CC BY
147
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Антиретровирусная терапия у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом
A.В. Кравченко,1
B.Н. Зимина2
ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора», Москва
- ФГБУ «Центральный НИИ туберкулеза» РАМН, Москва
В статье представлены современные подходы к применению АРВТ у больных сочетанной патологией (ВИЧ-инфекция и туберкулез). Ключевыми вопросами в терапевтической тактике при сочетании ВИЧ-инфекции и туберкулеза являются: 1) наличие показаний для начала АРВТ; 2) оптимальные сроки назначения АРВТ; 3) выбор наиболее эффективной и безопасной схемы АРВТ с учетом наличия лекарственных взаимодействий и сопутствующей патологии. Использование
рифампицина в схеме противотуберкулезной терапии (ПТТ) существенно сужает спектр анти-ретровирусных препаратов. Включение в состав схемы АРВТ препарата ралтегравир в удвоенной дозе показало хорошую эффективность и безопасность антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией, получавших лечение рифампи-цином. Замена в схеме ПТТ рифампицина на ри-фабутин в значительной степени упрощает принятие решения о составе схемы АРВТ.
Ключевые слова:
ВИЧ-инфекция, туберкулез, АРВТ, ралтегравир, рифампицин, рифабутин
Antiretroviral therapy in patients with HIV-infections and tuberculosis
A.V. Kravchenko1 V.N. Zimina2 1Central research institute of epidemiology of the Federal service
on customers' rights protection and human well-being surveillance, Moscow 2Central research institute of tuberculosis of the Russian academy of medical sciences, Moscow
Modern approaches to using the ART in patients with HIV infection and tuberculosis are presented in article. Prescriptions to start the ART, optimum terms of using the ART and a choice of the most effective and safe scheme of ART, taking into account medicinal interactions and co-morbidity, -the key points in therapeutic approach at HIV infection and tuberculosis combination. Rifam-
picin using in PTT scheme essentially narrows a range of antiretroviral drugs. Inclusion of ral-tegravirin the doubled dose in ART scheme structure showed good efficiency and safety of ART in HIV-infected patients receiving treatment by rifampicin. Replacement in PTT scheme of rifampicin on rifabutin simplifies making decision about ART scheme structure.
Key words:
HIV-infection, tuberculosis, ART, raltegravir, rifampicin, rifabutin
15
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Несмотря на то, что современная антиретро-вирусная терапия (АРВТ) широко применяется уже более 16 лет, определенные трудности при выборе схемы лечения вызывают особые группы больных ВИЧ-инфекцией, к которым относят и больных туберкулезом. Сочетание ВИЧ-инфекции и туберкулеза (ВИЧ/ТБ) обусловливает особый подход к назначению как противотуберкулезной терапии (ПТТ),так и АРВТ. Лечение больных сочетанной патологией ВИЧ/ТБ довольно сложно, поскольку пациенту необходимо принимать большое количество лекарственных средств (6 противотуберку-лезных и 3-4 антиретровирусных препарата), между которыми существуют лекарственные взаимодействия. Кроме того, больные могут страдать другими вторичными и сопутствующими заболеваниями (церебральный токсоплазмоз, цитоме-галовирусная инфекции, пневмоцистная пневмония, хронические вирусные гепатиты и др.), лечение которых может создавать дополнительные сложности. По данным Федерального НМЦ ПБ СПИД, более 70% наших пациентов употребляют внутривенно психоактивные вещества и злоупотребляют алкоголем, что приводит к нарушениям режима лечения, приверженности терапии и в значительной степени снижает вероятность успешного исхода лечения [2]. К сентябрю 2012 г. на территории Российской Федерации зарегистрированы антиретровирусные препараты 6 лекарственных групп: нуклеозидные и ненуклеозид-ные ингибиторы фермента обратная транскриптаза ВИЧ (НИОТ); ингибиторы фермента протеаза ВИЧ (ИП); ингибиторы процесса присоединения ВИЧ к клеткам (фузии); ингибиторы рецепторов CCR5 и ингибиторы фермента интеграза ВИЧ.
В настоящее время в научной литературе широко обсуждаются показания, сроки начала и выбор оптимальной схемы АРВТ у больных сочетанной патологией (ВИЧ/ТБ). Так, в обновленной версии 2012 г. клинического протокола «Обследование и антиретровирусная терапия у взрослых и подростков» для Европейского региона ВОЗ указано, что назначение АРВТ показано всем больным ВИЧ-инфекцией и активным туберкулезом вне зависимости от количества CD4+-лимфоцитов (рекомендация сильная, степень доказательности низкая) [3]. Подобной тактики придерживаются специалисты США и Международного общества борьбы со СПИДом [13, 19].
В рекомендациях по началу АРВТ специалистов Европейского союза (ЕС) приведена таблица, в которой назначение АРВТ показано больным ВИЧ-инфекцией при наличии симптомов вторичных заболеваний (категории В и С по классификации CDC), включая туберкулез, даже при количестве CD4+-лимфоцитов более 500 клеток/мкл [11]. В то же время в разделе рекомендаций, посвященном АРВТ у больных туберкулезом, написано, что при количестве CD4+-лимфоцитов более 350 клеток/мкл решение о начале АРВТ принимает лечащий врач.
В соответствии с российскими «Протоколами лечения больных ВИЧ-инфекцией», утвержденными Нацио-
нальным научным обществом инфекционистов (2011 г.), у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом с низким числом CD4+-лимфоцитов (<100 клеток/мкл) терапию начинают с лечения туберкулеза [6]. Если пациент хорошо переносит ПТТ, АРВТ присоединяют как можно раньше (в течение 2-3 нед). Задержка начала АРВТ может привести к возникновению новых вторичных заболеваний и даже к смерти больного. При исходном количестве CD4+-лимфоцитов 100-350 клеток/мкл -также начинают с лечения туберкулеза и АРВТ присоединяют в течение первых 2 мес после начала ПТТ. При наличии нежелательных реакций на противотуберкулезные препараты (ПТП), существенных лекарственных взаимодействий между АРВП и ПТП и низкой приверженности пациента лечению, АРВТ присоединяют после окончания интенсивной фазы терапии туберкулеза. При снижении количества CD4+-лимфоцитов до уровня <100 клеток/мкл в процессе лечения туберкулеза АРВТ назначают незамедлительно. При количестве CD4+-лимфоцитов >350 клеток/мкл назначают ПТТ, при этом мониторируют число CD4-клеток. Если на фоне лечения туберкулеза количество CD4-клеток становится <350 клеток/мкл, назначают АРВТ [6].
Необходимо отметить, что наличие туберкулеза органов дыхания у больного ВИЧ-инфекцией само по себе не является критерием назначения АРВТ. Для решения вопроса о начале АРВТ у таких пациентов необходимо учитывать наличие других вторичных заболеваний, а также результаты лабораторных исследований (количество CD4+-лимфоцитов и уровень РНК ВИЧ). У части пациентов туберкулез органов дыхания может быть диагностирован на субклинической стадии ВИЧ-инфекции (стадия 3) при количестве CD4+-лимфоцитов, превышающем 350 клеток/мкл. В таком случае туберкулез нельзя рассматривать в качестве вторичного заболевания, и для решения вопроса о назначении АРВТ необходимо исследование динамики течения туберкулезного процесса и количества CD4+-лимфоцитов.
Некоторые специалисты рекомендуют отложить назначение АРВТ до завершения приема противотуберкулезных средств: в этом случае ведение больного упрощается, обе инфекции лечатся по стандартным схемам, побочное действие препаратов не усиливается и значительно снижается риск развития воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС) [12]. Однако у больных с низким числом CD4+-лимфоцитов (<100, и, тем более, <50 клеток/мкл) задержка с началом АРВТ может привести к возникновению новых осложнений ВИЧ-инфекции и даже к смерти. Поэтому у больных туберкулезом с очень высоким риском прогрессиро-вания ВИЧ-инфекции (число CD4+-лимфоцитов <100 клеток/мкл) рекомендуется не откладывать начало АРВТ. Данное мнение основано на результатах исследований, которые подтверждают, что одновременное назначение АРВТ и ПТТ у пациентов с количеством лимфоцитов <200 клеток/мкл значительно улучшает показатели выживаемости.
16
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2012
А.В. Кравченко, Н.В. Зимина АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ И ТУБЕРКУЛЕЗОМ
В 2009 г. опубликованы первые данные крупного исследования SAPiT, включавшего анализ течения заболевания у 642 больных активным туберкулезом сочетанного с ВИЧ-инфекцией. Исходный уровень CD4+-лимфоцитов колебался от 77 до 254 клеток/мкл (медиана - 150 клеток/мкл). В зависимости от начала АРВТ, пациенты были разделены на 2 группы: в 1-й -АРВТ была начата во время основного курса лечения туберкулеза (интегрированное лечение); во 2-й - после полного завершения курса лечения туберкулеза (последовательное лечение). На основании анализа предварительных результатов в 2008 г. независимая комиссия остановила исследование в группе последовательной терапии и рекомендовала всем больным начать АРВТ. По окончательным результатам исследования оказалось, что эффективность лечения туберкулеза была сходна у пациентов обеих групп, но летальность в группе интегрированного лечения была достоверно ниже (6 против 13%). Хотя воспалительный синдром восстановления иммунной системы встречался в 1-й группе достоверно чаще (12,1 против 3,8%), тем не менее, он не повлиял на окончательные результаты лечения и смертность [7].
Таким образом, было доказано, что у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии АРВТ необходимо назначать в период основного курса лечения туберкулеза. Вопрос: как быстро после начала ПТТ необходимо присоединять АРВТ?
В 2011 г. были опубликованы данные 2 крупных исследований, включавших анализ течения у больных активного туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией: CAMELIA (661 пациент с медианой CD4+-лимфоцитов -25 клеток/мкл) и STRIDE (806 пациентов с медианой CD4+-лимфоцитов - 77 клеток/мкл) [8, 14]. В зависимости от начала АРВТ пациенты были разделены на 2 группы: в 1-й - АРВТ была начата в течение первых 2 нед от начала лечения туберкулеза (ранняя терапия); во 2-й - в течение 2 мес после начала ПТТ (отложенная терапия). По результатам исследования оказалось, что эффективность лечения туберкулеза была сходна у пациентов обеих групп, но летальность в группе раннего лечения была достоверно ниже (17,8 против 26,4% в исследовании CAMELIA) [8].
В исследовании STRIDE оценивали частоту смерти или развитие СПИД-индикаторных заболеваний (помимо туберкулеза). Оказалось, что в группе ранней терапии эти состояния регистрировали в 13,0% случаев, а в группе отложенной терапии - в 16,1% (р>0,05) [14]. В обоих исследованиях авторы выделили группу пациентов с исходно очень низким количеством CD4+-лимфоци-тов (<50 клеток/мкл). При немедленном начале АРВТ (в течение 2 нед после начала ПТТ) исследователи отметили снижение частоты летальности на 34% (CAMELIA, p=0,004) и 42% (STRIDE, р=0,02). Вместе с тем у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом с исходным количеством CD4+-лимфоцитов >50 клеток/мкл различий в частоте летальных исходов в зависимости от сроков начала АРВТ выявлено не было [8, 14].
ЛЕЧЕНИЕ ВИЧ/ТБ
Лечение активного туберкулеза всегда клинически более важно, чем лечение ВИЧ-инфекции. Несмотря на то, что таким пациентам показано одновременное лечение обеих инфекций, в первую очередь рекомендуется начать лечение туберкулеза, а АРВТ отсрочить хотя бы на 2 нед. Если противотуберкулезные препараты хорошо переносятся пациентом, можно присоединять АРВТ. Такие больные должны находиться под медицинским наблюдением, поскольку у них высок риск развития ВСВИС и тяжелых побочных реакций на комбинированную терапию.
Особые рекомендации по назначению АРВТ имеются при развитии туберкулезного менингита у больных ВИЧ-инфекцией с выраженной иммуносупрессией. Необходима осторожность при назначении АРВТ таким пациентам, так как в этих случаях при немедленно начатой АРВТ наблюдалось больше тяжелых побочных эффектов и клиническое ухудшение, связанное со ВСВИС по сравнению с началом АРВТ через 2 мес после начала противотуберкулезного лечения [20].
Международные рекомендации по назначению АРВТ больным с количеством CD4+-лимфоцитов более 350-500 клеток/мкл основаны только на мнении экспертов и недостаточно обоснованы, так как рандомизированных клинических исследований (РКИ) в этой группе больных проведено не было.
Под нашим наблюдением находилось 149 больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, у которых был проведен анализ иммунологической эффективности и переносимости терапии. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 103 больных, получавших комбинированную ПТТ и АРВТ (медиана количества CD4+-лимфоцитов - 78 клеток/мкл), во 2-ю группу вошли 46 больных с ВИЧ-инфекцией, которым АРВТ не назначали (медиана количества CD4+-лим-фоцитов - 394 клетки/мкл).
На фоне АРВТ у пациентов с исходно очень низким количеством CD4-клеток (медиана - 78 клеток/мкл) к 12-й нед лечения отмечена значительная положительная динамика прироста CD4+-лимфоцитов (+146 клеток/мкл по медиане). В свою очередь эффективная противотуберкулезная терапия у пациентов с достаточно сохранной иммунной системой ^4+ >350 клеток/мкл) привела к существенному увеличению количества CD4+-лимфоцитов без применения АРВТ (+187 клеток/мкл по медиане). Только у 5 (10,9%) из 46 пациентов 2-й группы при прогрессировании или замедленной положительной динамике туберкулезного процесса было отмечено снижение исходного количества CD4+-лимфоцитов, и им была назначена АРВТ. У больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, получавших одновременно ПТТ и АРВТ, безопасность и переносимость комбинированного лечения были существенно хуже, по сравнению с больными сочетанной патологией, получавшими только ПТТ. Развитие гепатотоксических реакций, а также тяжелые миелотоксические реакции и лекарственное поражение почек у них наблюдались в 2 раза чаще. Вследствие раз-
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
17
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
вития нежелательных явлений у больных, получавших одновременно ПТТ и АРВТ, в 1,6 раза чаще производили коррекцию ПТТ из-за нежелательных явлений [1].
Результаты проведенного исследования показывают, что у больных сочетанной инфекцией с относительно сохранной иммунной системой ^4+-лимфоцитов >350 клеток/мкл) для своевременного назначения АРВТ иммунологический мониторинг необходимо проводить 1 раз в мес при тенденции к снижению CD4+-лимфоцитов, и не реже 1 раза в 3 мес при наличии прироста. При уменьшении количества CD4+-лимфоцитов >350 клеток/мкл к ПТТ рекомендуется присоединять АРВТ.
Влияние АРВТ на течение и исходы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией также было изучено в исследовании А.М. Пантелеева [4, 5]. Пациенты были разделены на 2 группы: 288 пациентов получали комбинированную ПТТ и АРВТ, а 284 - только ПТТ. Исследование носило ретроспективный характер, и большинство пациентов, получавших только ПТТ, находились под наблюдением автора до периода широкого применения АРВТ. Исходы лечения туберкулеза были разделены на «клиническое улучшение», «без динамики», «прогрессиро-вание», «летальный исход». Для оценки эффективности лечения туберкулеза в зависимости от сроков инициации АРВТ относительно начала ПТТ пациенты были разделены на подгруппы: начавшие АРВТ в течение 1-го мес противотуберкулезной терапии (57 больных), 2-го мес (73 больных), 3-го мес (49 больных), 4-го мес (25 больных), в течение и после 5-го мес ПТТ (11 больных). Выявлено, что эффективность лечения больных при наличии АРВТ в сравнении с пациентами, получавшими только ПТТ, была достоверно выше по частоте исхода «клиническое улучшение» (66,3 против 25,7%), «без динамики» (16,0 против 35,2%) при достоверном снижении частоты «летального исхода» (16,3 против 36,3%). Наименьшую эффективность комбинированного лечения туберкулеза регистрировали у больных с уровнем CD4+-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл (клиническое улучшение 62,8%, летальный исход 22,3%), тогда как у больных, начавших АРВТ при уровне CD4+-лимфоцитов 101-200 клеток/мкл, частота данных показателей составила 73,8 и 13,2% соответственно (p<0,05). Достоверных различий в эффективности лечения туберкулеза между подгруппами больных с уровнем CD4+-лимфоцитов в диапазоне 101-200 и >200 клеток/мкл выявлено не было.
При анализе эффективности лечения туберкулеза, в зависимости от сроков начала АРВТ относительно противотуберкулезной терапии установлено, что по мере увеличения временного интервала между началом ПТТ и АРВТ уменьшается частота «клинического улучшения» (68,4% случаев при интервале в 1 мес, 45,5% при 5-месячном интервале). Частота «летальных исходов» при интервале в 1 мес составила 19,3%, при 3-месячном - она снизилась до минимума (14,3%). При дальнейшем увеличении временного интервала отмечено повышение уровня «летальных исходов», достигшего 27,3% при 5-месячном интервале. Анализ эффективности ПТТ при разных сроках начала АРВТ у
больных с уровнем CD4+-лимфоцитов <200 клеток/мкл установил, что наиболее часто «клиническое улучшение» фиксировали у больных, начавших АРВТ в течение 2-го мес противотуберкулезной терапии (76,2%). При более раннем начале клиническая эффективность была несколько меньше (70,8%). При увеличении временного интервала отмечено снижение уровня летальности (20,8% при интервале в 1 мес, 11,1% при 5-месячном), однако при этом зарегистрировано увеличение частоты случаев «без динамики» (4,8% при 2-месячном интервале, 31,6% при 5-месячном). Авторы делают вывод, что оптимальным сроком начала АРВТ у больных туберкулезом является 2-й мес противотуберкулезной терапии [4, 5].
Помимо показаний для начала АРВТ и сроков ее назначения у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, серьезной проблемой является выбор оптимальной схемы АРВТ с учетом лекарственных взаимодействий между антиретровирусными и противотуберкулезными препаратами.
АРВТ при назначении рифамицинов имеет свои особенности. Это связано с тем что, рифамицины (рифабу-тин и рифампицин) индуцируют активность ферментов системы цитохрома P450 (в первую очередь, фермента CYP3A4), осуществляющих метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы, то есть снижают сывороточные концентрации этих антиретровирусных препаратов. В свою очередь, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы повышают сывороточные концентрации рифабутина и рифампицина. Таким образом, лекарственные взаимодействия могут привести к неэффективности антиретровирусных средств и повышению токсичности противотуберкулезных.
При использовании рифампицина в схемах ПТТ ВОЗ рекомендует в качестве основной схемы АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции у больных ТБ тенофовир + ламивудин (или эмтрицитабин) + эфавиренз (TDF + 3TC или FTC + EFV) [3]. В качестве альтернативной схемы АРВТ, вместо эфавиренза, можно использовать невирапин (NVP) или схему, включающую 3 препарата из группы НИОТ: TDF + 3TC или FTC + зидовудин (ZDV) или ZDV + 3TC + аба-кавир (ABC) [3]. Необходимо помнить, что при уровне РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл схема АРВТ, включающая 3 НИОТ, менее эффективна, чем схема, состоящая из 2 НИОТ и ННИОТ (EFV или NVP) [13].
Женщинам детородного возраста эфавиренз назначают с осторожностью, а беременным или планирующим беременность, назначать его не рекомендуется. Для беременных женщин, больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, рекомендуется схема АРВТ, включающая ZDV + 3TC + ABC или NVP [6, 11, 13].
При одновременном назначении рифампицина и эфавиренза суточную дозу последнего следует увеличить до 800 мг, если масса тела больного >60 кг [6, 11, 18].
Вместо эфавиренза в качестве альтернативы можно назначить невирапин (200 мг 1 раз в сут в течение 2 нед, затем 200 мг 2 раза в сут) в составе следующих
18
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2012
А.В. Кравченко, Н.В. Зимина
АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ И ТУБЕРКУЛЕЗОМ
схем: ставудин + ламивудин + невирапин (d4T + 3TC + NVP) или зидовудин + ламивудин + невирапин (ZDV + 3TC + NVP) [3, 15, 18]. Изучение фармакокинетики невирапина у больных ВИЧ/ТБ, получавших рифампицин, показало, что у 2/3 больных были обнаружены терапевтические концентрации NVP, а у 1/3 - субтерапевтические, что, однако, не привело к неудаче лечения [18]. Сравнение препаратов эфавиренз и невирапин в схемах АРВТ у больных ВИЧ/ ТБ, леченных рифампицином, продемонстрировало сходную эффективность обеих терапевтических режимов [15]. Так, до начала АРВТ медиана количества CD4+-лимфоцитов у пациентов обеих групп составляла 36 клеток/мкл, а уровень РНК ВИЧ - 5,6 Lg10 копий/мл. Через 48 нед лечения количество CD4+-лимфоцитов возросло у больных, получавших NVP до 254 клеток/мкл, а EFV - до 218 клеток/мкл. У 75 (67,6%) из 111 больных, получавших NVP, и 60 (77,9%; р>0,05) из 77, получавших EFV, через 48 нед АРВТ уровень РНК ВИЧ был <50 копий/мл. 8 больных (7,2%), получавших NVP, прервали лечение из-за развития аллергических реакций. В данном исследовании авторы не регистрировали существенного увеличения уровней аминотрансфераз у пациентов обеих групп, что, вероятно, было обусловлено незначительной долей пациентов, страдающих хроническими вирусными гепатитами, и отсутствием повышения уровней ферментов до начала лечения. Необходимо помнить, что препарат невирапин не следует назначать женщинам при уровне CD4+-лимфоцитов >250 и мужчинам ->400 клеток/мкл, поскольку в этом случае существенно возрастает риск развития тяжелой гепатотоксичности (соответственно в 12 и 5 раз) [17].
Поскольку сывороточные концентрации ингибиторов протеазы ВИЧ существенно снижаются при сочетании их с рифампицином, большинство специалистов не рекомендуют одновременный прием этих препаратов.
Согласно Российским «Протоколам лечения больных ВИЧ-инфекцией», утвержденным Национальным научным обществом инфекционистов (2011 г.), возможно сочетание ИП и рифампицина у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом при применении приемлемых схем АРВТ [6]. Приемлемые схемы АРВТ могут использоваться только при невозможности (например, из-за непереносимости) назначения предпочтительных и альтернативных схем. У больных туберкулезом, получающих лечение рифампицином, возможно назначение 2 препаратов НИОТ (в стандартных дозах) + ИП - лопинавир/ритонавир (0,4/0,1 г) + ритонавир (0,3 г) 2 раза в сут или саквинавир (0,5 г) + ритонавир (0,4 г) 2 раза в сут. Необходимо отметить, что применение препарата ритонавир в дозе более 200 мг/сут может существенно увеличить частоту развития гепатотоксичности [6].
Ингибитор интегразы ВИЧ ралтегравир (RAL), эффективный как против ВИЧ-1, так и ВИЧ-2, имеет профиль токсичности, который не перекрывается с профилями токсичности противотуберкулезных препаратов, и требует приема всего 2 таблеток в день. Однако рифампицин оказывает отрицательное влияние на концентрацию RAL в плазме: отмечено уменьшение площади под фармакоки-нетической кривой (AUC, «концентрация-время» на 40%)
ралтегравира, что обусловлено индукцией рифампицином уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ1А1), отвечающей за распад ралтегравира. Исследование, проведенное у здоровых добровольцев, показало, что повышение дозы ралтегравира в 2 раза (т.е. по 800 мг 2 раза в сут) компенсирует этот эффект рифампицина и приводит к увеличению AUC на 27% по сравнению с ралтегра-виром по 400 мг 2 раза в сут без одновременного применения рифампицина [21].
У 2 пациентов с ВИЧ-2-инфекцией (один из них с со-четанной инфекцией ВИЧ-1/2), одновременно получавших рифампицин в составе ПТТ, было проведено изучение фармакокинетики увеличенной дозы ралтегравира (800 мг 2 раза в сут) [9]. Полученные показатели фармакокинетики RAL были сопоставлены с соответствующими данными у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших ралтегравир по 400 мг 2 раза в сут без одновременного применения рифампицина. Переносимость двойной дозы RAL у этих пациентов была хорошей. Полученные авторами данные, посвященные применению дозы RAL 800 мг 2 раза в сут у ВИЧ-инфицированных больных, одновременно получавших рифампицин, свидетельствуют о несколько более интенсивном воздействии удвоенной дозы RAL по сравнению с дозой 400 мг 2 раза в сут, применяемой без рифампицина у здоровых добровольцев.
В другом исследовании изучали эффективность и безопасность ралтегравира в составе схем АРВТ у 8 больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, получавших рифампицин [16]. Из 8 пациентов 6 были мужчины, медиана возраста составила 47 лет. У 6 больных был диагностирован хронический гепатит С. На момент выявления туберкулеза 4 пациента получали АРВТ: 2 НИОТ (3 - TDF/FTC; 1 - АВС/3ТС) и ИП (3 - атазанавир/ритонавир; 1 - дарунавир/рито-навир). У всех пациентов РНК ВИЧ была <20 копий/мл, а медиана количества CD4+-лимфоцитов составляла 332 клетки/мкл (236-589 клеток/мкл). АРВТ у этих пациентов не прерывали, однако ИП был заменен RAL в дозе 800 мг 2 раза в сут. 4 больным АРВТ была назначена впервые (TDF/FTC + RAL 800 мг 2 раза в сут). Исходный уровень РНК ВИЧ у этих пациентов был равен 5,0+0,8 lg копий/мл, а медиана числа CD4+-лимфоцитов - 118 клеток/мкл (9-224 клетки/мкл). На момент окончания лечения туберкулеза у пациентов, ранее получавших АРВТ, уровень РНК ВИЧ сохранялся <20 копий/мл, а медиана количества CD4+-лимфоцитов увеличилась до 455 клеток/мкл (268-666 клеток/мкл). У всех пациентов, начавших АРВТ после установления диагноза туберкулеза, РНК ВИЧ снизилась до неопределяемых значений (<20 копий/мл), а медиана числа CD4+-лимфоцитов составила 238 клеток/мкл (208-265 клеток/мкл). Развитие синдрома восстановления системы иммунитета ни у кого из пациентов отмечено не было. Лечение туберкулеза у всех больных было эффективным. Переносимость ПТТ и АРВТ была хорошей. Не было выявлено нежелательных явлений, связанных с ПТТ и АРВТ. Несмотря на наличие у 75% больных хронического гепатита С, гепатотоксические реакции зарегистрированы не были. Схема терапии туберку-
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
19
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
леза и/или ВИЧ-инфекции не была отменена или изменена ни в одном случае [16].
Таким образом, первый клинический опыт использования ралтегравира в двойной дозе у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, получавших рифампицин, показал эффективность и безопасность ингибитора ин-тегразы ВИЧ.
На 19-й Международной конференции по СПИДу (AIDS 2012) в Вашингтоне были представлены результаты пациентов, прошедших 24 нед терапии в исследовании ANRS 12 180 REFLATE TB [10]. В исследование было включено 155 больных ВИЧ-инфекцией и ТБ, которые ранее не получали АРВТ, имели уровень РНК ВИЧ >1000 копий/мл и в составе ПТТ получали рифампицин. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности двух дозировок ралтегравира (RAL) в сравнении с эфавирен-зом (EFV) у больных сочетанной инфекцией (ВИЧ/ТБ). Пациенты были рандомизированы на 3 группы: больные 1-й группы (n=52) получали схему АРВТ, включавшую 600 мг EFV; 2-й (n=51) - вместо эфавиренза RAL 400 мг 2 раза в день; 3-й (n=52) - ралтегравир 800 мг 2 раза в день. Кроме того все пациенты в составе схемы АРВТ получали тенофовир и ламивудин, а также стандартный режим ПТТ первого ряда, содержащий рифампицин.
По исходным показателям (уровню вирусной нагрузки, количеству CD4+-лимфоцитов, характеру туберкулезного процесса) группы больных были сопоставимы. Через 24 нед АРВТ уровень РНК ВИЧ <50 копий/мл был зарегистрирован у 63% больных 1-й группы, и 76 и 78% соответственно у 2-й и 3-й групп. Прирост медианы количества CD4+-лимфоцитов составил соответственно 161, 152 и 180 клеток/мкл.
Вирусологическую неудачу лечения отметили у 15 (29%) больных, получавших EFV, 12 (24%) - RAL 400 мг и 4 (8%) - RAL 800 мг. Устойчивость вируса к лекарственным препаратам была выявлена соответственно у 5, 4 и 1 больного. Мутации резистентности вируса к ингибитору интегразы (ралтегравиру) обнаружены у 4 больных, получавших RAL 400 мг 2 раза в сут, и у 1 больного - 800 мг 2 раза в сут [10].
Частота развития нежелательных явлений и изменений лабораторных показателей была сопоставима у пациентов всех 3 групп.
Таким образом, использование ралтегравира в составе схемы АРВТ у больных сочетанной инфекцией (ВИЧ/ ТБ), получавших рифампицин, было вполне эффективным и безопасным по сравнению с эфавирензом. Увеличение дозы RAL до 800 мг 2 раза в сут способствовало уменьшению частоты вирусологической неудачи и не привело к увеличению частоты развития нежелательных явлений.
В соответствии с российскими «Протоколами лечения больных ВИЧ-инфекцией», при необходимости использования рифампицина в схеме ПТТ в составе схемы АРВТ можно использовать ралтегравир, при этом его суточную дозу следует увеличить в 2 раза: RAL 800 мг (2 таблетки) 2 раза в день в сочетании с TDF (или ZDV) и 3ТС [6].
Противотуберкулезный препарат рифабутин существенно меньше влияет на метаболизм антиретровирусных препаратов и его можно использовать совместно со всеми ингибиторами протеазы (за исключением саквинавира, не усиленного ритонавиром), со всеми ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, если периодически корректировать его дозу, а также с ингибитором интегразы ВИЧ и препаратами, блокирующими присоединение ВИЧ к клетке (ингибиторы фузии и рецепторов CCR5) [13].
Нами было проведено сравнение эффективности и безопасности применения схем АРВТ, включавших и не включавших препарат энфувиртид (ENF, ингибитор процесса фузии), у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом [2]. 81 больной ВИЧ-инфекцией и туберкулезом был распределен на 2 группы: 1-ю группу составили 26 пациентов, которым к стандартной схеме АРВТ, включавшей 2 препарата из группы НИОТ и 1 «усиленный» ритонавиром ИП или ННИОТ, был добавлен препарат ENF; во 2-ю группу были включены 55 больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом, получавших стандартную схему АРВТ. Данное исследование не было рандомизированным, оно проведено в условиях реальной клинической практики. Все пациенты получали ПТТ, содержащую рифабутин.
Включение в схемы АРВТ препарата ENF способствовало увеличению доли пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ и более существенному росту количества CD4+-лимфоцитов. Через 24 нед лечения при оценке вирусологической эффективности АРВТ, учитывающей всех пациентов, начавших терапию (ITT-анализ; выбывшие или умершие пациенты приравнивались к неудаче лечения), среди больных 1-й группы неопределяемый уровень РНК ВИЧ был зарегистрирован в 76% случаев, а среди больных 2-й группы - только в 50% (p<0,05). Прирост медианы количества CD4+-лимфоцитов спустя 24 нед АРВТ составил 110 клеток/мкл у пациентов 1-й группы и 69 клеток/мкл - у 2-й (p<0,05).
Приверженность пациентов АРВТ в течение 24 нед лечения существенно не отличалась у больных обеих групп, однако среди пациентов 1-й группы с уровнем приверженности <95% доля больных с неопределяемой вирусной нагрузкой была выше. Добавление к стандартной схеме АРВТ препарата ENF существенно не влияло на частоту развития клинических или лабораторных нежелательных явлений, обусловленных лечением [2].
Целью следующего исследования была оценка эффективности и безопасности схемы АРВТ, включавшей ингибитор интегразы ВИЧ ралтегравир, у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом. Под нашим наблюдением находилось 10 пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих ПТТ по поводу активного туберкулезного процесса (6 пациентов - туберкулез органов дыхания, 2 - туберкулез множественных локализаций, 2 - туберкулез периферических лимфоузлов шейной группы). В составе схемы ПТТ у всех пациентов применяли рифабутин (0,3 г/сут peros). Всем пациентам была назначена схема АРВТ, включавшая ралтегравир (400 мг 2 раза в сут) + абакавир/ламивудин. В настоящее время все пациенты
20
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2012
завершили 24 нед АРВТ. До лечения среднее количество CD4+-лимфоцитов составило 215,9+95,8 клеток/мкл, уровень РНК ВИЧ по медиане - 5,12 1д копий/мл (3,137,0 1д). Через 24 нед комплексной терапии (АРВТ и ПТТ) прирост числа CD4+-лимфоцитов по медиане составил 59,5 клеток/мкл, а среднее их количество - 283+137,6 клеток/мкл. У 9 из 10 пациентов отметили снижение уровня РНК ВИЧ <40 копий/мл. У 1 пациента на 24 нед лечения зарегистрировали появление детектируемого уровня РНК ВИЧ (410 копий/мл), что было связано с плохой приверженностью вследствие злоупотребления алкоголем. Также у него было отмечено клинически значимое увеличение уровня у-ГТ. Клинически значимые изменения показателей анализа периферической крови во время АРВТ+ПТТ были связаны с токсическим действием ПТП у 2 пациентов, вследствие чего схема ПТТ у них была изменена.
Таким образом, схема АРВТ, включавшая ралтегравир, хорошо переносилась пациентами, получавшими терапию по поводу активного туберкулезного процесса. Возникшие нежелательные явления были связаны с токсическим действием ПТТ и не требовали отмены антиретровирус-ных препаратов. Хорошая переносимость АРВТ на фоне ПТТ способствовала хорошей приверженности как к АРВТ, так и к ПТТ, что, несомненно, положительно сказывалось на результатах лечения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Инфекционисты и фтизиатры, осуществляющие лечение больных сочетанной патологией (ВИЧ-инфекция и туберкулез), сталкиваются с несколькими существенными проблемами в назначении АРВТ этой категории пациентов: наличие показаний для начала, оптимальные сроки назначения АРВТ, выбор наиболее эффективной и безопасной схемы АРВТ с учетом наличия лекарственных взаимодействий и сопутствующей патологии (употребление алкоголя, психоактивных веществ, наличие хронических вирусных гепатитов и др.).
На сегодняшний день ни у кого не вызывает сомнений, что у больных активным туберкулезом лечение следует начинать с противотуберкулезной терапии. Вопрос о присоединении АРВТ напрямую зависит от исходного количества CD4+-лимфоцитов у пациента. При низком количестве CD4+-лимфоцитов (<100 клеток/мкл, а, тем
А.В. Кравченко, Н.В. Зимина АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ И ТУБЕРКУЛЕЗОМ
более, <50 клеток/мкл) подключать АРВТ следует как можно раньше, в течение 2-3 нед после начала ПТТ, адаптации больного к противотуберкулезным препаратам и уменьшении проявлений синдрома интоксикации. При количестве CD4+-лимфоцитов - 100-350 клеток/ мкл также не следует откладывать начало АРВТ, однако при плохой переносимости препаратов, возможно, подключить АРВТ на 2-м мес ПТТ (через 4-8 нед). Дискуссионным остается вопрос о назначении АРВТ больным ВИЧ-инфекцией и туберкулезом при исходном числе CD4+-лимфоцитов >350 и, тем более, >500 клеток/мкл.
По нашему мнению, для решения вопроса о начале АРВТ такой категории пациентов необходимо учитывать наличие у больных других вторичных заболеваний (кроме туберкулеза), клинико-рентгенологическую динамику туберкулезного процесса, а также результаты лабораторных исследований (количество CD4+-лимфоцитов и уровень РНК ВИЧ). При замедленной положительной динамике туберкулезного процесса или его прогрес-сировании, при появлении клинической симптоматики других вторичных заболеваний, снижении количества CD4+-лимфоцитов в течение 1-2 мес после начала ПТТ или сохраняющимся высоком уровне РНК ВИЧ (>100 000 копий/мл) у больного целесообразно назначать АРВТ.
К особой категории следует отнести больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезным менингитом.Таким пациентам назначение АРВТ показано через 2 мес после начала ПТТ.
Выбор стартовой схемы АРВТ зависит от необходимости использования рифампицина в схеме ПТТ, применение которого существенно сужает спектр анти-ретровирусных препаратов. Первый опыт назначения в составе схемы АРВТ препарата ралтегравир в удвоенной дозе в сочетании с рифампицином показал хорошую эффективность и безопасность антиретровирусной терапии у больных сочетанной патологией (ВИЧ-инфекция и туберкулез), даже при наличии хронических вирусных гепатитов. Замена в схеме ПТТ рифампицина на рифа-бутин в значительной степени упрощает принятие решения о составе схемы АРВТ. В таком случае пациенту можно назначить как препараты из группы ННИОТ, так и ингибиторы протеазы или интегразы ВИЧ. Одновременное применение препаратов ралтегравир и рифабутин в схемах АРВТ и ПТТ было эффективным и безопасным у пациентов сочетанной патологией.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Кравченко Алексей Викторович - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора E-mail: [email protected]
Зимина Вера Николаевна - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ «Центральный НИИ туберкулеза» РАМН
E-mail: [email protected]
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
21
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ЛИТЕРАТУРА
1. Зимина В.Н., Кравченко А.В., Батыров Ф.А. и др. Комбинированная противотуберкулезная и антиретровирусная терапия у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией: эффективность и переносимость // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 2. - С. 37-43.
2. Кравченко А.В., Кузнецова А.В., Козырев О.А. и др. Ингибитор слияния энфувиртид в схемах АРВТ у больных с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2010. - Т. 2, № 4. - С. 35-41.
3. Обследование и антиретровирусная терапия у взрослых и подростков // Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ (обновленная версия 2012 г.). - Копенгаген, ВОЗ, 2012. - 91 с.
4. Пантелеев А.М., Рахманова А.Г. Антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных, больных туберкулезом // Инфекционные болезни - 2009: альманах. - СПб., 2009. -С. 150 - 153.
5. Пантелеев А.М. Патогенез, клиника, диагностика и лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - СПб., 2012. - 45 с.
6. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др. Протоколы лечения больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2011. -№ 3, Приложение. - 43 с.
7. Abdool Karim S.S., Naidoo K., Grobler A. et al. Integration of antiretroviraL therapy with tuberculosis treatment // N. Engl. J. Med. - Oct. 20. - 2011. - Vol. 365(16). - P. 1492-1501.
8. Blanc F.X., Sok T., Laureillard D. et al. Earlier versus Later start of antiretroviraL therapy in HIV-infected adults with tuberculosis // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365 (16). -P. 1471-1481.
9. Burgera D.M., Magis-Escurrac C., van den Berkd G.E.L. et al. Фармакокинетиа удвоенной дозы ралтегравира у двух пациентов с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом // AIDS (русское издание). - 2011. - Т. 4, № 2. -С. 229-231.
10. Grinsztejn B., De Castro N., Arnold V. et al. A randomized multicenter open-label trial to estimate the efficacy and safety of two doses of raltegravir (RAL) to efavirenz (EFV) for the treatment of HIV-TB co-infected patients: results of the ANRS 12 180 Reflate TB trial. Program and abstracts of the XIX International AIDS Conference; July 22-27, 2012. - Washington, DC. Abstract THLBB01.
11. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe (Version 6,0; October, 2011) // European AIDS Clinical Society (http://www. europeanaidsclinicalsociety.org).
12. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-infected Adults and Adolescents, June 18, 2008 (http://AIDSinfo.nih.gov).
13. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents // Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) March 27, 2012 (http://AIDSinfo.nih.gov).
14. Havlir D.V., Kendall M.A., Ive P. et al. Timing of antiretroviral therapy for HIV-1 infection and tuberculosis // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365 (16). - P. 1482-1491.
15. Manosuthi W., Mankatitham W., Lueangniyomkul et al. Standard-dose efavirenz vs. standard-dose nevirapine in antiretroviral regimens among HIV-1 and tuberculosis co-infected patients who received rifampicin // HIV Medicine. - 2008. - N 9. - P. 294-299.
16. Mena P., Va'zquez A. Castro et al. Clinical experience of raltegravir containing regimens in HIV-infected patients during rifampicin-containing treatment of tuberculosis // J. Antimicrob. Chemother. - 2011. - Vol. 66. - P. 951-952.
17. Sanne I., Mommeja-Marin H., Hinkle J. et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 191. - P. 825-829.
18. Sathia L., Obiorah I., Taylor G. et al. Concomitant use of nonnucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors and rifampicin in TB/HIV type 1-coinfected patients // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2008. - Vol. 24, N 7. - P. 897-901.
19. Thompson M.A., Aberg J.A., Hoy J.F. et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2012 recommendations of the International AIDS Society-USA panel // JAMA. -2012. - Vol. 308, N 4. - P. 387-402.
20. Torok M.E. et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus (HIV)-associated tuberculous meningitis // Clin. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 52(11). -P. 1374-1383.
21. Wenning L.A., Hanley W.D., Brainard D.M. et al. Effect of rifampin, a potent inducer of drug-metabolizing enzymes, on the pharmacokinetics of raltegravir // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - Vol. 53. - P. 2852-2856.
22
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №1 2Ü12
