CC BY
65
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Клинико-экономический анализ применения лекарственного препарата ралтегравир (Исентресс) в сравнении с препаратом лопинавир + ритонавир (Калетра) в схемах антиретровирусной терапии на основе нуклеозидных
или нуклеотидных ингибиторов
_ _ __ _
обратной транскриптазы у детей
Косолапов Е.Г.1, Коченков Ф.С.1, Охонская Л.В.2
1 Независимая исследовательская компания «Разумный выбор», Москва
2 ФКУ «Республиканская клиническая инфекционная больница» Минздрава России, Санкт-Петербург, пос. Усть-Ижора
Антиретровирусная терапия ВИЧ-инфицированных детей направлена на сохранение их здоровья для полной и продуктивной жизнедеятельности во взрослой жизни. Для этого на постоянной основе могут быть использованы схемы на основе двух нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и третьего препарата, которым может быть ралтегравир или другие препараты, включая лопинавир + ритонавир. Оптимальный выбор препарата обычно базируется на комплексе факторов, в том числе на оценке влияния на бюджет.
Цель - оценить экономию средств бюджета здравоохранения в рамках Программы государственных гарантий лекарственного обеспечения ВИЧ-инфицированных детей при использовании схем антиретро-вирусной терапии, включающих ралтегравир.
Материал и методы. Проведено ретроспективное исследование, включающее анализ клинической эффективности и экономических затрат, а также разработку алгоритма расчета прямых медицинских затрат на медикаменты при применении ралтегравира (Исентресс, жевательные таблетки) и лопинавира + ритонавир (Калетра, таблетки, покрытые оболочкой) в схемах антиретровирусной терапии (на основе НИОТ: абакавир + ламивудин или зидовудин + ламивудин) у детей в возрасте от 3 до 12 лет с массой тела от 15 до 40 кг. Для сравнительной оценки клинической эффективности анализируемых препаратов проводили целенаправленный поиск и систематический обзор результатов проведенных клинических исследований. Оценка суммы прямых медицинских затрат на медикаменты в каждой весовой группе (15, 16, 17 и т.д. до 40 кг) базировалась на основании реестра цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты и режимах их дозирования.
Результаты. Анализ клинических исследований подтвердил отсутствие статистически достоверных различий в эффективности препаратов ралтегравир и лопиновир + ритонавир. В отличие от лопинавира + ритонавир ралтегравир не оказывает отрицательного влияния на липидный обмен пациентов. Средняя стоимость годового курса терапии ралтегравиром была ниже стоимости препарата лопинавир + ритонавир
на 28% (146 626 против 204 493 руб.). С учетом затрат на другие компоненты антиретровирусной терапии применение ралтегравира приводило к снижению (экономии) общих прямых медицинских затрат бюджета здравоохранения в рамках программы государственных гарантий в среднем на 23% (189 474 против 246 952 руб. в год). При использовании ралтегравира у 719 ВИЧ-инфицированных детей в России экономия может составить 41 299 047 руб. в год.
Ключевые слова:
фармакоэкономическая оценка, клинико-экономический анализ, ралтегравир, лопинавир, ритонавир, вирус иммунодефицита человека, жевательные таблетки, антиретровирусная терапия, влияние на бюджет, минимизация стоимости
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 114-122.
Статья поступила в редакцию: 31.01.2017. Принята в печать: 06.04.2017.
Health-economic analysis of realtegravir (Isentress chewable tabs) versus lopinavir+ritonavir (Kaletra) in antiretroviral NRTI based schemes in children
Kosolapov E.G.1, Kochenkov F.S.1, 1 Independent research company "Smart choice", Moscow Okhonskaya L.V.2 2 Republican Clinical Infectious Hospital, Saint-Petersburg,
Ust-Izhora
Antiretroviral therapy of HIV-infected children aimed maintenance of health for full and fruitful life in maturity. To obtain that and be used continuous schemes with two NRTIs and third medicine (including raltegravir, lopinavir + ritonavir or other). Optimal choice of medicine are usually based on complex of factors, including assessment of budget impact.
The aim of the study was to estimate budget of public health service cost saving under the programme of pharmaceutical benefits for HIV-infected children government guarantee when using antiretroviral therapy regimens including raltegravir.
Material and methods. Retrospective study was carried out, including clinical efficacy analysis, economic costs analysis and development of direct medicines medical costs algorithm design calculating in case of administration of: raltegravir (Isentress chewable tablets) and lopinavir + ritonavir (Kaletra, coated tablets) in antiretroviral therapy regimens (Based on NRTI: abacavir + lamivudine or zidovudine + lamivudine) in children aged 3 to 12 years with 15-40 kg body weight. For comparative evaluation of analyzed drugs clinical efficacy targeted search and systematic review of clinical trials results were carried out. Estimation of direct medical costs amount for medicines in each weight group (15, 16, 17 etc. up to 40 kg) was based on the basis of VED price register and dosage regimens.
Results. Clinical trials data analysis confirmed absence of statistically significant differences in raltegravir and lopinovir + ritonavir efficacy. As against lopinavir + ritonavir, raltegravir does not take a toll on lipid metabolism. The average cost of raltegravir annual course was lower than lopinavir + ritonavir cost by 28% (146 626 against 204 493 rub.). Taking into account expenditures connected with other components of antiretroviral therapy, raltegravir usage resulted in reduction (saving) of total direct medical expenses of public health service budget in the framework of state guarantee program by an average of 23% (189 474 versus 246 952 rub. per year). When using raltegravir in 719 HIV-infected Russian children, savings can reach 41 299 047 rub. per year.
Keywords:
health economic analysis, raltegravir, lopinavir, ritonavir, HIV, chewable tablets, antiretroviral therapy, budget impact, cost-minimization
Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (3): 114-22.
Received: 31.01.2017. Accepted: 06.04.2017.
Начиная с открытия и описания вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в 1983 г. двумя группами ученых независимо во Франции и США [1, 2] в мире было выявлено свыше 60 млн инфицированных ВИЧ пациентов. В на-
стоящее время количество людей, живущих с ВИЧ, составляет около 36,7 млн [3]. В России за весь период официальной регистрации выявлено более 1 млн ВИЧ-инфицированных граждан.
Борьба с ВИЧ-инфекцией остается одним из приоритетов для системы здравоохранения России. Об этом свидетельствует разработка Государственной стратегии противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на период до 2020 г. и дальнейшую перспективу, которая была утверждена в октябре 2016 г. [4]. В практику здравоохранения был внедрен комплекс мер, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку, который включает применение эффективных антиретровирусных препаратов (АРВП) [5].
Несмотря на успехи в профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку, в связи с ростом абсолютного количества родов у ВИЧ-инфицированных женщин увеличивается общее количество детей, инфицированных ВИЧ. По данным Научно-практического центра профилактики и лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и детей Минздрава России, в 2015 г. были зарегистрированы 9004 ребенка в возрасте до 15 лет, инфицированных ВИЧ; 683 ребенка умерли [6]. Главной задачей антиретровирусной терапии (АРВТ) у детей на современном этапе является сохранение их здоровья для полной и продуктивной жизнедеятельности во взрослой жизни1. Решение этой задачи может быть затруднено ограниченным диапазоном доступных для использования у детей АРВП. Пополнение арсенала современных высокоэффективных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции в педиатрической практике лекарственным препаратом ралтегравир в виде жевательных таблеток, несомненно, будет способствовать совершенствованию терапии и предотвращению преждевременной гибели детей от оппортунистических заболеваний, возникающих на фоне развития синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Кроме этого, жевательные таблетки обладают рядом ценных для педиатрических медикаментов преимуществ, включая вкусовую привлекательность, стабильность во внешней среде, точность и удобство дозирования, портативность (можно взять с собой), легкость доставки и др. [7]. Всемирная организация здравоохранения рекомендует использовать жевательные таблетки у детей до 5 лет, так как они не могут или им трудно проглатывать объемные таблетки, в том числе таблетки массой >500 мг. Применение жевательных таблеток у детей способствует увеличению их приверженности проводимой терапии, которая особенно важна в лечении хронических инфекционных заболеваний, таких как ВИЧ-инфекция, так как пропуск доз может привести к развитию резистентности. По данным проведенного перекрестного опроса родителей или опекунов ВИЧ-инфицированных детей, среди причин пропуска доз АРВП 13,3 и 15,5% приходятся на такие причины, как не смог проглотить таблетку и слишком много таблеток, 5,9 и 8,1% были связаны с тем, что ребенок был далеко от
дома или отсутствовала возможность уединиться для приема АРВП [8]. Эти причины можно устранить, используя жевательные таблетки.
В настоящее время в России для лечения ВИЧ у детей рекомендованы схемы АРВТ, включающие препараты разного механизма фармакологического действия. Основу составляют 2 нуклеозидных/нуклеотидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ). В частности во всех схемах используется ламивудин, который комбинируют с абакавиром или зидовудином (редко с тенофовиром). В качестве третьего препарата можно использовать лопинавир, бустированный ритонавиром, эфавиренз, ралтегравир, невирапин, дару-навир, бустированный ритонавиром [9]. При обобщении информации о применении третьих препаратов выявлено, что 3 препарата позволяют проводить последовательное преемственное лечение детей в процессе их взросления -это лопинавир + ритонавир и ралтегравир, а также невирапин, однако следует учитывать низкий генетический порог резистентности невирапина, более того, несколько доз в схеме профилактики передачи от матери ребенку могут исключить возможность использования препарата в будущих схемах АРВТ.
В условиях ограниченного финансирования, помимо эффективности, безопасности и комплайентности, обязательным условием для принятия обоснованного решения является фармакоэкономическая (клинико-экономическая) оценка, в частности анализ влияния на бюджет здравоохранения [10].
Цель исследования - оценить экономию бюджета здравоохранения в рамках Программы государственных гарантий лекарственного обеспечения ВИЧ-инфицированных детей при использовании схем АРВТ, включающих ралтегравир.
Материал и методы
Клинико-экономический анализ включал следующие основные этапы:
■ анализ эффективности и безопасности сравниваемых АРВП;
■ расчет стоимости сравниваемых схем АРВП, суммы и экономии затрат.
Анализ эффективности и безопасности сравниваемых препаратов проводили на основании опубликованных данных рандомизированных клинических исследований. Целенаправленный научный информационный поиск данных клинических исследований об эффективности и безопасности осуществляли в доступных через сеть Интернет базах данных (MedLine/Pubmed, CLinicaLTriaLs.gov, а также напрямую через поисковую систему Google) по ключевым словам и их комбинациям (raLtegravir, HIV, pediatric, children, Lopinavir,
1 См. Клинические рекомендации «Диагностика ВИЧ-инфекции и применение антиретровирусных препаратов у детей», обсуждены и утверждены Национальным научным обществом инфекционистов на VII Ежегодном всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (30 марта - 1 апреля 2015 г.), на расширенном заседании Профильной комиссии по профилактике, диагностике и лечению ВИЧ-инфекции при главном внештатном специалисте Минздрава России по проблемам диагностики и лечения ВИЧ-инфекции в рамках Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку» (10-11 июня 2015 г.).
ritonavir, KaLetra, Isentress). Для анализа были отобраны результаты исследований, проведенных как среди детей, так и среди ВИЧ-инфицированных взрослых. Включение в сравнительный анализ материалов по эффективности и безопасности применения схем АРВТ у взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией было обусловлено ограничением таких данных у ВИЧ-инфицированных детей. Стратегия информационного поиска была направлена на подтверждение рабочей гипотезы о сопоставимости эффективности и безопасности терапии препаратами ралтегравир (Исентресс), жевательные таблетки, и лопинавир + ритонавир (Калетра).
Всего было найдено около 120 библиографических ссылок. Исключили ссылки на исследования, не соответствующие целям данной работы, а также библиографические ссылки на обзоры, клинические рекомендации и дублирующиеся ссылки. В результате было отобрано и подвергнуто детальному рассмотрению 17 литературных источников.
Анализ затрат включал расчет стоимости сравниваемых препаратов, а также расчеты суммы прямых медицинских затрат и носил характер минимизации стоимости, так как была выдвинута и впоследствии подтверждена гипотеза о сопоставимости эффективности и безопасности сравниваемых препаратов.
Для определения суммы затрат и возможной экономии на одном пациенте в среднем расчеты проводили отдельно и дискретно для каждого целого значения массы тела ребенка. С учетом массы тела ребенка было выделено 26 групп. Расчеты в каждой группе проводили по единому принципу. В каждой весовой группе определяли необходимое количество таблеток в сутки и умножали на стоимость одной таблетки. Затем определяли среднее значение стоимости суточной дозы, а также суммы затрат на все медикаменты, включенные в схему АРВТ, для всех весовых групп от 15 до 40 кг (15, 16, 17 и т.д. до 40 кг).
Основным источником информации о ценах лекарственных препаратов служил реестр цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты (ЖНВЛП), а в случае отсутствия препарата в перечне ЖНВЛП сведения о планируемой к регистрации цене препарата при включении его в данный перечень, предоставленные компанией-производителем.
Анализ влияния на бюджет проводили с учетом затрат на другие препараты, применяемые в комплексной терапии ВИЧ-инфекции у детей: абакавир, зидовудин, ла-мивудин. Не учитывали другие виды затрат, в том числе связанные с изменением липидного профиля (триглицери-демия при применении препарата лопинавир + ритонавир) на фоне проведения АРВТ. Влияние на бюджет оценивали как в процентном выражении, в среднем на одного пациента, так и на детей с ВИЧ-инфекцией, которые, предположительно, будут переведены с терапии лопинавиром + ритона-виром на ралтегравир.
Результаты и обсуждение
Анализ клинической эффективности
Информационный поиск и анализ опубликованных научных данных о результатах клинических исследований
по сравниваемым препаратам показал, что их эффективность и безопасность у ВИЧ-инфицированных детей в прямых сравнительных исследованиях не рассматривалась. При этом в различных источниках были обнаружены сведения о проведении сравнительных исследований у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов:
1. В систематическом обзоре и сетевом метаанализе сравнительной эффективности схемы АРВТ на основе эфа-виренза, ингибиторов протеазы или ралтегравира, проведенном Vieira и соавт. [11], отмечено, что доля пациентов, у которых вирусологический ответ длился до 24 нед лечения, при использовании ингибиторов протеаз была меньше, чем при применении препарата эфавиренз, в то время как ралтегравир был более эффективен по сравнению с препаратом эфавиренз как минимум в течение 12 нед. После 48 нед терапии отношение шансов (ОШ) подавления репликации ВИЧ ралтегравиром по отношению к эфавирензу было 1,35. ОШ для ингибиторов протеаз по отношению к эфавирензу варьировало от 0,68 (ДИ 95% 0,41-1,07) для препарата лопинавир + ритонавир до 0,99 (ДИ 95% 0,52-1,84) для препарата дарунавир + ритонавир. Схема АРВТ с ралтегравиром приводила к значительному увеличению числа клеток CD4+ по сравнению со схемой с эфавирензом через 48 нед. Оценочное значение увеличения уровня CD4+ при применении дарунавира, бустированного ритонавиром, относительно эфавиренза (19,0; ДИ 95% -17,5-55,5) было сравнимо с ралтегравиром (20,4; ДИ 95% 6,3-34,5), но демонстрировало большую неопределенность. Более того, фосам-пренавир, бустированный ритонавиром, приводил к меньшему увеличению количества CD4+-клеток, чем лопинавир (-16,8; ДИ 95% -31,7-1,9). Схемы лечения с ингибиторами протеаз показали аналогичные результаты по отношению к схеме с эфавирензем. Самый быстрый вирусологический ответ (до уровня <50 копий/мл) следует ожидать при использовании ралтегравира, затем эфавиренза и ингибиторов протеаз. В среднесрочной и долгосрочной перспективе применение ралтегравира не уступает ингибиторам протеаз и эфавирензу по эффективности [11].
2. В многоцентровом исследовании SPIRAL, проведенном E. Martinez и соавт. [12], из 273 пациентов, получавших АРВТ, на терапию ралтегравиром было переведено 139 человек, остальные 134 продолжили прием ингибиторов протеаз (в том числе лопинавир + ритонавир - 45%, атазановир + ритонавир - 33%, фосампренавир + ритонавир - 13%, саквина-вир - 9%). Через 48 нед 89,2% пациентов, получавших ралтегравир, и 86,6% пациентов в группе ингибиторов протеазы сохранили эффективную супрессию ВИЧ (разница 2,6%; ДИ 95% 5,2-10,6). Переключение на ралтегравир было связано со значительным снижением уровня липидов плазмы и отношения общего холестерина к холестерину липопро-теинов высокой плотности (ЛПВП). Исследование подтвердило сопоставимость эффективности терапии и улучшение липидного профиля в группе пациентов, получавших ралтегравир [12].
3. Крупномасштабное рандомизированное клиническое исследование SWITCHMRK, проведенное J.J. Eron и соавт. [13], было спланировано таким образом, что часть пациентов переходила с лечения препаратом лопинавир + ритонавир на рал-
тегравир. Из 707 пациентов, включенных в исследование, 353 перешли на ралтегравир (400 мг 2 раза в день), а 354 продолжали прием препарата лопинавир + ритонавир (2 таблетки по 200 мг/50 мг 2 раза в день). Схема АРВТ также включала по меньшей мере 2 НИОТ. Изменения в концентрации липи-дов в сторону улучшения показателей от исходного уровня к 12-й неделе были статистически значимы (р<0,0001) в группе, получавш ей ралтегравир: общий холестерин - 12,6% против 1,0%, ЛПВП без холестерина - 15,0% против 2,6% и триглицериды - 42,2% против 6,2%. На 24-й неделе 84,4% пациентов (ДИ 95% 80,2-88,1) в группе ралтегравира имели концентрацию вирусной РНК <50 копий/мл по сравнению с 90,6% (ДИ 95% 87,1-93,5) в группе, получавшей лопино-вир + ритонавир. Клинические и другие лабораторные показатели, включая нежелательные явления, в сравниваемых группах не различались [13].
Суммируя выводы и результаты проведенных сравнительных контролируемых клинических исследований схем АРВТ с ралтегравиром или лопиновиром + ритонавиром, можно констатировать, что при отсутствии статистически достоверных различий в вирусологической эффективности схем АРВТ лучшая приверженность и меньшая частота развития нежелательных явлений отмечены на терапии ралте-гравиром.
С целью подтверждения гипотезы о сопоставимой эффективности препаратов анализировали результаты клинических исследований по применению ралтегравира или лопинавира + ритонавира у детей. Как было отмечено выше, прямых сравнительных исследований эффективности АРВП у ВИЧ-инфицированных детей в ходе целенаправленного информационного поиска не обнаружено.
Базовым клиническим исследованием, в котором назначали препарат ралтегравир в форме жевательных таблеток, является IMPAACT/P1066 [14]. В данном клиническом исследовании у 15 из 96 детей, которым была подобрана доза препарата, развивались клинические нежелательные явления III степени и выше. Вирусологический ответ к 48-й неделе терапии наблюдали у 79,1% пациентов, при этом среднее количество CD4+ составило 156 клеток/мкл (увеличение на 4,6%).
В результате исследования установлено, что ралтегравир как в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 400 мг 2 раза в день у детей в возрасте от 6 до 19 лет или при массе тела >25 кг, так и в форме жевательных таблеток по 6 мг на 1 кг массы тела, но не более 300 мг 2 раза в день у детей в возрасте от 2 до 12 лет, хорошо переносился и обеспечивал вирусологическую и иммунологическую эффективность. Масса тела детей в когорте от 2 до 6 лет составляла 14,2±2,2 кг, в когорте от 6 до 12 лет - 36,4± 11,4 кг [14].
Проведенные клинические исследования ралтегра-вира и лопинавира + ритонавир в основном посвящены определению степени уменьшения дозы препарата для взрослых больных при сохранении ее максимальной эффективности. Имеющиеся сведения подтверждают высокую эффективность и безопасность препаратов при отсутствии резистентности ВИЧ к ним. При неудаче лечения или развитии нежелательных явлений на препараты требу-
ется коррекция схемы терапии и выбора ее компонентов, что проводится в соответствии с клинической ситуацией. Использование одного препарата в детской практике не исключает возможность его замены на другой, в частности переход с лопинавира + ритонавир на ралтегравир, или наоборот.
Отдельный интерес представляет группа клинических исследований, в которых ралтегравир и лопинавир (или другой ингибитор протеаз) использовали в схеме АРВТ совместно.
1. В пилотное исследование KITE [15] было включено 60 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на АРВТ: 65% схем содержали тенофовир, 35% - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ), 40% - лопинавир + ритонавир, 15% - другие ингибиторы протеаз ВИЧ. По условиям рандомизации 40 пациентов были переведены на терапию лопинавир + ритонавир + ралтегравир, а 20 человек продолжали лечение по ранее назначенной схеме АРВТ. На 48-й неделе лечения у 92% пациентов из группы ралтегравира и у 88% пациентов из группы контроля сохранялась вирусная нагрузка на уровне <50 копий/мл (р=0,70). На 24-й неделе терапии уровень общего холестерина составлял 194+5 против 176+9 мг/дл (р=0,07); триглицери-дов - 234+30 против 133+27 мг/дл (р=0,003); холестерина ЛПНП 121+6 против 110+8 мг/дл (р=0,27) в группе контроля и группе лопинавира + ритонавира + ралтегравира соответственно [15].
2. Исследование A5273 или SELECT [16], проведенное в 15 ВИЧ-центрах в Индии, Южной Африке, Малави, Перу, Бразилии, Кении, Танзании, Таиланде и Зимбабве, включало взрослых пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме >1000 копий/мл с АРВТ на основе ННИОТ более 24 нед. Пациенты были переведены со схемы с ННИОТ на прием лопинавира + ритонавира и разделены на 2 группы: 50% пациентов получали лопинавир + ритонавир + ралтегравир, другие 50% - лопинавир + ритонавир + НИОТ на выбор, например, зидовудин после неудачи с тенофовиром, и наоборот. Из 515 пациентов 260 получали ралтегравир и 255 - НИОТ. К 48-й неделе терапии кумулятивная вероятность вирусологической неудачи составляла 10,3% в группе, получавшей ралтегравир, и 12,4% -в группе с НИОТ, что указывало на сопоставимую эффективность ралтегравира при сравнении с НИОТ. Однако нежелательные явления III степени и выше в группе получавших ралтегравир развились в 24% случаев против 32% в группе с НИОТ, в том числе серьезные в 7% против 11% соответственно, что указывало на лучшую безопасность лечения в группе с ралтегравиром [16].
3. В исследование SPARE [17] были включены 58 пациентов, 28 из них были переведены с терапии лопинавир + ритонавир + тенофовир + эмтрицитабин на ралтегравир + дарунавир + ритонавир, остальные 30 продолжали прием лопинавира + ритонавира + тенофовира + эмтрицитабина. Улучшение скорости клубочковой фильтрации более чем на 10% отмечено у 25% пациентов в группе ралтегравир + дарунавир + ритонавир и у 11% - в группе получавших лопинавир + ритонавир + тенофовир + эмтрицитабин, но разница была статистически незначимой (р=0,272). Параметры мочевого Р2-микроглобулина, маркера тубулопатии, были значительно
лучше в группе ралтегравир + дарунавир + ритонавир, что может свидетельствовать о преимуществе перехода с АРВТ на основе тенофовира + эмтрицитабина на ралтегравир (-271 против -64 мкг/г, р=0,026). Неопределяемый уровень ВИЧ (<50 копий/мл) был достигнут у всех пациентов в обеих группах [17].
4. Сопоставимая эффективность и безопасность терапии со статистически недостоверной тенденцией в сторону преимуществ назначения ралтегравира была установлена в клиническом исследовании лечения ВИЧ-инфекции препаратами второй линии - при сравнении схемы с ралтегравиром и НИОТ со схемой с лопиновиром, бустированным ри-тонавиром [18].
5. Мультицентровое клиническое исследование SECOND-LINE проведено у пациентов с вирусологической неудачей (>500 копий/мл РНК ВИЧ-1) с включением в схему АРВТ лопинавир + ритонавир + 2 НИОТ (271 пациент) или лопинавир + ритонавир + ралтегравир (270 пациентов). Через 48 нед лечения у 81% пациентов в контрольной группе и 83% в группе ралтегравира был достигнут целевой уровень снижения вирусной нагрузки (<200 копий/мл). В группе сравнения было выявлено больше случаев развития побочных эффектов (993 против 895; различия недостоверны). Отношение рисков наличия побочных эффектов в группе ралтегравира по сравнению с контрольной группой составляло 0,86 (95% ДИ 0,7-1,0; р=0,09) [19, 20].
Результаты анализируемых клинических исследований позволяют заключить, что препараты ралтегравир и лопинавир + ритонавир можно эффективно комбинировать.
Учитывая современные рекомендации раннего начала АРВТ у ВИЧ-инфицированных детей и, как следствие этого, вероятность развития отдаленных нежелательных явлений при длительной терапии или формирование резистентности при недостаточной приверженности в «сложные» периоды детства, описанные альтернативные схемы АРВТ на основе комбинации ралтегравира и лопинавира или последовательная смена ралтегравира и лопинавира могут стать выходом в особых ситуациях [21]. Поскольку эти препараты могут использоваться последовательно, вопрос непосредственного выбора между ними не столь актуален, как сравнительная оценка стоимости препаратов и оценка расходов бюджетных средств при их использовании. Отсутствие значимых различий в кратко- и среднесрочных результатах эффективности АРВТ делает достаточным проведение анализа стоимости сравниваемых препаратов. Однако проведение анализа затрат только на лекарственные препараты в долгосрочной перспективе (более 5 лет) недостаточно, так как у пациентов, длительно находящихся на АРВТ, включающей лопинавир и ритонавир, развиваются ранние нарушения обмена веществ, метаболический синдром и связанные с ним заболевания эндокринной и сердечно-сосудистой систем, что требует учета дополнительных затрат на их коррекцию.
Анализ прямых медицинских экономических затрат
На первом этапе анализа прямых медицинских экономических затрат изучали режимы дозирования, определяли
суточные дозы и способы их достижения. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению ралтегравира, для детей с массой тела от 14 до <20, от 20 до <28 и от 28 до <40 кг могут использоваться 2, 3 и 4 таблетки жевательные в сутки соответственно (по 1, 1,5 и 2 таблетки утром и вечером). Несмотря на то что рекомендуемая доза ралтегравира составляет 6 мг/кг, реальная суточная доза достигается ступенчато. Режим дозирования препарата лопинавир + ритонавир с учетом массы тела от 15 до 25, от >25 до 30 и от >30 до 45 кг требует назначения 4, 6 или 8 таблеток в сутки соответственно (по 2, 3 или 4 таблетки утром и вечером). Различие в режимах дозирования было причиной колебания величины затрат при увеличении массы тела ребенка по мере его роста.
Релевантное соотношение между весовой (от 15 до 40 кг) и возрастной (от 3 до 12 лет) категориями в группах детей приведено в табл. 1.
Таблица 1. Средняя масса тела у детей разного возраста [21]
Возраст, Средняя масса тела
годы для конкретного возраста, кг
3 15
5 18
23
12 39
Анализ затрат проводили с учетом цен (по данным реестра ЖНВЛП) сравниваемых препаратов и рассчитывали стоимость условной единицы препарата (таблеток или миллиграмм). Цена упаковки ралтегравира (Исентресс, жевательные таблетки, 100 мг, № 60) составила 7480 руб., лопинавира + ритонавира (Калетра, 100 мг + 25 мг, № 60) - 5675,3 руб. соответственно. Стоимость 1 таблетки составила 124,67 и 94,59 руб. Среднее значение стоимости суточной дозы составляло 402 и 560 руб. для ралтегравира и лопинавира + ритонавир соответственно. Средняя стоимость годового курса терапии ралтегравиром была ниже стоимости препарата лопинавир + ритонавир на 28% (146 626 против 204 493 руб.).
С учетом затрат на другие препараты, входящие в схему АРВТ ВИЧ-инфекции у детей (НИОТ: абакавир + ламивудин -основная схема, применяемая у 80% пациентов, и зидовудин + ламивудин - альтернативная схема, используемая у 20% пациентов), сумма затрат на текущую (с препаратом лопинавир + ритонавир) и ожидаемую (с ралтегравиром) АРВТ варьировала от 323 до 644 руб. и от 452 до 902 руб. в сутки соответственно (см. рисунок). Стоимость терапии в сутки при увеличении массы тела пропорционально увеличивается. При этом экономия средств бюджета на одного пациента в сутки меняется непропорционально. Наибольшая экономия отмечена при массе тела от 31 до 40 кг (258 руб. в сутки), минимальная - при массе тела от 21 до 25 кг (4 руб.). Таким образом, применение ралтегравира приводило к снижению (экономии) затрат бюджета здравоохранения в рамках Программы государственных гарантий на лекарственные препараты в среднем на 23%: 189 474 против 246 952 руб. в год.
1000-1 900: 800 -, 700600 -500 -400300200 -1000
15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
Масса тела, кг
-Ралтегравир ---Лопинавир + ритонавир
Увеличение стоимости схемы антиретровирусной терапии при увеличении массы тела ВИЧ-инфицированного ребенка
Таблица 2. Расчет количества детей с ВИЧ-инфекцией, которые, предположительно, будут переключены с терапии лопинавиром + ритонавиром на ралтегравир
I Когорта детей с ВИЧ-инфекцией I Доля, % I Количество детей с ВИЧ 1
Всего детей до 15 лет* 9004
Из них в возрасте от 3 до 10 лет* 53 4790
Из них используют лопинавир + ритонавир** 50 2395
Из них будут переведены на ралтегравир** 30 719
Примечание. * - по данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом за 2015 г.; ** - предположение/допущение анализа.
С целью оценки потенциального влияния стоимости схем АРВТ (ралтегравир в сравнении с лопинавиром + ритонавиром) на расходы бюджета РФ была изучена эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции с прогнозированием схем АРВТ и их стоимости.
С целью расчета потенциального объема потребления ралтегравира, жевательные таблетки, у ВИЧ-инфицированных детей было сделано предположения о числе пациентов, которые используют лопинавир + ритонавир и могут быть переведены на ралтегравир (табл. 2).
В результате проведенного расчета установлено, что, если 719 детей в возрасте от 3 до 10 лет, использующих лопинавир + ритонавир, по показаниям можно будет перевести на схему лечения ралтегравиром, это позволит сэкономить 41 299 047 руб. в течение 1 года.
Таким образом, использование препарата ралтегравир, жевательные таблетки, для лечения ВИЧ-инфицированных детей с массой тела от 15 до 40 кг является предпочтительным методом проведения АРВТ с позиции экономии бюджета здравоохранения.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Косолапов Евгений Геннадьевич - специалист в области фармакоэкономики и организации здравоохранения Независимой исследовательской компании «Разумный выбор», Москва Е-таН: [email protected]
Коченков Филипп Сергеевич - специалист в области фармакоэкономических (клинико-экономических) и фармакоэпидемио-логических исследований Независимой исследовательской компании «Разумный выбор», Москва Е-таН: [email protected]
Охонская Любовь Валерьевна - кандидат медицинских наук, заведующая 4-м лечебным отделением ФКУ «Республиканская клиническая инфекционная больница» Минздрава России, Санкт-Петербург, пос. Усть-Ижора
ЛИТЕРАТУРА
1. Barre-Sinoussi F., Chermann J. C., Rey F., et al. Isolation of a deficiency syndrome (AIDS) // Science (N.Y.). 1983. Vol. 220, N 4599. T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune P. 868-871.
2. GaLLo R. C., Sarin P. S., GeLmann E. P., et aL. Isolation of human T-ceLL Leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS) // Science (N.Y.). 1983. VoL. 220, N 4599. P. 865-867.
3. http://aidsinfo.unaids.org/
4. Распоряжение Правительства РФ от 20.10.2016 № 2203-р «Об утверждении Государственной стратегии противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».
5. Письмо Минздрава России от 3.06.2015 № 15-4/10/2-2661 «О клинических рекомендациях (протокол лечения) "Применение анти-ретровирусных препаратов в комплексе мер, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку"».
6. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень № 40. М. : Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии», Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом, 2015. 57 с.
7. MicheLe T.M., Knorr B., Vadas E.B., Reiss T.F. Safety of chewabLe tabLets for chiLdren // J. Asthma. 2002. VoL. 39, N 5. P. 391-403.
8. Eticha T., Berhane L. Caregiver-reported adherence to antiretroviraL therapy among HIV infected chiLdren in MekeLLe, Ethiopia // BMC Pediatrics. 2014. VoL. 14. P. 114.
9. Мазус А.И., Каминский Г.Д., Влацкая Ю.Ф. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у детей и подростков. 2-е изд., испр. и доп. М., 2014. 18 c.
10. Постановление Правительства РФ от 28.08.2014 № 871 «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».
11. Vieira M.C., Kumar R.N., Jansen J.P. Comparative effectiveness of efavirenz, protease inhibitors, and raLtegravir-based regimens as firstLine treatment for HIV-infected aduLts: a mixed treatment comparison // HIV CLin Trials. 2011. VoL. 12, N 4. P. 175-189.
12. Martinez E., Larrousse M., LLibre J.M. et aL.; SPIRAL Study Group. Substitution of raLtegravir for ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV-infected patients: the SPIRAL study // AIDS. 2010. VoL. 24, N 11. P. 1697-1707.
13. Eron J.J., Young B., Cooper D.A. et aL. SWITCHMRK 1 and 2 investigators. Switch to a raLtegravir-based regimen versus continuation of a Lopinavir-ritonavir-based regimen in stabLe HIV-infected patients
REFERENCES
1. Barre-Sinoussi F., Chermann J.C., Rey F., et aL Isolation of a T-lym-photropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science (N.Y.). 1983; 220 (4599): 868-71.
2. Gallo R. C., Sarin P. S., Gelmann E. P., et aL Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science (N.Y.). 1983; 220 (4599): 865-7.
3. http://aidsinfo.unaids.org/
4. Order of the Government of the Russian Federation of 20.10.2016 No. 2203-r "On the approval of the State Strategy for HIV Infection Spread Counteracting in the Russian Federation for the Period to 2020 and Further Perspective". (in Russian)
with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1 and 2): two multicentre, doubleblind, randomised controlled trials // Lancet. 2010. Vol. 375, N 9712. P. 396-407.
14. .Nachman S., Zheng N., Acosta E.P. et al. International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials (IMPAACT) P1066 Study Team. Pharmacokinetics, safety, and 48-week efficacy of oral raltegravir in HIV-infected children aged 2 through 18 years // Clin. Infect. Dis. 2014. Vol. 58, N 3. P. 413-422.
15. Ofotokun I., Sheth A.N., Sanford S.E. et al. A switch in therapy to a reverse transcriptase inhibitor sparing combination of lopinavir/ritonavir and raltegravir in virologically suppressed HIV-infected patients: a pilot randomized trial to assess efficacy and safety profile: the KITE study // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2012. Vol. 28, N 10. P. 1196-1206.
16. La Rosa A.M., Harrison L.J., Taiwo B. et al.; ACTG A5273 Study Group. Raltegravir in second-line antiretroviral therapy in resource-limited settings (SELECT): a randomised, phase 3, non-inferiority study // Lancet HIV. 2016. Vol. 3, N 6. P. e247-258.
17. Nishijima T., Gatanaga H., Shimbo T. et al.; SPARE study team. Switching tenofovir/emtricitabine plus lopinavir/r to raltegravir plus Darunavir/r in patients with suppressed viral load did not result in improvement of renal function but could sustain viral suppression: a randomized multicenter trial // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 8. P. e73639.
18. Amin J., Boyd M.A., Kumarasamy N. et al. Raltegravir non-inferior to nucleoside based regimens in second-line therapy with lopinavir/ ritonavir over 96 weeks: a randomised open label study for the treatment of HIV-1 infection // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 2. P. e0118228.
19. Boyd M.A., Amin J., Mallon P.W. et al.; SECOND-LINE Study Group. Body composition and metabolic outcomes after 96 weeks of treatment with ritonavir-boosted lopinavir plus either nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors or raltegravir in patients with HIV with virological failure of a standard first-line antiretroviral therapy regimen: a substudy of the randomised, open-label, non-inferiority SECOND-LINE study // Lancet HIV. 2017. Vol. 4, N 1. P. e13-e20.
20. Boyd M.A., Kumarasamy N., Moore C.L. et al. SECOND-LINE Study Group/ Ritonavir-boosted lopinavir plus nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors versus ritonavir-boosted lopinavir plus raltegravir for treatment of HIV-1 infection in adults with virological failure of a standard first-line ART regimen (SECOND-LINE): a randomised, open-label, non-inferiority study // Lancet. 2013. Vol. 381, N 9883. 2091-9. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61164-2.
21. Medicines for Children. London: Royal College of Paediatrics and Child Health (UK), 2003.
5. Letter of the Ministry of Health of the Russian Federation of 03.06.2015 № 15-4/10/2-2661 «On clinical recommendations (protocol of treatment) "Application of antiretroviral drugs in a package of measures aimed at preventing mother-to-child HIV transmission"». (in Russian)
6. HIV infection. Information Bulletin No. 40. Moscow: Federal Supervision Agency for Customer Protection and Human Welfare, Federal Budget Institution of Science «Central Research Institute of Epidemiology», Federal Scientific and Methodological Center for AIDS Prevention and Control, 2015. 57 p. (in Russian)
7. Michele T.M., Knorr B., Vadas E.B., Reiss T.F. Safety of chewable tablets for children. J Asthma. 2002; 39 (5): 391-403.
8. Eticha T., Berhane L. Caregiver-reported adherence to antiretroviral. therapy among HIV infected children in Mekelie, Ethiopia. BMC Pediatrics. 2014; 14:114.
9. Mazus A.I., Kaminskiy G.D., Vlatskaya Yu.F., et al. National clinical guidelines for diagnosing and treating of HIV infection in children and adolescents. 2nd edition, revised and enlarged. Moscow; 2014: 18 p. (in Russian)
10. Resolution of the Government of the Russian Federation of August 28, 2014 N 871 «On approval of the Rules for formation of medicinal products lists for medical usage and minimal range of medicines required for provision of medical care». (in Russian)
11. Vieira M.C., Kumar R.N., Jansen J.P. Comparative effectiveness of efavirenz, protease inhibitors, and raltegravir-based regimens as firstline treatment for HIV-infected adults: a mixed treatment comparison. HIV Clin Trials. 2011; 12 (4): 175-89.
12. Martinez E., Larrousse M., Llibre J.M., et aL; SPIRAL Study Group. Substitution of raltegravir for ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV-infected patients: the SPIRAL study. AIDS. 2010; 24 (11): 1697-707.
13. Eron J.J., Young B., Cooper D.A., et aL; SWITCHMRK 1 and 2 investigators. Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a lopinavir-ritonavir-based regimen in stable HIV-infected patients with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1 and 2): two multicentre, double-blind, randomised controlled trials. Lancet. 2010; 375 (9712):396-407.
14. .Nachman S., Zheng N., Acosta E.P., et al. International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials (IMPAACT) P1066 Study Team. Pharmacokinetics, safety, and 48-week efficacy of oral raltegravir in HIV-infected children aged 2 through 18 years. Clin Infect Dis. 2014; 58 (3): 413 22.
15. Ofotokun I., Sheth A.N., Sanford S.E., et al. A switch in therapy to a reverse transcriptase inhibitor sparing combination of lopinavir/ritonavir and raltegravir in virol.ogical.ly suppressed HIV-infected patients: a pilot
randomized trial to assess efficacy and safety profile: the KITE study. AIDS Res Hum Retroviruses. 2012; 28 (10): 1196-206.
16. La Rosa A.M., Harrison L.J., Taiwo B., et aL; ACTG A5273 Study Group. Raltegravir in second-line antiretroviral therapy in resource-limited settings (SELECT): a randomised, phase 3, non-inferiority study // Lancet HIV. 2016; 3 (6): e247-58.
17. Nishijima T., Gatanaga H., Shimbo T., et al.; SPARE study team. Switching tenofovir/emtricitabine plus lopinavir/r to raltegravir plus Darunavir/r in patients with suppressed viral load did not result in improvement of renal function but could sustain viral suppression: a randomized multicenter trial. PLoS One. 2013; 8 (8): e73639.
18. Amin J., Boyd M.A., Kumarasamy N., et al. Raltegravir non-inferior to nucleoside based regimens in second-line therapy with lopinavir/ ritonavir over 96 weeks: a randomised open label study for the treatment of HIV-1 infection. PLoS One. 2015; 10 (2): e0118228.
19. Boyd M.A., Amin J., Mallon P.W., et aL; SECOND-LINE Study Group. Body composition and metabolic outcomes after 96 weeks of treatment with ritonavir-boosted lopinavir plus either nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors or raltegravir in patients with HIV with viro-logical failure of a standard first-line antiretroviral therapy regimen: a sub-study of the randomised, open-label, non-inferiority SECOND-LINE study. Lancet HIV. 2017; 4 (1): e13-20.
20. Boyd M.A., Kumarasamy N., Moore C.L., et aL; SECOND-LINE Study Group/Ritonavir-boosted lopinavir plus nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors versus ritonavir-boosted lopinavir plus raltegravir for treatment of HIV-1 infection in adults with virological failure of a standard first-line ART regimen (SECOND-LINE): a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet. 2013; 381 (9883): 2091-9. doi: 10.1016/ S0140-6736(13)61164-2.
21. Medicines for Children. London: Royal College of Paediatrics and Child Health (UK); 2003.
