапт-ност цю програму слiд проводити на етат рaнньоí преконцептивноí пiдrотовки, поряд iз виконанням генетичного обстеження. Лише по заюнченн програми 4R можна розпочати наступ-нi етапи прегравщарно( пiдrотовки.
Л1ТЕРАТУРА
1. Дубосарская З.М. Репродуктивная гинекология (перинатальные, акушерские и гинекологические аспекты) / З.М. Дубосарская, Ю.А. Дубосарская / Днепропетровск: Лира, 2008. -С. 229-261.
2. Теория и практика эндокринной гинекологии / З.М. Дубосарская, Ю.А. Дубосарская., Ю.М. Дука,
B.Т. Нагорнюк / Днепропетровск: Лира, 2010. -
C. 199-280.
3. Особливостi ¡муно-гормонального та м1кроб1-олопчного статусу у жшок з рiзними морфоло-гiчними формами полiпiв ендометрiя / О.П. Гнатко, Н.Г. Скурятша // Таврический медико-биологический вестник.- 2012. - Т. 15, №2, ч.2(58). - С. 60-63.
Дата надходження до редакцП 12.03.2013 р.
4. Примак А.В. Метаболический синдром: функциональный подход к этиологии, патогенезу, клинике, диагностике и лечению / А.В. Примак / Киев, 2010. - 91 с.
5. Примак А.В. Функциональный поход к лечению гормональных дисфункций у женщин / А.В. Примак, А.А. Суханова / Киев, 2008. - С. 47-57.
6. Русакевич П.С. Гиперандрогения в клинике невынашивания беременности (методические рекомендации) / П.С. Русакевич / Минск, 2007. - 33 с.
7. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В.М. Сидельникова / Москва: МЕДпресс-информ, 2007. -С. 101-163.
8. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих / МИА, 2010. - С. 95-136.
9. Chronic Hyperandrogenic Anovulation / ed. by Co-elingh Bennik H.J.T. [et al.] / New Jersy, 1991. -P. 13-19, 47-54.
10. Kokaly W. Clinical Endocrinol / W. Kokaly, W.T.J. McKenna / T.J. - 2000. - Vol. 52. - P. 378-382.
РЕЗЮМЕ
Ранняя прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности на фоне гиперандрогении
Л.Н. Семенюк, М.Е. Яроцкий, Т.И. Дашук
Проведено исследование вагинального и кишечного биоценоза у пациенток с невынашиванием беременности и гиперандрогенией. В плане ранней прегравидарной подготовки проведена программа 4R, направленная на восстановление желудочно-кишечного и вагинального баланса. В результате отмечены улучшение общего состояния, исчезновение симптомов кишечной диспепсии, уменьшение или полная ликвидация влагалищных выделений, гиперемии или отечности влагалища, жжения и зуда. В 34,6% случаев зафиксирована нормализация менструальной функции и уровня андрогенов.
Ключевые слова: гиперандрогения, репродуктивные потери, микрофлора, биоценоз.
SUMMARY
Early pregravid training of women with miscarriage at hyperandrogenism L. Semenyuk, M. Yarozkiy, T. Daschuk
A study of vaginal and intestinal biocenosis in patients with recurrent miscarriages and hyperandrogenism was made. In terms of early pregravidal training program conducted 4R, aimed at restoring the gastrointestinal and vaginal balance. As a result of marked improvement in the general condition, the symptoms of intestinal dyspepsia, reduction or complete elimination of vaginal discharge, redness or swelling of the vagina, burning and itching disappeared. In 34.6 % of cases normalization of menstrual function and androgen levels were shown.
Key words: hyperandrogenism, reproductive losses, microflora, biocenosis.
