CC BY
33
УДК 618.3-06-08:577.112.385.2
пути коррекции no-дефицитного состояния при патологии беременных в эксперименте
В.В. Гуреев1 М.В. Покровский2 О.С. Полянская1 А.П. Почечун1 Е.А. Климова1 Б.В. Трифонов2 А.А. Барсук1
1 Курский государственный медицинский университет
2 Белгородский государственный национальный исследовательский университет
e-mail: [email protected]
Введение. Гестоз - одно из наиболее тяжелых и распространенных осложнений беременности, определяющее в значительной мере уровень перинатальной заболеваемости и смертности. Несмотря на значительные достижения отечественной и зарубежной медицины в комплексной терапии гестоза, частота его развития не имеет тенденции к снижению и составляет, по данным ряда авторов, от 15,5 до 30,5% от числа всех беременных. Доминирующими синдромами в клинической картине гестоза являются артериальная гипертензия, расстройства водно-солевого баланса, сочетающиеся с полиорганной недостаточностью по мере утяжеления патологии. Несмотря на то, что патогенез преэклампсии далек от полного понимания, в последние годы наибольшее внимание уделяется эндотелиальной дисфункции.
Метилированные аналоги L-аргинина - асимметричный диметиларгинин (АОМА) и монометиларгинин ^-ЫММА) - являются эндогенными ингибиторами эндотелиальной окиси азота (еNOS). В последние годы обнаружено, что концентрации ADMA в материнской плазме гораздо выше у женщин с преэклампсией и что повышенные концентрации ADMA являются одними из предикторов преэклампсии. Таким образом, сформировалась фармакологическая мишень «ADMA-еNOS».
Цель работы: сравнительное изучение коррекции нарушений метаболического пути L-аргинин - N0 в условии экспериментального АОМА-подобного гестоза эндогенным донатором N0 - Ь-аргинином и ингибитором аргиназы - Ь-норвалином.
Методы исследования: опыты проводились на беременных белых крысах-самках линии Wistar массой 250-300 г. АОМА-подобный гестоз моделировали путем введения с 14 суток беременности неселективного блокатора N0-синтазы ^нитро-Ь-аргинин-метиловый эфир ^-ЫАМЕ) внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. в течение 7 суток. Для коррекции гестоза использовали эндогенный донатор N0 - Ь-аргинин и ингибитор аргиназы - Ь-норвалин [2, 3, 4, 6, 7]. Беременные самки были разделены на группы: I - интактные; II - с введением L-NAME; III - с введением на фоне L-NAME Ь-аргинина (200 мг/кг внутрижелудочно); IV - с введением на фоне L-NAME Ь-норвалина (10 мг/кг внутрижелудочно). На 8-й день от начала эксперимента (22 сутки беременности) под наркозом проводили сосудистые пробы с оценкой эндотелийзави-симой и эндотелийнезависимой вазодилатации и расчетом коэффициента эндотели-
В статье изложены данные о морфофункциональных нарушениях, возникающих при моделировании АОМА-подобного экспериментального гестоза у крыс. Приведены в сравнительном аспекте результаты коррекции нарушений метаболического пути Ь-аргинин - N0 в условии данной патологии эндогенным донатором N0 - Ь-аргинином и ингибитором аргиназы -Ь-норвалином.
Ключевые слова: Ь-аргенин, Ь-норвалин, АОМА, гестоз, крысы, эндотелиальная дисфункция.
альной дисфункции (КЭД) [4]. Исследование микроциркуляции в плаценте и почках проводили с помощью оборудования компании Biopac systems: полиграф MP100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDfiooC и датчиком TSD144. Регистрация результатов ЛДФ производилась программой Acqknowledge версии 3.8.1, значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕ) [1]. Суточную мочу собирали при помещении животных в метаболические клетки с последующим определением протеинурии в г/л.
Результаты исследования. Блокада NO-синтазы, вызванная семидневным введением L-NAME, приводила к нарушению взаимоотношений вазодилатирующих и вазоконстрикторных механизмов регуляции сосудистого тонуса, о чем свидетельствует увеличение КЭД с 1,28±0,23 у интактных животных до 3,06±0,32 (р<0,05). Введение L-NAME приводило к значительному подъему систолического и диастолического артериального давления с 125±6,3 и 82,0±5,8 до 18з,1±9,4 и 136,7±7,4 мм рт. ст. соответственно. Кроме этого, наблюдалось увеличение протеинурии с 0,90±0,10 г/л до 1,88±0,19 г/л (р<0,05). Также было проведено исследование микроциркуляции в плаценте и корковом веществе левой почки. Введение блокатора NO-синтазы приводило к значительному снижению показателя микроциркуляции в плаценте с 425,90±39,55 до 237,50±38,18 (р<0,05). Микроциркуляция в почках практически не страдала.
Длительное, в течение 7 суток, ежедневное внутрижелудочное введение L-аргинина (200 мг/кг) и L-норвалина 10 мг/кг) на фоне L-NAME-индуцированного гестоза приводило к достоверному снижению КЭД до 1,50±0,25 и 1,51±0,15 соответственно, что в два раза меньше, чем у нелеченых животных (р<0,05). У животных, получавших L-аргинин, отмечалось снижение артериального систолического и диастолического давления до 151,2±5,3 и 112,8±6,8 мм рт. ст., что достоверно ниже аналогичных показателей группы нелеченых животных (р>0,05) (табл. 1). У животных, получавших L-норвалин, снижения артериального давления не наблюдалось.
Таблица
Влияние L-аргенина и L-норвалина на развитие эндотелиальной дисфункции и протеинурии при моделировании ADMA-подобного гестоза в эксперименте
Показатель Группа САД ДАД КЭД Протеин-урия
Интактные 125±6,3* 82,0±5,8* 1,28±0,23* 0,90±0,10*
L-NAME 18З,1±9,4 136,7±7,4 3,06±0,32 1,88±0,19
L-NAME + L-аргинин 151,2±5,3* 112,8±6,8* 1,50±0,25* 0,98±0,11*
L-NAME + L-норвалин 194,5±8,3 14б,4±8,2 1,51±0,15* 0,90±0,0б*
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с группой L-NAME.
Исследование микроциркуляции в плаценте и протеинурии у крыс, получавших L-аргинин и L-норвалин, выявило существенное улучшение, что выражалось возвращением этих показателей до уровня интактных беременных животных (см. табл. 1, рис.).
Выводы: полученные результаты убедительно свидетельствуют о способности Ь-аргинина и L-норвалина оказывать выраженное корригирующее действие на метаболический путь L-аргинин - N0 в условии экспериментального гестоза. Об этом свидетельствуют как улучшение плацентарной микроциркуляции, так и коррекция нарушений регуляции сосудистого тонуса, которые напрямую перекликаются с ранее полученными данными в нашей лаборатории [2, 3, 4, 6, 7].
интактные !_-ЫАМЕ !_-аргинин 1_-норвалин
Рис. Влияние L-аргинина и L-норвалина на микроциркуляцю в плаценте при моделировании ADMA-подобного гестоза в эксперименте. Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с группой L-NAME
Литература
1. Артюшкова, Е.Б. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте / Е.Б. Артюшкова, Д.В. Пашков, М.В. Покровский и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2008, - Т. 71, № 3. - С. 23-25.
2. Залозных, Я.И. Применение L-аргинина в комплексе с амлодипином и индапамидом при экспериментальном моделировании L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции // Я.И. Залозных, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, и др. // Кубанский науч. мед. вест. - 2007. № 1-2. - С. 52-55.
3. Корокина, Л.В. Изучение эффектов синтетических доноров оксида азота при L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции / Л.В. Корокина, В.Г. Граник, В.А. Макаров и др. // Кубанский науч. мед. вест. - 2006, № 9. - С. 141-145.
4. Покровская, Т.Г. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинаций основных групп антигипертензивных средств с L-аргинином при экспериментальной эндотелиальной дисфункции / Т.Г. Покровская, М.В. Покровский,
B.И. Кочкаров и др. // Российский мед.-биолог. вест. им. академ. И.П. Павлова, - 2008, № 2. -
C. 126-132.
5. Покровский, М.В. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте/ М.В. Покровский, В.И.Кочкаров, Т.Г. Покровская и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2006, № 10 (91). - С. 72-77.
6. Покровский, М.В. Эндотелиопротективные эффекты L-аргинина при экспериментальном моделировании дефицита оксида азота / М.В.Покровский, Т.Г.Покровская, В.И.Кочкаров и др.// Эксперим. и клинич. фармакология. - 2008, Т. 71, № 2. - С. 29-31.
7. Покровский, М.В. Эндотелиопротекторные эффекты L-аргинина при моделировании дефицита окиси азота // М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров и др. // Эксперимент. клин. фармакол. - 2008. - Т. 71, № 2. - С. 29-31.
ways of correction no - deficiency states pathology of pregnant women in the experiment
V.V. Gureev1 M.V. Pokrovsky2 O.S. Polyanskaya2
A.P. Pochechun1 E.A. Klimova1
B.V. Trifonov2 A.A. Barsuk1
Kursk State Medical University 2 Belgorod National Research University e-mail: [email protected]
In ADMA-like experimental preeclampsia in rats mor-pho-functional disturbances were studied. The purpose of this study was to determine in a comparison aspect corrective effects of L-arginine and L-norvaline at metabolic pathway L-arginine - NO.
Key words: L-arginine, L-norvaline ADMA, preeclamp-sia, rats, endothelial dysfunction.
