CC BY
180
~ *
Протоколы лечения больных ВИЧ-инфекцией
В.В. Покровский, О.Г. Юрин, А.В. Кравченко, В.В. Беляева, В.Г. Канестри, Т.Н. Ермак, Е.В. Буравцова, В.И. Шахгильдян, Н.В. Козырина, Р.С. Нарсия, А.В.Покровская, Д.С. Конов, В.В. Конов, М.А. Голиусова
Утверждены национальным научным обществом инфекционистов
Лекарственная терапия ВИЧ-инфекции включает в себя базисную терапию (которая определяется стадией заболевания и уровнем CD4+-лимфоцитов), а также терапию вторичных и сопутствующих заболеваний. Под базисной терапией понимают терапию, назначение которой определяется стадией и фазой заболевания, а также значением лабораторных маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции (уровень CD4+-лимфоцитов и уровень РНК ВИЧ). Базисная терапия включает в себя противоретровирусную терапию и химиопрофилактику вторичных заболеваний.
В настоящее время основным компонентом лечения больных ВИЧ-инфекции является противоретровирусная терапия, с помощью которой можно добиться контролируемого течения заболевания, т.е. состояния, при котором, несмотря на невозможность полного излечения, удается остановить прогрессирование болезни, добиться регресса вторичных заболеваний (если они успели развиться) и восстановить трудоспособность пациента.
Противоретровирусная (антиретровирусная, АРВТ) терапия основана на назначении пациенту препаратов, подавляющих размножение ВИЧ. Такие препараты называются противоретровирусными (антиретровирусными).
Основной целью АРВТ является увеличение продолжительности и сохранение качества жизни пациентов.
Дополнительными целями являются:
■ Снижение контагиозности пациента и предотвращение распространения им ВИЧ-инфекции, что приводит к снижению риска передачи ВИЧ-инфекции: при половых контактах, от инфицированной ВИЧ женщины ребенку во время беременности, родов и в послеродовом периоде; от ВИЧ-инфицированного пациента медицинским работникам при возникновении аварийной ситуации во время оказания пациенту медицинской помощи.
■ Уменьшение финансовых затрат, связанных с госпитализацией пациента, лечением вторичных заболеваний, нетрудоспособностью пациента.
■ Снижение демографических потерь, связанных со снижением репродуктивной способности и смертности молодого населения.
Основной задачей АРВТ, позволяющей добиться этих целей является максимальное подавление размножения ВИЧ, что выражается в снижении вирусной нагрузки до неопределяемого уровня.
Подавление репликации ВИЧ останавливает гибель CD4-клеток, что приводит к восстановлению их популяции (рост числа CD4-клеток в среднем на 100 в мкл в год) и функциональной активности. Кроме того, эффективное подавление размножения ВИЧ снижает вероятность развития мутаций, приводящих к возникновению штаммов, резистентных к терапии. Восстановление иммунитета приводит к предотвращению развития вторичных заболеваний, а если они уже развились их исчезновению. Это, в свою очередь улучшает качество жизни пациента, сохраняет или восстанавливает его трудоспособность. Предотвращает преждевременную смерть. Низкое содержание вирусов в крови, сперме, влагалищных выделениях, что снижает контагиозность пациентов.
К принципам антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции можно отнести:
■ Добровольность - наличие информированного согласия пациента при назначении АРВТ.
■ Своевременность - начало АРВТ как можно раньше при появлении показаний к ее началу.
■ Адекватность - тщательный выбор лекарственных препаратов с подбором оптимального для данного конкретного пациента их сочетания на основании существующих рекомендаций.
■ Непрерывность - постоянный прием антиретрови-русных препаратов в соответствии с рекомендациями лечащего врача (за исключением применения АРВТ в периоде «острой» ВИЧ-инфекции и для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку во время беременности и родов).
В соответствии с международной практикой для рекомендаций, используемых в данном протоколе, указывается их сила и степень доказательности.
Сила рекомендаций:
1. Абсолютно рекомендуется.
2. Рекомендация умеренной силы.
3. Рекомендация выбора - можно, как применять, так и не применять.
4. Не рекомендуется.
Доказательность рекомендаций:
А) Данные, полученные при проведении рандомизированных контролируемых исследований с использованием соответствующих конечных точек исследования.
* Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2011. - № 3. - Приложение. - С. 1-24.
56 ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2012
B) Данные, полученные при проведении хорошо спланированных проспективных наблюдательных исследований с оценкой только клинических результатов.
C) Данные описания конкретных случаев и/или заключение экспертов.
Таким образом, например, рекомендации умеренной силы, основанные на данных, полученных при проведении рандомизированных контролируемых исследований с использованием соответствующих конечных точек исследования будут обозначены как А2.
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЧАЛА АРВТ У ВЗРОСЛЫХ И ПОДРОСТКОВ
Показания для начала АРВТ основываются на:
■ наличии клинической симптоматики вторичных заболеваний, которая свидетельствует о наличии иммунодефицита (стадия и фаза ВИЧ-инфекции по российской классификации ВИЧ-инфекции в версии 2006 г.);
■ снижении количества CD4+-лимфоцитов в крови;
■ наличии и выраженности репликации ВИЧ, оцениваемой по уровню РНК ВИЧ в плазме крови (вирусная нагрузка).
АРВТ следует назначить:
■ при снижении количества CD4+-лимфоцитов <350 клеток/мкл вне зависимости от стадии и фазы болезни (А1);
■ при наличии стадии ВИЧ-инфекции 4Б в фазе про-грессирования, стадии 4В, независимо от количества CD4+-лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ (А1);
■ при количестве CD4+-лимфоцитов 350-500 клеток/мкл: в стадии 4 независимо от фазы, при уровне РНК ВИЧ более 100 000 копий в мл, пациентам старше 50 лет, больным хроническим гепатитом В, если показано его лечение (В2);
■ больным с острой ВИЧ-инфекцией (стадия 2) при варианте течения 2А или 2Б - если количество CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл (В2), при варианте течения 2В рекомендуется начинать лечение вне зависимости от количества CD4+-лим-фоцитов и уровня РНК ВИЧ, если клинические проявления вторичных заболеваний соответствуют стадиям 4Б, 4В), а если они соответствуют стадии 4А, то - при CD4 < 350 клеток/мкл (В2).
Больным ВИЧ-инфекцией при количестве CD4+-лим-фоцитов > 500 клеток/мкл АРВТ рекомендуется назначать при наличии выраженной анемии и тромбоцитопении, если они являются проявлениями ВИЧ-инфекции или при наличии заболеваний, требующих длительного применения терапии, угнетающей иммунитет, например лучевая терапия, кортикостероидные гормоны, цитостатики (С2).
В остальных случаях назначение АРВТ больным ВИЧ-инфекцией с уровнем CD4+-лимфоцитов >500 клеток/мкл не показано (С4). Однако при уровне РНК ВИЧ >100 000 копий/мл целесообразно определять количество CD4+-лимфоцитов каждые 3 мес (С2).
Если у пациента в стадии 3 уровень CD4+-лим-фоцитов от 200 до 350 клеток/мкл выявлен впервые, рекомендуется повторное исследование через 4 нед. Если и при повторном исследовании будет получен уровень CD4 <350 клеток/мкл, рекомендуется начинать лечение (А1). Если впервые выявлен уровень CD4 <200 клеток/мкл рекомендуется как можно быстрее (в течение 1-2 нед) провести повторное обследование (забор крови для этого можно провести параллельно с забором крови для биохимического и гематологического исследования, необходимого при начале терапии).
Если у пациента с уровнем CD4+-лимфоцитов от 350 до 500 клеток/мкл повышение «вирусной нагрузки» >100 000 копий/мл выявлено впервые, для решения вопроса о назначении АРВТ рекомендуется повторное обследование через 12 нед, и при сохранении такого уровня вирусной нагрузки рекомендуется начать АРВТ (В2).
ДЕЙСТВИЯ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ ПОКАЗАНИЙ К АРВТ
Период от выявления показаний к АРВТ и ее началом не должен превышать 2 нед (у пациентов в стадии 3 или 4, в фазе ремиссии с уровнем CD4+-лимфоцитов >200 этот период может быть продлен до 4 нед, если это необходимо для улучшения приверженности пациента к лечению).
При выявлении показаний к проведению АРВТ проводится дополнительное обследование больного, в результате которого предполагается решить следующие задачи:
1) подтвердить необходимость назначения АРВТ;
2) получить исходные данные о состоянии пациента, необходимые для последующей оценки эффективности проводимой терапии (критерии эффективности);
3) оценить степень желания и готовности больного лечиться;
4) выявить возможные противопоказания к тем или иным антиретровирусным препаратам и исходные данные, которые позволят оценивать безопасность проводимой терапии (критерии безопасности).
Окончательное решение о необходимости проведения АРВТ принимается на основании полученных данных (клиническое состояние больного, стадия ВИЧ-инфекции и фаза болезни, количество CD4+-лимфоцитов и уровень РНК ВИЧ в крови). Эти данные (точненее их динамика в процессе лечения) впоследствии будут использованы для оценки эффективности лечения. Если показанием к назначению противоретровирусной терапии является снижение уровня CD4-клеток прием противоретровирусных препаратов можно начинать до того как стадия и фаза заболевания будет окончательно установлена и получен результат исследования уровня РНК ВИЧ. Если исследование «вирусной нагрузки» до начала приема противоретровирусных препаратов по каким либо причинам невозможно, рекомендуется заморозить образец сыворотки пациента и провести исследование, когда такая возможность появится.
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
57
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Лечение проводится на добровольной основе и предполагает активное участие самого больного. Поэтому важнейшим компонентом успеха АРВТ является психологическая подготовка пациента, неотъемлемой частью которой является консультирование по вопросам приверженности лечению, вопросам предполагаемой эффективности, противопоказаний и осложнений планируемой терапии. Женщинам детородного возраста сообщают о возможном влиянии проводимого лечения на течение беременности и развитие плода. Вся информация должна быть представлена больному не только в устном, но и в письменном виде.
Перед назначением лечения необходимо получение письменного информированного согласия пациента.
Обследование, проводимое с целью выявления возможных противопоказаний к терапии и ее компонентам, (так называемые «тесты безопасности»), на основании которых подбирается оптимальная для пациента схема АРВТ и в дальнейшем оценивается безопасность лечения включает в себя:
■ осмотр лечащего врача (включая консультирование, сбор анамнеза, полное физикальное обследование, выявление сопутствующих заболеваний, регистрацию сопутствующей терапии);
■ регистрацию вторичных заболеваний и определение динамики их течения;
■ определение индекса качества жизни;
■ рентгенографию органов грудной клетки (если не проводили в течение последних 6 мес);
■ УЗИ органов брюшной полости и почек (если не проводили в течение последних 6 мес);
■ консультацию офтальмолога (осмотр глазного дна); если не проводили в течение последних 6 мес;
■ консультацию отоларинголога (оценка слуха), (если не проводили в течение последних 6 мес);
■ консультацию невролога, (если не проводили в течение последних 6 мес);
■ у женщин консультацию гинеколога; (если не проводили в течение последних 6 мес);
■ общий анализ крови: гемоглобин, гематокрит, тромбоциты, эритроциты, лейкоциты и лейкоцитарная формула;
■ биохимический анализ крови: общий белок, холестерин, креатинин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, билирубин и его фракции, КФК, амилаза или липаза, глюкоза;
■ общий анализ мочи;
■ исследование на генетическую предрасположенность к гиперчувствительности к абакавиру, определение HLA-B*5701;
■ для женщин детородного возраста экспресс-тест на беременность (не менее чем за 3 дня до начала лечения).
Другие исследования могут проводиться при наличии дополнительных показаний.
Поскольку весь комплекс исследования может занять длительное время часть исследований можно провести уже после начала приема противоретровирусных препаратов. Однако исследования, непосредственно влияющие
на выбор безопасной для пациента схемы лечения, должны быть проведены до начала лечения. К ним относятся общий и биохимический анализы крови, экспресс тест на беременность, общий анализ мочи (если предполагается назначать тенофовир), исследование на HLA-B*5701 (если предполагается назначать абакаваир или содержащие его препараты), консультация невролога (если предполагается назначение ставудина или диданозина).
ХАРАКТЕРИСТИКА СХЕМ АРВТ
В настоящее время противоретровирусная терапия проводится по схемам, так называемой, высокоактивной терапии. То есть пациенту одновременно назначают не менее трех противоретровирусных препаратов. При этом лечение проводится пожизненно, за исключением терапии в периоде «острой» ВИЧ-инфекции, а также химиопрофилактики во время беременности и при аварийных ситуациях.
Предпочтительные схемы - схемы с доказанной вирусологической эффективностью, благоприятной переносимостью, экономически обоснованные, назначаемые большинству пациентов.
Альтернативные схемы - схемы с доказанной вирусологической эффективностью, хорошей переносимостью, назначаемые особым категориям пациентов или пациентам при наличии противопоказаний к использованию предпочтительных схем.
Приемлемые схемы - схемы, эффективность которых менее изучена, или нежелательные явления выражены в большей степени по сравнению с предпочтительными или альтернативными схемами. Приемлемые схемы могут применяться только при невозможности (например из-за непереносимости) назначения предпочтительных и альтернативных схем.
Выделяют схемы АРВТ первой, второй, третьей и т.д. линий и схемы резерва (схемы спасения).
Под схемами первой линии понимают схемы, назначаемые пациентам, которые ранее не получали АРВТ.
Под схемами второй линии подразумевают режимы АРВТ, применяемые в случае неэффективности терапевтической схемы первой линии. Этим они отличаются от альтернативных схем, которые назначают особым категориям больных или при непереносимости предпочтительной схемы. Соответственно схемы третьей линии назначаются при неэффективности схем второй.
Схемы резерва (схемы спасения) - нестандартные схемы, которые применяются при неэффективности схем второй и последующих линий. Обычно они включают препараты разных групп, подбор которых осуществляется индивидуально исходя из анализа результатов исследования резистентности возбудителя и ранее проводимой терапии.
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Антиретровирусные (противоретровирусные) препараты нацелены на уязвимые этапы жизненного цикла ВИЧ. Создано множество препаратов, подавляющих жизненный цикл вируса. Основной их недостаток заключа-
58
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2012
ется в том, что они подавляют репродукцию вируса лишь частично и на относительно небольшое время, тогда как вирусная нагрузка и скорость размножения вируса высоки. Проводимые в настоящее время экспериментальные исследования и клинические испытания должны расширить арсенал антиретровирусных средств, способных нарушить жизненный цикл вируса. В мировой клинической практике применяются следующие группы противоретро-вирусных препаратов:
1. Препараты, блокирующие процесс обратной транскрипции (синтез вирусной ДНК на матрице вирусной РНК). Это - нуклеозидные и нуклеотидные аналоги - измененные молекулы нуклеотидов или нуклеозидов, встраивающиеся в синтезируемую цепочку ДНК и прекращающие ее дальнейшую сборку (НИОТ), и ненуклеозидные ингибиторы, блокирующие необходимый для осуществления обратной транскрипции вирусный фермент - обратную транскриптазу ВИЧ (ННИОТ).
2. Препараты, блокирующие процесс формирования полноценных белков ВИЧ и, в конечном итоге, сборку новых вирусов - ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП).
3. Препараты, воздействующие на рецепторы, используемые вирусом для проникновения ВИЧ в клетку хозяина (ингибиторы фузии или слияния и ингибиторы хемокино-вых рецепторов -^5).
4. Препараты, блокирующие процесс встраивания провирусной ДНК в ДНК человека с помощью фермента ВИЧ - интегразы - ингибиторы интегразы ВИЧ (ИИ).
В России, разрешено к применению 19 антиретро-вирусных препаратов, в том числе - 7 ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ из группы НИОТ (абакавир, диданозин, зидовудин, ламивудин, ставудин, тенофовир, фосфазид), 3 ННИОТ (невирапин, этравирин, эфавиренз), 7 препаратов из группы ИП ВИЧ (атазанавир, дарунавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, фосам-пренавир), 1 - ингибитор слияния (энфувиртид) и 1 -ингибитор интегразы (ралтегравир).
Предпочтительная схема АРВТ первой линии:
2 НИОТ (Зидовудин по 0,3 г.(табл.) х 2 раза или по 0,2 г. (капс.) х 3 раза в сут или Тенофовир 0,3 г. х 1 раз в сутки + Ламивудин по 0,15 г. х 2 раза в сут или 0,3 г. х 1 раз в сут) + 1 ННИОТ (Эфавиренз по 0,6 г. (1 табл. 0,6 г. или 3 капс. по 0,2 г.) х 1 раз в сут) (А1).
При использовании сочетания Зидовудин + Ламивудин рекомендуется назначать комбинированную форму препаратов (0,3+0,15 г) х 2 раза в сут (препарат Комбивир).
Альтернативные схемы АРВТ первой линии:
Альтернативные схемы являются предпочтительными для так называемых «особых категорий пациентов»
К таким особым категориям относят:
1. пациентов с анемией или гранулоцитопенией,
2. женщин детородного возраста, не исключающих рождение ребенка на фоне ПРВТ,
3. беременных,
4. пациентов с низким уровнем CD4-клеток,
5. пациентов старшего возраста (старше 50 лет) или имеющих нарушения липидного и углеводного обмена,
6. пациентов, страдающих хроническими вирусными гепатитами или имеющих повышенный уровень амино-трансфераз,
7. пациентов с туберкулезом,
8. пациентов с очень низким числом CD4+-лимфоцитов (<50 клеток/мкл).
9. пациентов, инфицированных ВИЧ-2.
1. Пациенты с анемией и гранулоцитопенией
Наличие анемии и/или гранулоцитопении является ограничением для назначения зидовудина. У таких пациентов вместо зидовудина следует назначить тенофовир или фосфазид, а при уровне гемоглобина <80 г/л - абакавир или тенофовир.
Вторым препаратом в нуклеозидной основе схемы АРВТ остается ламивудин.
При использовании в качестве нукдеозидной основы сочетания абакавир + ламивудин рекомендуется назначать комбинированную форму препаратов (0,6+0,3 г) х 1 раз в сут. Перед назначением абакавира и содержащих его препаратов следует провести тест на наличие HLA-B 5701. При получении положительного результата теста назначение абакавира противопоказано (А4)
Приоритетным третьим препаратом является эфавиренз, который заменяется на другой препарат при наличии противопоказаний к его назначению или непереносимости.
2. Женщины детородного возраста, не исключающие рождение ребенка на фоне ПРВТ
В качестве нуклеозидной основы рекомендуется зи-довудин/ламивудин. При наличии анемии или гранулоцитопении, проводится ее коррекция, как это описано для группы «Пациенты с анемией и гранулоцитопенией».
Применение эфавиренза не рекомендуется, так как он обладает токсическим действием на плод.
В качестве третьего компонента схемы АРВТ предпочтительными являются:
■ Невирапин по 200 мг 2 раза в сут (первые 2 нед по 200 мг 1 раз в сут) - для женщин с уровнем CD4 от 50 до 250 клеток/мкл и нормальном уровне АЛТ и АСТ.
■ Лопинавир+ритонавир или атазанавир+ритонавир при уровне CD4 <50 и >250 клеток/мкл и повышенном уровне АЛТ и АСТ.
■ При непереносимости этих препаратов, можно назначать (в порядке приоритетности) скави-навир+ритонавир, фосампренавир, не бустирован-ный атазанавир.
3.Беременные
В качестве нуклеозидной основы рекомендуется зидовудин/ламивудин (А1). При наличии анемии или гранулоцитопении, проводится ее коррекция, как это описано для группы «Пациенты с анемией и грануло-цитопенией». Также не рекомендуется применять при
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
59
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
беременности сочетание ставудина с диданозином (высокий риск развития лактоацидоза) (А4).
Применение эфавиренза не рекомендуется, особенно в I триместр беременности, так как он обладает токсическим действием на плод (А4).
В качестве 3-го компонента схемы АРВТ предпочтительными является лопинавир+ритонавир в таблетках (400/100 мг 2 раза в сут, а в III триместре - 650/150 мг 2 раза в сут) (А1).
При непереносимости лопинавира, можно использовать скавинавир+ритонавир (В2), а при непереносимости и этого препарата - невирапин (при CD4 < 250 клеток/мкл и нормальном уровне АЛТ и АСТ) (В2), возможно назначение атазанавира+ритонавир (В2).
4. Больные с исходно низким количеством С04+-лим-фоцитов (<50 клеток/мкл)
При использовании в схемах АРВТ усиленных рито-навиром ИП, отмечено более значительное (по сравнению со схемой, включающей ННИОТ) увеличение числа CD4+-лимфоцитов, также более быстрое восстановление CD4 происходит при применении ABC в сравнении c зидовудином (В2).
Схема 2 НИОТ (абакавир/ламивудин) + 1 бустирован-ный ИП (лопинавир/ритонавир 0,4/0,1 г по 2 таблетки или 3 капс. х 2 раза в день или атазанавир/ритонавир 0,3/0,1 г х 1 раз в сут), при очень низком количестве CD4+-лимфоцитов (<25 клеток/мкл) - дарунавир/ритона-вир 0,8/0,1 г. х 1 раз в сут.
Вместо бакавира с ламивудином можно использовать комбинацию тенофовира и ламивудина в стандартных дозировках.
Перед назначением абакавира и содержащих его препаратов следует провести тест на наличие HLA-B 5701. При получении положительного результата теста назначение абакавира противопоказано (А4)
5. Больные старше 50 лет; наличие заболеваний сердечнососудистой системы и/или с нарушениями липидного, углеводного обмена
Схема 2НИОТ (тенофовир или абакавир + ламивудин в стандартных дозировках) + 1ННИОТ (эфавиренз или невирапин1 в стандартных дозах) или 1ИП (атазанавир 0,4 г х 1 раз в сут или атазанавир/ритонавир или дарунавир/ри-тонавир или саквинавир/ритонавир в стандартных дозах) или 1 ИИ (ралтегравир 0,4 г х 2 раза в сут) (В1).
6. Больные сочетанной инфекцией
ВИЧ-инфекция и хронический гепатит В, B+D, D
Препараты тенофовир и ламивудин эффективно подавляют репликацию как ВИЧ, так и вируса гепатита В.
Схема 2НИОТ (тенофовир + ламивудин в стандартных дозировках) + 1ННИОТ (эфавиренз в стандартных дозах) или 1ИП2 (лопинавир/ритонавир или атазанавир/ ритонавир или дарунавир/ритонавир или саквинавир/
ритонавир в стандартных дозах) или 1 ИИ2 (ралтегравир в стандартной дозировке) (В1).
При развитии резистетности ВГВ к ламивудину в схему АРВТ необходимо включить тенофовир. В качестве альтернативы возможно назначение энтекавира в дозе 1 мг/сут как 4-го препарата, дополнительно к АРВТ. Кроме того, у больных сочетанной патологией (ВИЧ-инфекция и ХГВ) при развитии почечной патологии возможна замена тенофовира другим препаратов из группы НИОТ и добавление энтекавира в дозе 1 мг/сут для лечения ХГВ (В2).
При развитии резистентности ВИЧ к ламивудину, но сохранении к нему чувствительности ВГВ необходимо учитывать высокую вероятность обострения ВГВ при замене ламивудина другим НИОТ. В этой ситуации следует заменить ламивудин тенофовиром, либо (альтернативные варианты):
■ подобрать препараты в схему АРВТ на основе исследования резистентности ВИЧ, при этом, в качестве 4 препарата оставить ламивудин, к которому сохранена чувствительность ВГВ;
■ в качестве 4 препарата вместо ламивудина назначить телбивудин или энтекавир (В3).
ВИЧ-инфекция и хронический гепатит С
Больному показана терапия ХГС препаратами ПЕГ-интерфероном и рибавирином.
Схема 2НИОТ (тенофовир + ламивудин в стандартных дозировках) + 1ННИОТ (эфавиренз в стандартных дозах) или 1ИП3 (лопинавир/ритонавир или атазанавир/ ритонавир или дарунавир/ритонавир или саквинавир/ ритонавир в стандартных дозах) или 1 ИИ3 (ралтегравир в стандартной дозировке) (В1).
При невозможности использования тенофовира в схему АРВТ можно включить Фосфазид (при отсутствии анемии) или Абакавир (при суточной дозе Рибавирина >13,6 мг/кг) (В2).
Не рекомендуется сочетание рибавирина и диданози-на (увеличение вероятности декомпенсации заболевания печени) или зидовудина (увеличение частоты развития анемии) (В4), а также рибавирина и ставудина (повышение вероятности развития стеатоза печени)(С4).
ВИЧ-инфекция и цирроз печени
При декомпенсированном циррзе метаболизм АРВ-препаратов (ИП, ННИОТ), как и большинства других препаратов, метаболизм которых осуществляется в печени, ухудшается, поэтому, во избежание риска накопления препаратов, необходимо снижать дозы ИП, ННИОТ, зидовудина и абакавира (табл. 1).
ВИЧ-инфекция и заболевания почек
У пациентов с патологией почек можно использовать предпочтительные схемы АРВТ. Препараты из групп ИП (кроме индинавира) и ННИОТ практически
1 Назначать женщинам при количестве Сй4+-лимфоцитов <250 клеток/мкл и мужчинам - <400 клеток/мкл.
2 При уровне АлАТ и/или АсАТ >2,5 раза выше верхней границы нормальных значений (ВГН) использовать предпочтительно.
3 При уровне АлАТ и/или АсАТ >2,5 раза выше верхней границы нормальных значений (ВГН) использовать предпочтительно.
60
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2012
Таблица 1. Рекомендации по коррекции доз АРВ-препаратов препаратов у пациентов с ТСЗП
#
АРВ-препарат Основной путь метаболизма Фармакокинетика при ТСЗП Рекомендации
НИОТ
Зидовудин 80% конъюгируется с глюкуроновой кислотой в печени; <5% выводится почками в неизмененном виде Накопление препарата и повышенный риск гематологических нарушений Возможно, требуется коррекция дозы, но конкретных рекомендаций нет. Необходимо наблюдение; в случае непереносимости (анемия) снижение суточной дозы
Ламивудин 80% выводится почками Не изменяется Коррекция дозы не требуется
Эмтрицитабин 80% выводится почками Данных нет Коррекция дозы не требуется
Ставудин 80% выводится почками Не изменяется Избегать назначения из-за высокого риска жировой дистрофии печени
Диданозин 50% выводится почками Данных нет Избегать назначения из-за высокого риска жировой дистрофии печени и панкреатита
Тенофовир 80% выводится почками Не изменяется Коррекция дозы не требуется
Абакавир Конъюгируется с глюкуроновой кислотой в печени; <5% выводится почками в неизмененном виде Накопление препарата Избегать назначения При индексе 5-6 баллов по Чайлд-Пью - 200 мг 2 раза в сут (использовать сироп). При индексе > 6 баллов - потивопоказан
ННИОТ
Невирапин Печень (изоферменты CYP) Выведение замедляется Избегать назначения из-за риска развития тяжелой гепатотоксичности (степень III или IV). Противопоказан при циррозе печени, класс Чайлд-Пью В или С
Эфавиренз Печень (изоферменты CYP) Выведение замедляется Данных мало При повышении аминотрансфераз тщательное наблюдение для выявления побочного действия на ЦНС. По возможности следить за сывороточной концентрацией препарата
Этравирин Печень (изоферменты CYP) Данных мало При циррозе печени класс А или В по Чайлд-Пью изменение дозы не требуется. При циррозе печени класс С - нет данных по изменению дозы
ИП
Индинавир Печень (изоферменты СУР) Данных мало Следить за сывороточной концентрацией препарата. Если это невозможно, дозу следует снизить по крайней мере до: 600 мг 3 раза в сут без ритонавира или 600 мг индинавира + 100 мг ритонавира 2 раза в сут
Саквинавир Печень (изоферменты СУР) Данных нет Следить за сывороточной концентрацией препарата.
Лопинавир/ ритонавир Печень (изоферменты СУР) Изменяется Следить за сывороточной концентрацией препарата.
Атазанавир Печень (изоферменты СУР) Изменяется Снизить дозу на 50%. При инднесе 7-9 баллов по Чайлд-Пью - 300 мг 1 раз в сут (использовать сироп). При индексе > 9 баллов - не рекомендуется. Не рекомендуется использование АТУ, усиленного РТУ, при инднесе >7 баллов по Чайлд-Пью
Фосампренавир Печень (изоферменты СУР) Изменяется Индекс Чайлд-Пью и дозы: Ранее не получали ИП: 5-9 - 700 мг 2 раза в сут, 10-15 - 350 мг 2 раза в сут Ранее получали или не получали ИП: 5-6 - 700 мг 2 раза в сут + РТУ 100 мг 1 раз в сут, 7-8 - 450 мг 2 раза в сут + РТУ 100 мг 1 раз в сут, 10-15 - 300 мг 2 раза в сут + РТУ 100 мг 1 раз в сут
Дарунавир Печень (изоферменты СУР) Изменяется При легком и умеренно выраженном поражении печени суточная доза не изменяется. При тяжелом поражении печени - противопоказан
Типранавир Печень (изоферменты СУР) Изменяется При циррозе печени класс А или В по Чайлд-Пью -применять с осторожностью. При циррозе печени класс С - противопоказан
Ингибиторы слияния
Энфувиртид Система цитохрома не участвует в метаболизме Не изменяется Нет рекомендаций по изменению дозы
Ингибитры CCR5 рецепторов
Маравирок 25% метаболизируется изоферментом 3А4 цитохрома Р450 Влияние не большое Нет рекомендаций по изменению дозы. При наличии поражения печении концентрация препарата в крови может быть неколько выше
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир Система цитохрома не участвует в метаболизме Не изменяется При легком и умеренно выраженном поражении печени суточная доза не изменяется. При тяжелом поражении печени - рекомендации отсутствуют
#
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Таблица 2. Дозы антиретровирусных препаратов при почечной недостаточности
#
Фармакологическая группа Стандартная доза Клиренс креатинина Доза при почечной недостаточности
(мл/мин)
А1Т (Ретровир®) 250 мг 2 раза в сут >10 250 мг 2 раза в сут
<10 300-400 мг
3ТС (Эпивир®) 300 мг 1 раз в сут или > 50 Стандартная доза
150 мг 2 раза в сут 30-49 150 мг 1 раз в сут
<30 150 мг (15 мл) в 1-й день; 100 мг (10 мл)
в последующие дни
<5 50 мг (5 мл) в 1-й день; 25 мг (2,5 мл)
в последующие дни
А7Т+3ТС(Комбивир®) 1 табл. 2 раза в сут >50 Стандартная доза
<50 Не рекомендуется
АВС (Зиаген®) 300 мг 2 раза в сут >50 Стандартная доза
<50 Противопоказан
А7Т+3ТС+АВС (Тризивир®) 1 таблетка 2 раза в сут >50 Стандартная доза
<50 Не рекомендуется
с14Т (Зерит®) 40 мг 2 раза в сут (>60 кг) >50 Стандартная доза
30 мг 2 раза в сут (<60 кг) 30-49 Половина стандартной дозы
<30 Четверть стандартной дозы
с1с11 (Видекс®) 400 мг 1 раз в сут >60 Стандартная доза
(>60 кг) 250 мг 1 раз в сут 30-59 Половина стандартной дозы
(<60 кг) (в комбинации с ТЭР 10-29 150 или 100 мг 1 раз в сут
не превышать 250 мг <10 100 или 75 мг 1 раз в сут
1 раз в сут)
ТЭР (Вирид®) (тенофовир 300 мг 1 раз в сут >50 Стандартная доза
дизопроксила фумарат) 30-49 300 мг каждые 2 дня
10-29 300 мг каждые 72-96 ч
ГД 300 мг каждые 7 дней после ГД
РТС (Эмтрива®) 200 мг 1 раз в сут >50 Стандартная доза
30-49 200 мг каждые 2 дня
15-29 200 мг каждые 72 ч
<15 (вкл. ГД) 200 мг каждые 96 ч
ТЭР + РТС (Трувада ) 1 таблетка 1 раз в сут >50 Стандартная доза каждые 24 ч
30-49 1 таблетка каждые 48 ч
<30 и ГД Не рекомендуется
#
Примечание. ГД = гемодиализ
полностью выводятся печенью, поэтому при наличии почечной недостаточности у пациента необходимо корректировать суточную дозу только препаратов группы НИОТ (табл. 2).
Больные ВИЧ-инфекцией и туберкулезом
Показания к назначению АРВТ и основные ее принципы у больных сочетанной патологией (ВИЧ-инфекция и туберкулез) практически не отличаются от рекомендаций для больных только ВИЧ-инфекцией. У больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом с низким числом CD4+-лимфоцитов (<100 клеток/мкл) задержка с началом АРВТ может привести к возникновению новых осложнений ВИЧ-инфекции и даже к смерти, поэтому таким пациентам рекомендуется не откладывать начало АРВТ более чем на 2-3 нед после начала противотуберкулезной терапии (табл. 3).
62
При назначении лечения следует учитывать, что при использовании рифампицина в схемах противотуберкулезной терапии рекомендуется предпочтительная схема АРВТ первой линии для лечения ВИЧ-инфекции у больных туберкулезом схема - зидовудин (или тенофовир) + эпивир + эфавиренз (в стандартных суточных дозировках). При массе тела больного 60 кг и более суточную дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг/сут.
Альтернативные схемы
При исходном уровне РНК ВИЧ <100000 копий/мл возможно применение схемы АРВТ, включающей 3 НИОТ.
1. Зидовудин + ламивудин + абакавир в стандартных дозах (предпочтительно использовать препарат тризи-вир - зидовудин/ламивудин/абакавир - 1 табл. х 2 раза в сут). У больных с уровнем РНК ВИЧ >100 000 копий/мл
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2012
В.В. Покровский, О.Г. В.И. Шахгильдян, Н.В.
эта схема менее эффективна, чем схема - 2 НИОТ + ННИОТ (зидовудин/ламивудин + эфавиренз).
2. Невирапин1 0,2 г (1 табл.) х 1 раз в день в течение 14 дней, далее по 0,2 г х 2 раза в день + 2 НИОТ (зидову-дин и ламивудин в стандартных дозах).
3. Ралтегравир 0,8 г (2 табл.) х 2 раза в день + тенофо-вир (зидовудин) + ламивудин (в стандартных дозах).
Противотуберкулезный препарат рифабутин можно использовать совместно со всеми ИП, со всеми ННИОТ, если периодически корректировать его дозу, а также с ингибитором интегразы ВИЧ и препаратом, блокирующим присоединение ВИЧ к клетке. Рекомендации для совместного назначения этих препаратов даны в табл. 4.
Приемлемые схемы АРВТ первой линии
Приемлемые схемы могут применяться только при невозможности (например из-за непереносимости) назначения предпочтительных и альтернативных схем.
Таблица 3. АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом
1Не рекомендуется назначать женщинам при количестве 0Э4+-лим-фоцитов >250 клеток/мкл и мужчинам - >400 клеток/мкл. В сочетании с рифампицином уровень невирапина в крови может быть ниже терапевтического, также возможно усиление гепатотоксичности препаратов.
Количество Рекомендации
0Э4-клеток
<100 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза.
Если лечение хорошо переносится,
как можно раньше
(в течение 2-3 нед) присоединяют АРВТ
От 100 Начинают лечение туберкулеза.
до 350 кл/мкл АРВТ присоединяют как можно
раньше (в течение первых 2 мес).
При наличии нежелательных явлений
на противотуберкулезные препараты
(ПТП), существенных лекарственных
взаимодействий между АРВП и ПТП,
низкой приверженности пациента, АРВТ
присоединяют после окончания интенсивной
фазы терапии туберкулеза. При снижении
количества СЭ4+-лимфоцитов
<100 клеток/мкл в процессе лечения
туберкулеза АРВТ назначают незамедлительно
>350 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза,
и проводят контроль числа СЭ4-клеток.
АРВТ назначают, если на фоне лечения
туберкулеза количество СЭ4-клеток
становится <350 кл/мкл
Таблица 4. Взаимодействие рифабутина и антиретровирусных препаратов.
Препарат ДУ0 для Коррекция режима дозирования
АРВ препарата рифабутина
Нуклеозидные ингибиторы Не меняется Не меняется Применяют стандартные дозы
Фосампренавир (FPV) 1 на 15% | на 193% ГРУ — в стандартной дозе; рифабутин — 150 мг/сут или 300 мг 3 раза в нед
Эфавиренз (EFV) Не меняется 1 на 35% ЕГУ — в стандартной дозе; рифабутин — 450 мг/сут или 600 мг 3 раза в нед
Индинавир (IDV) 1 на 32% | в 2 раза ЮУ — 1000 мг каждые 8 ч; рифабутин — 150 мг/сут или 300 мг 3 раза в нед
Невирапин (NVP) Не меняется Не меняется ЫУР — 200 мг 2 раза в сут; рифабутин — 300 мг/сут или 300 мг 3 раза в нед
Ритонавир (RTV) Не меняется | в 4 раза РТУ — в стандартной дозе; рифабутин — 150 мг через день или 3 раза в нед
Саквинавир (инвираза (SQV)) 1 на 40% Не рекомендуется без усиления ритонавиром
Лопинавир/ритонавир (LPV/r) Не меняется | в 3 раза _РУ/г — в стандартной дозе; рифабутин — 150 мг через день или 3 раза в нед
Атазанавир (ATV) Не меняется | в 2,5 раза АТУ — в стандартной дозе; рифабутин — 150 мг через день или 3 раза в нед
Схемы ИП с усилением ритонавиром (SQV, ATV, IDV, APV, FPV, DRV) - - ИП — в стандартной дозе; рифабутин — 150 мг через день или 3 раза в нед
Этравирин (ETR) 1 на 37% 1 на 17% Если ЕТР не применяется вместе с усиленным ИП, то доза рифабутина - 300 мг/сут Если ЕТР применяется вместе с ЭРУ/г или врУ/г и необходимо использовать рифабутин, то следует искать замену ЕТР Если ЕТР применяется вместе с _РУ/г -доза рифабутина 150 мг/сут или 3 раза в нед
Ралтегравир (RAL) Не меняется Не меняется Стандартные дозы обоих препаратов
Энфувиртид (Т-20) Не меняется Не меняется Стандартные дозы обоих препаратов
63
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
К таким схемам относятся:
1. Диданозин 0,4 г в сут (0,25 г/сут при массе тела менее 60 кг) + ламивудин + эфавиренз или усиленный ритонавиром ИП или ралтегравир в стандартных дозах (С2).
2. Ставудин 0,3 г в сут (вне зависимости от массы тела) + ламивудин + эфавиренз или усиленный ритонавиром ИП или ралтегравир в стандартных дозах (С1).
3. Тенофовир (в стандартной дозе) + диданозин (0,25 г/сут вне зависимости от массы тела) + эфавиренз или усиленный ритонавиром ИП или ралтегравир в стандартных дозах (С3). При сочетании тенофовира и диданозина возможен недостаточный иммунологический ответ при наличии полного подавления репликации ВИЧ.
4. У больных туберкулезом, получающих лечение ри-фампицином, возможно использование 2 препаратов НИОТ (в стандартных дозах) + ИП - лопинавир/ритонавир (0,4/0,1 г) + ритонавир (0,3 г) х 2 раза в сут или саквина-вир (0,5 г) + ритонавир (0,4 г) х 2 раза в сут (С3).
5. У больных туберкулезом с исходно низким количеством CD4+-лимфоцитов (<100 клеток/мкл) в качестве 4-го препарата к схеме АРВТ (2НИОТ + ННИОТ или ИП) может быть добавлен энфувиртид 90 мкг 2 раза в сут подкожно (в течение 6 мес) (С3).
6. ННИОТ + ИП - эфавиренз + лопинавир/ритонавир; этравирин + дарунавир/ритонавир (В2).
7. ИП/г +ИИ - лопинавир/ритонавир + ралтегра-вир (В2).
8. ИП+ритонавир: лопинавир/ритонавир (2 таб. 2 раза в сут); дарунавир/ритонавир (в стандартной дозировке) (В2) - только для продолжения АРВТ при высокой эффективности схемы 1-й линии (полное подавление репликации РНК ВИЧ не менее 6 мес и повышение количества СD4+-лимфоцитов >500 клеток/мкл) при невозможности продолжения трех- или - двухкомпонентной (ННИОТ+ИП/г) схемы АРВТ или с целью упрощения схемы лечения.
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ИХ СОЧЕТАНИЯ, НЕ РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ (А4)
1. Любая монотерапия за исключением бустирован-ных ингибиторов протеаз (см. приемлемые схемы).
2. Любая битерапия за исключением схем АРВТ, приведенных в приемлемых режимах, из-за низкой эффективности и высокой вероятности развития резистентности.
3. Тритерапия препаратами из группы НИОТ из-за низкой эффективности и высокой вероятности разви-
тия резистентности. за исключением комбинации зи-довудин + ламивудин + абакавир, применяемой, в качестве альтернативной схемы, у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, при исходном уровне РНК ВИЧ <100 000 копий/мл. Также возможно использование комбинации зидовудин + ламивудин + тенофовир (С3).
4. Зидовудин + ставудин или фосфазид (все препараты являются аналогами тимидина. конкурируют при фосфо-рилировании, в результате взаимно снижают эффективность друг друга).
5. Ставудин + диданозин - повышение токсичности и риск развития угрожающих жизни осложнений, в особенности во время беременности.
6. Эфавиренз + невирапин или этравирин (повышение токсичности).
7. Эфавиренц беременным в первом триместре беременности (возможен тератогенный эффект).
8. Невирапин - женщинам при количестве CD4+-лим-фоцитов >250 клеток/мкл, мужчинам - >400 клеток/мкл (повышенная вероятность развития гепатотоксичности, как проявление реакции гаперчувствительности).
9. Этравирин + неусиленные ритонавиром ИП (этравирин снижает концентрации ИП).
10. Этравирин + некоторые усиленные ритонавиром ИП (атазанавир, фосампренавир - этравирин снижает их концентрации).
11. Индинавир + ритонавир + атазанавир (повышение токсичности).
12. Скавинавир и дарунавир без усиления ритонавиром (из-за низкой эффективности и высокой вероятности развития резистентности)
ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ АРВТ
Проведение лечения и оценка его эффективности проводится врачом-инфекционистом Центра СПИД или врачами инфекционистами других медицинских учреждений (федерального, регионального и муниципального подчинения прошедшими подготовку для работы с больными ВИЧ-инфекцией.
Задачи клинико-лабораторного обследования, проводимого на фоне противоретровирусной терапии:
■ оценка течения ВИЧ-инфекции,
■ оценка эффективности проводимой терапии,
■ оценка безопасности проводимой терапии,
■ оценка полноты проведения терапии,
■ выявление сопутствующих заболеваний.
На основании этих обследований принимается решение об эффективности и безопасности проводимой терапии, о дальнейшей тактике ведения больного. Определяются дополнительные обследования и лечебные мероприятия, призванные улучшить переносимость терапии.
64
Пациентам,находящимся на противоретровирусной терапии, продолжают проводиться те же исследования, что проводились им при диспансерном наблюдении до ее начала, однако частота проведения некоторых исследований увеличивается.
Диспансерный прием врача инфекциониста с предшествующим сестринским приемом проводится специалистом, прошедшим обучение для работы с больными ВИЧ-инфекцией, под наблюдением которого проходит лечение больной.
Цель приема - оценка эффективности и безопасности проводимой терапии, течения ВИЧ-инфекции, вторичных и сопутствующих заболеваний, психологическая поддержка пациента, находящегося на антире-тровирусной терапии.
Кратность планового обследования: Через 4 и 12 нед от начала лечения, затем каждые 12 нед.
Прием врача-невролога
Цель - выявление и лечение вторичных и сопутствующих заболеваний центральной и периферической нервной системы, а также выявление и лечение побочных эффектов лекарственных препаратов. Особое внимание должно быть уделено выявлению патологии периферической нервной системы.
Кратность исследования: у пациентов, получающих лечение препаратами, обладающими нейротоксичностью, каждые 12 нед. У остальных 1 раз в год, но не реже, чем положено согласно стадии заболевания и уровню CD4+-лимфоцитов.
Прием врача-оториноларинтолога
Цель - выявление и лечение вторичных и сопутствующих заболеваний верхних дыхательных путей, органов слуха и обоняния и лечение, а также выявление и лечение побочных эффектов лекарственных препаратов. Особое внимание уделяется выявлению нарушений слуха.
Кратность исследования: у пациентов, получающих лечение препаратами, обладающими ототоксичным действием, каждые 12 нед. У остальных 1 раз в год, но не реже, чем положено согласно стадии заболевания и уровню CD4+-лимфоцитов.
Кроме того, больные, получающие АРВТ, проходят плановые обследования других специалистов (гинеколога, офтальмолога, стоматолога, а по показаниям и других), в том же порядке, что и пациенты, не получающие лечение.
Инструментальные исследования
■ Рентгенография грудной клетки (частота проведения зависит от стадии заболевания и уровня CD4+-лимфоцитов).
■ ЭКГ (частота проведения зависит от стадии заболевания и уровня CD4+-лимфоцитов).
Лабораторные исследования
■ Определение количества CD4+-лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ проводится через 4, 12 нед после начала АРВТ, а затем каждые 12 нед.
■ Через 1 год после начала АРВТ, у больных с количеством CD4+-лимфоцитов >500 клеток/мкл и неопределяемым уровнем РНК ВИЧ (<50 копий/мл), целесообразно исследовать число CD4-клеток 2 раза в год, а уровень РНК ВИЧ - каждые 3 мес.
■ Общий (клинический) анализ крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, подсчет лейкоцитарной формулы) проводится каждые 12 нед (при применении зидовудина исследование гемоглобина дополнительно проводится через 4 и 8 нед после начала лечения).
■ Анализ крови биохимический (креатинин, АСТ, АЛТ) проводится каждые 12 нед (при лечении ингибиторами протеазы дополнительно проводится исследование уровня глюкозы, холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, при применении панкреаток-сичных препаратов - амилазы или липазы, при применении невирапина - дополнительные исследования уровня АЛТ на 4 и 8 нед лечения).
■ Общий анализ мочи (каждые 12 нед).
■ У женщин - тест на беременность (каждые 12 нед).
ИЗМЕНЕНИЕ СХЕМЫ АРВТ
ПРИ РАЗВИТИИ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ
АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Для оценки безопасности проводимой терапии, с целью ее своевременной коррекции, в ходе лечения проводится плановое обследование, согласно приведенной выше схеме. В случае возникновения нежелательных явлений (любые отклонения от нормы в состоянии больного, в том числе лабораторные, независимо от связи с проводимой терапией) проводятся внеплановые обследования с целью уточнения их связи с течением ВИЧ-инфекции и проводимой терапией.
При развитии непереносимости какого-либо из анти-ретровирусных препаратов схема АРВТ изменяется в соответствии со спектром побочных явлений. При развитии непереносимости одного из компонентов противоретровирусной терапии сначала целесообразно попытаться провести корригирующие мероприятия, не изменяя дозы и схемы приема препаратов. Не рекомендуется снижать дозу одного из препаратов или отменять его на срок более 3 сут. Во избежание селекции устойчивых штаммов вируса лучше временно прервать прием всех препаратов. Целесообразно заменить не все препараты, а только то лекарственное средство, на прием которого развился побочный эффект, с учетом механизма действия и спектра,
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
65
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Таблица 5. Смена антиретровирусных препаратов при развитии лекарственной непереносимости
#
Исходный препарат Токсическая реакция Альтернативный препарат (очередность в порядке приоритетности)
АЗТ (ZDV) Анемия, нейтропения, астения, бессонница, головная боль, тошнота TDF, ФАЗТ, d4T, ddl, ABC
d4T Периферическая невропатия, панкреатит TDF, ZDV, ФАЗТ, 3TC, FTC
Диарея, тошнота TDF, ФАЗТ, АВС, 3ТС, FTC
ddl Панкреатит 3ТС, FTC, TDF, АВС,
Периферическая невропатия 3ТС, FTC, TDF
3TC Специфические токсические реакции не выявлены FTC, TDF, ABC
TDF Нефропатия ABC, ФАЗТ, ZDV
ФАЗТ Анемия, нейтропения, тошнота TDF,d4T, ABC, ddl
ATV или ATV/r Желтуха, гипербилирубинемия ННИОТ или другой ИП (за исключением IDV)
Необходимость приема антацидов ННИОТ или LPV/r, FPV, (FPV/r), SQV/r, DRV/r, RAL
IDV или IDV/r Нефролитиаз, тромбоцитопения, нарушения зрения Другой ИП или ННИОТ
Гипербилирубинемия ННИОТ или другой ИП (за исключением ATV)
Нарушения липидного и углеводного обмена ATV, ATV/r, NVP, EFV, DRV/r, SQV/r, RAL
FPV или FPV/r Нарушения липидного и углеводного обмена ATV, ATV/r, NVP, EFV, DRV/r, SQV/r, RAL
Повышение трансаминаз в крови LPV/r, ATV/r, SQV/r, RAL
LPV/r Диарея EFV, NVP, ATV, ATV/r, SQV/r, DRV/r, RAL
Нарушения липидного и углеводного обмена ATV, ATV/r, NVP, EFV, DRV/r, SQV/r, RAL
SQV/r Головная боль, тошнота Другой ИП или ННИОТ
Повышение трансаминаз в крови LPV/r, ATV/r, RAL
Диарея EFV, NVP, ATV, ATV/r, DRV/r, RAL
Нарушения липидного и углеводного обмена ATV, ATV/r, NVP, EFV, DRV/r, RAL
NVP Сыпь, многоформная эритема, лихорадка ATV, ATV/r, LPV/r, SQV/r, DRV/r
Гепатотоксичность LPV/r, ATV, ATV/r, ETR, FPV/r, FPV, SQV/r, RAL
EFV Гепатотоксичность LPV/r, ATV, ATV/r, ETR, FPV/r, FPV, SQV/r, RAL
Сыпь, многоформная эритема, лихорадка ATV, ATV/r, LPV/r, SQV/r, DRV/r
Психические расстройства NVP, ATV, ATV/r, LPV/r, SQV/r, FPV/r, FPV, ETR, DRV/r
#
66
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2012
В.В. Покровский, О.Г. Юрин, А.В. Кравченко, В.В. Беляева, В.Г. Канестри, Т.Н. Ермак, Е.В. Буравцова, В.И. Шахгильдян, Н.В. Козырина, Р.С. Нарсия, А.В.Покровская, Д.С. Конов, В.В. Конов, М.А. Голиусова
ПРОТОКОЛЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
наиболее часто встречающихся токсических проявлений. Необходимо учитывать и возможное взаимодействие с другими препаратами (не только антиретровирусными), входящими в схему лечения больного. При этом нельзя забывать и о препаратах, которые больной в настоящее время не получает, но которые возможно будут ему вскоре назначены. В табл. 5 представлены варианты замены антиретровирусных препаратов при развитии нежелательного явления.
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ
Для оценки эффективности антиретровирусной терапии используются клинические и лабораторные критерии.
Клинические критерии - оценка прогрессирования ВИЧ-инфекции и течения вторичных заболеваний являются наиболее доступными показателями клинической эффективности лечения для практического врача и, в долгосрочном плане, наиболее объективными. Однако, при краткосрочном наблюдении они недостаточно достоверны из-за характерной для ВИЧ-инфекции медленной динамики заболевания, невозможности быстрого восстановления угнетенного иммунитета. При этом необходимо исключить синдром восстановления иммунной системы (появление туберкулеза, криптококкоза, атипичного микобактериоза, ЦМВ-увеита и др.), особенно если до лечения у пациента число CD4+-лимфоцитов было менее 50 клеток/мкл. Поэтому прогрессирование имеющегося или появление нового вторичного заболевания у больного ВИЧ-инфекцией на фоне АРВТ, в течение первых 12 нед ее проведения, обычно не рассматривается как признак ее неадекватности.
Из лабораторных критериев оценки эффективности лечения наиболее информативными в настоящее время считается определение в крови уровня CD4+-лимфоцитов и особенно «вирусной нагрузки». В настоящее время в России для определения вирусной нагрузки используется метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). При хорошем эффекте высокоактивной противоретро-вирусной терапии уже к 4-8 нед после начала лечения ожидается снижение уровня РНК-ВИЧ приблизительно в 10 раз (то есть на Ид), а к 12-16 нед лечения <400 копий/мл, а через 24 нед - <50 копий/мл (ниже уровня определения) (А1). К этому же сроку (12-24 нед) можно ожидать и повышения уровня CD4+-лимфоцитов. В дальнейшем, уровень РНК ВИЧ должен быть ниже уровня определения, но возможны подъемы, не превышающие 1 000 копий/мл, ожидается повышение уровня CD4+-лимфоцитов в среднем на 5-10 клеток/мкл в 4 нед (В1). По мере повышения уровня CD4+-лим-фоцитов происходит регресс вторичных заболеваний (если они были).
Однако, у значительного числа пациентов антире-тровирусная терапия не столь удачна. У 10-30% пациентов в течение полугода не удается снизить вирусную нагрузку ниже 50 копий/мл.
Факторы, способствующие неудаче антиретровирусной терапии, многообразны:
■ высокий уровень вирусной нагрузки, низкий уровень CD4+-лимфоцитов, наличие тяжелых вторичных заболеваний при начале лечения;
■ изначальная резистентность вируса к применяемым препаратам;
■ неадекватная предшествующая терапия;
■ нарушение пациентом режима приема лекарств (из-за недостаточной приверженности к лечению или развития побочных реакций на прием препаратов);
■ неправильное назначение терапии (неправильный режим приема препаратов, несоблюдение пищевого режима и т.д.);
■ сопутствующий прием лекарств, снижающих эффективность какого либо из компонентов АРВТ.
Антиретровирусная терапия считается недостаточно эффективной (или потерявшей эффективность) и нуждающейся в замене, в случаях если:
■ появляются новые или рецидивируют ранее отмечавшихся вторичных заболеваний (не ранее чем через 12 нед после начала лечения) (С2);
■ отсутствует повышение числа CD4+-лимфоцитов более чем на 50 клеток/мкл в течение года лечения (В2);
■ снижение количества CD4+-лимфоцитов ниже уровня до начала АРВТ (В1);
■ снижение числа CD4+-лимфоцитов более чем на 50% ниже пикового уровня, достигнутого в ходе лечения (В2);
■ отсутствие снижения уровня РНК в сыворотке крови ниже 400 копий/мл (2,6 1д) через 12-16 нед или 50 копий в мл (1,7 1д) через 24 нед после начала лечения (А1);
■ повышение вирусной нагрузки до уровня более 1 000 копий/мл (3,0 1д) в двух повторных исследованиях, если до этого был достигнут неопределяемый уровень(А1).
Вирусная нагрузка считается наиболее, а клиническая динамика - наименее достоверным показателем эффективности противоретровирусной терапии. Если эти критерии не соответствуют друг другу, надо ориентироваться на результаты исследования вирусной нагрузки, а при отсутствии возможности этого исследования - на изменение уровня CD4+-лимфоцитов.
Уровень CD4+-лимфоцитов и РНК ВИЧ не учитывается, как достоверный, если эти исследования проведены менее чем через 4 нед после перенесенных инфекционных заболеваний или вакцинации.
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
67
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
При получении лабораторных результатов, свидетельствующих о неэффективности терапии, для их подтверждения исследование следует повторить с интервалом не менее 4 нед.
Если неэффективность терапии подтверждается, проводится анализ возможных причин неудачи. Чаще всего она связана с нарушением режима приема препаратов. Поэтому сначала следует исключить причины, не связанные с устойчивостью вируса к принимаемым препаратам.
Необходимо обратить внимание на следующие моменты:
■ соблюдение пациентом режима приема препаратов (отсутствие пропусков, соблюдение дозировок, регулярность приема);
■ соблюдение предписанного для данной схемы лечения пищевого режима;
■ не принимает ли пациент лекарственные препараты (или психоактивные вещества), влияющие на метаболизм какого либо из компонентов АРВТ или усиливающие ее побочные эффекты.
Если выясняется, что нарушения режима приема или несоблюдение пищевого режима связаны с недисциплинированностью пациента, с ним проводится работа с целью повышения приверженности к терапии. При необходимости к ней привлекается специально подготовленный специалист. Возможно назначение более удобного для пациента режима приема препаратов (например, два, а не три раза в день, назначение препаратов, прием которых независим от приема пищи).
Если нарушение режима приема препаратов связано с побочными эффектами для их коррекции может назначаться патогенетическая или симптоматическая терапия. Может проводиться дополнительное обследование с целью выявления сопутствующих заболеваний (гепатиты, панкреатит и т.д.) или вредных привычек (прием алкоголя, курение) способствующих появлению побочных эффектов. Проводится лечение сопутствующих заболеваний. При незначительных побочных эффектах, возможно несколько ухудшающих качество жизни пациента, но не угрожающих его здоровью или при наличии вредных привычек проводится дополнительное консультирование пациента с целью повышения приверженности к терапии. Возможна замена плохо переносимого препарата.
Если причиной неудачи является сопутствующая терапия, проводится коррекция либо ее, либо схемы АРВТ.
Если выясняется, что неудача терапии не связана с вышеперечисленными причинами, рекомендуется проведение теста на резистентность вируса к лекарственным препаратам и назначение новой схемы терапии с учетом результатов этого теста (А1).
Если исследование на резистентность вируса к антиретровирусным препаратам невозможно, подбор новой схемы терапии осуществляется эмпирическим путем со сменой всех 3-х препаратов (В1).
СМЕНА АРВТ ПРИ НЕДОСТАТОЧНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИЛИ ПОТЕРЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАНЕЕ ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ
При неэффективности или потере эффективности ранее проводимой антиретровирусной терапии, если нет возможности определить устойчивость вируса к антиретровирусным препаратам, рекомендуется смена всех 3-х препаратов (В1).
Если в составе схемы АРВТ 1-й линии пациент получал 2 НИОТ: ZDV+3TC или TDF + 3ТС или ФАЗТ + 3ТС или d4T + 3ТС, то в схему АРВТ 2-й линии можно включить комбинацию ABC+ddI.
Если в составе схемы АРВТ 1-й линии пациент получал АВС+3ТС, то в схему АРВТ 2-й линии можно включить комбинацию TDF+ZDV, а в качестве альтернативы TDF (в стандартной дозе) +ddI (0,25 г/сут вне зависимости от массы тела). При сочетании Тенофовира и Диданозина возможен недостаточный иммунологический ответ при наличии полного подавления репликации ВИЧ.
Если в первоначальной схеме использовался не-нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, он меняется на ингибитор протеазы или наоборот (А1).
Таблица 6. Выбор 3-го препарата в схеме АРВТ 2-й линии
Первоначально применяемые препараты Препараты замены
Основной режим Основные препараты Альтернативные препараты
ЕРУ АТУ/г 1_РУ/г или РРУ/г или эдУ/г или ЮУ/г
Альтернативные режимы
АТУ или АТУ/г ЕРУ или ИУР _РУ/г или РРУ/г или эдУ/г или ЮУ/г или
РА_
1_РУ/г или РРУ/г или эдУ/г ЕРУ или ИУР АТУ/г или ЭРУ/г или РА_
ИУР АТУ/г _РУ/гили РАРУ/г или эдУ/г или ЮУ/г
ЭРУ/г ЕРУ или ИУР РА_
Для оптимального выбора препаратов в схеме АРВТ 2-й, 3-й и последующих линий терапии целесообразно проведение теста на определение резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам (АРВП) (А1).
Показания к проведению исследования резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам:
1. При неэффективности АРВТ (уровень РНК ВИЧ >1000 копий/мл), если нет других явных причин неэффективности терапии (нарушение приема антиретро-вирусных препаратов - АРВП, нарушение всасывания препарата, сопутствующие или недавно перенесенные инфекционные заболевания, недавняя вакцинация) (А1). Перед назначением анализа на выявление резистентности ВИЧ к АРВП, необходимо определить уровень вирусной нагрузки (А1).
Вирусологическими критериями неэффективности терапии являются:
■ отсутствие снижения концентрации РНК ВИЧ на 1,5-2,0 1д копий/мл через 4 нед и до недетек-тируемого уровня (<50 копий/мл) через 24 нед лечения, если не было перерыва в приеме препаратов;
■ выявление РНК ВИЧ (в двух определениях с интервалом 1 мес) после исходной супрессии до недетектируемого уровня (<50 копий/мл), если не было перерыва в приеме препаратов.
2. Перед началом АРВТ больным ВИЧ-инфекцией в периоде острой инфекции, если заражение ВИЧ произошло от партнера с неэффективной АРВТ (В2).
Нецелесообразно проведение теста на выявление резистентности ВИЧ к АРВП:
1. после перевода пациента на новую схему АРВТ (А4);
2. при уровне вирусной нагрузки в интервале от 50 до 500 копий/мл (А4). Если значение вирусной нагрузки >500 копий/мл, но <1000 копий/мл, то существует вероятность того, что тест на анализ резистентности ВИЧ к АРВП не будет выполнен успешно (В1);
3. через 4 нед и более после отмены терапии (А4).
Если в результате исследования резистентности
ВИЧ установлено что устойчивость вируса развилась к конкретному препарату, рекомендуется замена именно этого лекарственного средства (А1).
При наличии в гене обратной транскриптазы ВИЧ мутации резистентности М184V (мутация устойчивости к ламивудину и эмтрицитабину), снижается способность вируса к размножению, и снижается риск развития резистентности к зидовудину и тенофовиру. При развитии мутации М184V (но сохранении чувствительности к зидовудину и/или тенофовиру) целесообразно без отмены ламивудина включить в схему АРВТ еще 1 препарат из группы НИОТ. Чтобы поддержать мута-
цию М184V, снижающую репликативную способность вируса, рекомендуется при ее выявлении оставлять ла-мивудин в схеме лечения пациента (В2).
Наибольшие сложности возникают при составлении схем АРВТ третьей и последующих линий, когда выбор эффективных АРВП существенно ограничен. В таких случаях, помимо оптимизации терапии, осуществляемой на основании результатов исследования резистентности, в схему АРВТ целесообразно включать АРВП совершенно новых классов (ингибиторы процесса присоединения ВИЧ к клетке, ингибиторы интегра-зы ВИЧ) или препараты известных классов, имеющих другой спектр резистентности, или их сочетание - то есть использовать схемы резерва (В1). Целью терапии больных, имеющих множественную резистентность ВИЧ к АРВП, является снижение уровня РНК ВИЧ до неопределяемых значений с последующим увеличением количества CD4+-лимфоцитов.
Для всех лекарственных препаратов новых классов, включая ингибиторы присоединения (энфувиртид, ма-равирок), интегразы (ралтегравир), подбор индивидуализированной оптимизированной базовой терапии важен при попытке предотвратить или отсрочить развитие новой резистентности ВИЧ (В1). Оптимальный режим терапии выбирается с учетом индивидуальных особенностей, предшествующего опыта применения и с помощью анализа резистентности. У больных с множественной резистентностью ВИЧ к АРВП оптимальным выбором терапии является включение в схему АРВТ препаратов совершенного нового класса (энфувиртид, ралтегравир) в сочетании с препаратами известных классов, обладающих другим спектром резистентности (дарунавир, этравирин) (В1).
ФОРМИРОВАНИЕ ПРИВЕРЖЕННОСТИ К АРВТ
1. Общие принципы
Лечение ВИЧ-инфекции имеет длительный, практически пожизненный характер, и требует от пациентов точного соблюдения рекомендаций врачей по соблюдению режима терапии. Вопросы организации работы по повышению приверженности пациентов к антире-тровирусной терапии имеют принципиальное значение в оказании медицинской помощи при ВИЧ инфекции.
В настоящее время важнейшее значение приобретает выполнение задачи привлечения и удержания пациентов в рамках существующей системы помощи. Эта задача представляет трудности для восприятия, как организаторами здравоохранения, так и отдельными медицинскими работниками. Пассивный характер предоставления помощи только при наличии запроса
69
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
со стороны пациентов не учитывает сложившуюся ситуацию, при которой большинство пациентов:
■ социально дезадаптированы, имеют многочисленные психосоциальные проблемы;
■ не имеют установок на поддержание своего здоровья;
■ и навыков длительного общения с медицинскими работниками в режиме диспансерного наблюдения.
Работа по созданию и поддержанию приверженности лечению будет эффективна в том случае, когда будет строиться исходя из конкретной ситуации и потребностей пациента.
Успех лечения ВИЧ-инфекции определяется не только клиническими и лабораторными показателями в тщательно отобранных группах пациентов, но и способностью существующей системы оказания медицинской помощи обеспечить лечение ВИЧ-инфекции всем нуждающимся. На решение о проведении АРВТ не должны влиять ни политические, ни социальные факторы. Лечение необходимо предоставлять всем пациентам, нуждающимся в нем по медицинским показаниям и выразившим желание лечиться, в том числе потребителям инъекционных наркотиков, людям, оказывающим сексуальные услуги за деньги, другим группам населения.
Разностороннюю диагностику проблем пациента выделение наиболее приоритетных и согласованность действий при решении проблем обеспечивает мульти-профессиональный подход.
2. Определение приверженности лечению
Под приверженностью к лечению понимают степень соответствия поведения больного (в отношении приема препаратов, соблюдения диеты и других мер изменения образа жизни) рекомендациям, полученным от врача.
В более узком смысле под приверженностью лечению подразумевается соответствие реального количества принимаемых препаратов предписанному.
Прием некорректной дозы рекомендованных препаратов или их прием в некорректное время, пропуски в приеме представляют собой различные формы нарушения приверженности.
Приверженность антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции означает приверженность системе оказания помощи при этом заболевании.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пороговым значением приверженности рекомендует считать 95%-й уровень приверженности, так как он обеспечивает наилучший вирусологический ответ на проводимую терапию. При этом предлагается установить следующие уровни оценки приверженности:
1. Хороший уровень приверженности при >95%.
2. Средний - при 85-94%.
3. Низкий - при <85%
4. Способы формирования приверженности лечению
В настоящее время для формирования и поддержания приверженности лечению ВИЧ-инфекции используются различные стратегии и методы. Наиболее эффективными мерами по повышению приверженности АРВТ являются многосторонние методики, сфокусированные на конкретном пациенте - пациент - центрированная терапия. Методологией формирования приверженности лечению ВИЧ-инфекции является консультирование.
Консультирование - взаимодействие, конфиденциальный диалог с пациентом, направленный на изменение его поведения, основанный на предоставлении информации и психологической поддержки.
На первом общем этапе консультирования важно выяснить объем и характер представлений пациента о ВИЧ-инфекции и лечении этого заболевания. Необходимо спросить пациента, что он знает о лечении ВИЧ-инфекции. Врач в доступной форме рассказывает о целях ВААРТ, выгодах ее приема, требованиях к режиму лечения.
На втором - индивидуальном этапе консультирования врач выясняет проблемы, связанные с лечением заболевания у конкретного пациента. Необходимо спросить пациента, как он относится к лечению, готов ли к нему, что может помешать регулярному приему препаратов АРВТ и посещению врача для получения препаратов и контроля лечения.
На третьем, поведенческом этапе консультирования, при обнаружении готовности к началу лечения,
■ обсуждаются конкретные вопросы, связанные с режимом ВААРТ, возможными побочными эффектами и способами совладания с ними;
■ оформляется добровольное информированное согласие на лечение;
■ подчеркивается взаимный характер обязательств, которые принимают на себя участники терапевтического процесса.
Существенное значение в формировании приверженности лечению имеют:
■ разработка конкретного плана лечения, выдача графиков приема препаратов и визитов к врачу в письменном виде;
■ выдача вспомогательных средств: коробочки для лекарств, таймеры;
■ предоставление контактной информации, позволяющей пациенту при необходимости обратиться к врачу;
■ предоставление информации о возможности участия в работе групп взаимопомощи и иных ресурсах, доступных в регионе.
70
5. Контроль за приверженностью лечению
В медицинской документации ставятся отметки об уровне приверженности и причинах недостаточной приверженности.
Оценка уровня приверженности к лечению отдельного пациента на основании метода подсчета таблеток. При использовании данного метода пациент должен
приносить флаконы с таблетками в лечебное учреждение для пересчета оставшихся таблеток. Число пропущенных приемов подсчитывается по несовпадению ожидаемого числа таблеток с реально установленным. Оценка приверженности терапии на основании подсчета принятых таблеток производится по каждому препарату и суммарно по всей схеме.
71
